Specjalizacje, Kategorie, Działy

Nie ma pojęcia łagodnego GIST

Udostępnij:
O leczeniu nowotworów podścieliskowych układu pokarmowego GIST, wskazaniach terapeutycznych oraz o przełomie w leczeniu czerniaka oraz o dostępności terapii molekularnych w tym schorzeniu mówi prof. Piotr Rutkowski z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich i Czerniaków Centrum Onkologii w Warszawie.
Co stanowi największe wyzwanie w diagnostyce guzów stromalnych? Jak duża jest populacja osób w Polsce chorujących na ten typ nowotworu?
- Przede wszystkim prawidłowa nazwa to nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego znane pod akronimem GIST z angielskiego gastrointestinal stromal tumors. Pomimo, że są to najczęstsze nowotwory mezenchymalne przewodu pokarmowego, to występują one rzadko i szacunkowa liczba zachorowań rocznie to kilkaset w całym kraju. Objawy kliniczne GIST są niespecyficzne i obejmują bóle brzucha, objawy podniedrożności lub przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego, wyczuwalny guz jamy brzusznej (czasami — objawy „ostrego brzucha”). Niewielkie zmiany długo pozostają bezobjawowe i mogą być wykrywane przypadkowo (np. podczas operacji z innych przyczyn). Część kobiet chorych na GIST jelita cienkiego jest operowana na oddziałach ginekologicznych ze wstępnym rozpoznaniem nowotworu narządu rodnego. W przypadku podejrzenia pierwotnego GIST, dysponując odpowiednimi warunkami technicznymi, można wykonywać biopsję igłową pod kontrolą USG endoskopowej, biopsję gruboigłową przez powłoki lub biopsję otwartą przez laparotomię (wycinającą lub nacinającą) i należy zachować część świeżego materiału do zamrożenia (temperatura -70o ─ -80oC) w celu wykonania ewentualnych badań molekularnych.

Jakie są dostępne opcje terapeutyczne i czy Polska odbiega standardem leczenia od krajów wyżej rozwiniętych? Jakie byłby Pana wskazówki dla lekarza, który nie jest pewien swojej diagnozy i jakie są Pana najważniejsze standardy postępowania terapeutycznego?
- Obecnie obowiązujące zasady postępowania u chorych na GIST oraz dostępne metody leczenia w naszym kraju (z wyjątkiem dostępności regorafenibu, zamiast którego możemy stosować sorafenib) nie odbiegają standardami od krajów na świecie o najlepiej rozwiniętym poziomie opieki zdrowotnej. Potwierdzają to dane zgromadzone w Rejestrze Klinicznym GIST (gist.coi.waw.pl), gdzie dzięki współpracy wieloośrodkowej przez okres ostatnich 20 lat dysponujemy danymi około 2000 polskich chorych. Najskuteczniejszą metodą leczenia GIST jest radykalne leczenie operacyjne z zamiarem wyleczenia (35–65 proc. przeżyć 5-letnich bez nawrotu choroby). U chorych na zaawansowany miejscowo GIST (graniczna operacyjność) powinno się unikać wykonywania rozległych resekcji wielonarządowych, a szczególnie niewskazane są reoperacje nawrotów (rozpoznanie GIST jest już znane po pierwszej operacji). W wymienionych sytuacjach należy rozważyć leczenie przedoperacyjne imatynibem (dobowa dawka: 400 mg) pod ścisłą kontrolą tomografii komputerowej, z możliwością chirurgicznego postępowania w przypadkach maksymalnej odpowiedzi na imatynib. Leczenie uzupełniające imatynibem przez 3 lata w grupie chorych o dużym ryzyku nawrotu wydłuża przeżycia wolne od nawrotu choroby i przeżycia całkowite w porównaniu ze schematem rocznej terapii i jest obecnie finansowane w ramach programu lekowego. Jednocześnie przy kwalifikacji chorych do leczenia uzupełniającego obowiązkowe jest oznaczenie statusu mutacji GIST – kwestią dyskusyjną jest stosowanie leczenia uzupełniającego imatynibem w GIST o genotypach o małej wrażliwości na imatinib (PDGFRA D842V czy wild-type). Z kolei przełomem w leczeniu zaawansowanych GIST (nieoperacyjnych lub przerzutowych) było wprowadzenie do praktyki klinicznej imatynibu, który jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej. Wyniki dotychczasowych prospektywnych badań klinicznych I–III fazy w leczeniu imatynibem nieoperacyjnych lub rozsianych GIST wykazały, że mediana przeżycia całkowitego w grupie chorych na zaawansowany GIST wynosi obecnie około 5 lat, co stanowi około 4-krotne wydłużenie w porównaniu z danymi historycznymi (mediana przeżycia: 12–15 miesięcy). Mediana przeżyć wolnych od progresji choroby pacjentów leczonych imatynibem wynosi 2-3 lata. Podobne wyniki opublikowała polska wieloośrodkowa grupa w ramach Rejestru Klinicznego GIST. Obecnie powszechnie się przyjmuje, że leczenie imatynibem należy kontynuować do chwili wystąpienia progresji nowotworu (nawet przez kilka lat), gdyż zaprzestanie leczenia może powodować szybką progresję choroby. W przypadkach progresji po zwiększeniu imatynibu do maksymalnej dawki 800 mg należy zastosować inhibitory kinaz tyrozynowych II linii. związana z eksonem 11. KIT, może pomóc przezwyciężyć oporność na leczenie imatynibem. Obecnie jedynym zarejestrowanym lekiem w II linii, w przypadku oporności na imatynib lub nietolerancji leku, jest jabłczan sunitynibu, dla którego mediana czasu do progresji chorych na GIST wynosi 6–8 miesięcy. Imatynib i sunitynib są w Polsce dostępne do leczenia chorych na zaawansowany GIST w ramach programu lekowego od kilku lat. W przypadku dalszej progresji zaleca się możliwość włączenia chorego do badań klinicznych z nowymi lekami. Prospektywne badanie kliniczne z losowym doborem chorych i kontrolą z placebo wykazało wydłużenie przeżyć wolnych od progresji przy leczeniu regorafenibem u chorych na GIST oporny na imatinib i sunitynib i lek ten został już zarejestrowany jako zalecana opcja terapeutyczna w III linii. Alternatywną terapię w III linii dostępną w Polsce w oparciu o pozytywne wyniki badania II fazy stanowi sorafenib.
Jak często guzy stromalne przekształcają ulegają przekształceniu w nowotwór złośliwy?
Nie stosuje się pojęcia łagodnego GIST. U każdego chorego po operacji pierwotnego GIST i otrzymaniu ostatecznego wyniku badania histologicznego powinno się ocenić ryzyko nawrotu według klasyfikacji NCCN-AFIP-AJCC. Najistotniejsze czynniki ryzyka nawrotu po wycięciu pierwotnego nowotworu obejmują wartość wskaźnika mitotycznego, wielkość i lokalizację guza oraz stan marginesów chirurgicznych (zwłaszcza śródoperacyjne pęknięcie guza). W GIST wywodzących się z żołądka rokowanie jest lepsze niż w przypadku umiejscowienia w jelicie cienkim lub grubym. Pacjent powinien być poinformowany o możliwości nawrotu choroby po długim okresie od wycięcia zmiany pierwotnej.

Czy NFZ zapewnia finansowanie leczenia ukierunkowanego molekularnie czerniaka, czy są z tym trudności i co zmieniło się ostatnio w podejściu lekarzy do tej terapii – czy chcą ją stosować częściej a jakie są możliwości? Jaka jest w Polsce dostępność tego leczenia?
- Generalnie polskie wytyczne dotyczące leczenia czerniaka są zgodne z rekomendacjami międzynarodowymi. Problem w tym, że chorym oferuje się nieco mniejszą różnorodność terapii niż w Europie. Ostatnie lata stanowią rzeczywisty przełom w leczeniu przerzutowego czerniaka. Dzięki badaniom klinicznym, w których po części m.in. w Klinice, którą kieruję w Centrum Onkologii-Instytucie w Warszawie mogli uczestniczyć polscy pacjenci, wprowadzono do terapii zaawansowanego czerniaka pięć nowych skutecznych leków. Są to dwie grupy terapii o różnych mechanizmach działania. Mamy dostępne obecnie dwa programy lekowe. Jeden dotyczy przerzutowych czerniaków ze zmutowanym genem BRAF (u tych chorych można zastosować inhibitor białka BRAF - wemurafenib), drugi immunoterapii za pomocą przeciwciał anty CTLA-4 (ipilimumabu). Od 2013 roku chorzy mają dostęp do leczenia wemurafenibem – lekiem ukierunkowanym molekularnie, stosowanym tylko w przypadku obecności mutacji BRAF w komórkach czerniaka. Lek ten działa (i to w krótkim czasie) u większości chorych na czerniaki z obecnością tej mutacji niezależnie od linii terapii. Niezadowalające w tej terapii jest to, że pomimo dobrej reakcji na leczenie u bardzo dużej liczby chorych, to niestety po ok. 7-8 miesiącach u połowy z nich dochodzi do oporności na leczenie. Niemniej doświadczenia naszej Kliniki potwierdzają u już u około 100 chorych leczonych tym lekiem jego skuteczne działanie poza badaniami klinicznymi w rutynowej praktyce lekarskiej. Leczenie wemurafenibem jest dostępne w około 40 ośrodkach w Polsce, co wydaje się, że nie przyczynia się do poprawy jakości terapii, gdyż jest to terapia o specyficznych działaniach ubocznych i lecząc 1-2 chorych lekarz nie nabierze odpowiedniego doświadczenia w tym zakresie. Postulowaliśmy więc, aby ograniczyć stosowanie tej terapii do 15-20 największych ośrodków. Nie mamy nadal w Polsce dostępu do leczenia pacjentów lekami działającymi na białka BRAF i MEK – dabrafenibem i tramenibem również zarejestrowanymi w Unii Europejskiej. Wyniki badań klinicznych przedstawione na tegorocznych kongresach ASCO i ESMO oraz opublikowane w New England Journal of Medicine wskazują niezbicie, że połączenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK w porównaniu z samym inhibitorem BRAF poprawia wyniki terapii zarówno w odniesieniu do przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS), odsetka odpowiedzi na leczenie, jak i przeżyć całkowitych (OS), nie zwiększając toksyczności terapii (a zmniejszając działania niepożądane związane z powstawaniem nowotworów skóry).Od 1 marca 2014 roku obowiązuje nowa lista leków refundowanych, na której zamieszczona została immunoterapia lekiem ipilimumab dla chorych na zaawansowanego czerniaka, w drugiej linii leczenia po niepowodzeniu wcześniejszej terapii. Dostęp do leczenia terapią z wykorzystaniem ipilimumabu, która może znacznie wydłużać życie chorych, to kolejny ważny krok w leczeniu czerniaków. Leczenie ipilimumabem zapewnia korzyść u co czwartego chorego w dobrym stanie ogólnym i tacy chorzy żyją kilkanaście lat. W Polsce jednak w przeciwieństwie do krajów Europy Zachodniej przeciwciała anty CTLA-4 stosowane są tylko w drugiej linii terapii, czyli po progresji, co ogranicza ich zastosowanie. Leczenie to jest realnie stosowane w Polsce od czerwca 2014 roku i mamy już pierwszych chorych, u których przyniosło ono sukces.

Czy każdy chory kwalifikuje się do takiego leczenia?
- Nie każdy może otrzymywać wymienione terapie ze względu na ich specyficzne wskazania i skutki uboczne. Wyniki leczenia zaawansowanych czerniaków poprawiają się, choć nadal czekamy na dodatkowe badania, które wiążą się w tej chwili z kombinacją różnych terapii w leczeniu ukierunkowanym np. z innymi inhibitorami, jak przeciwko MEK albo z zastosowaniem innej immunoterapii, która działa bardziej precyzyjnie na poziomie komórki nowotworowej. Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50%), w tym pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie ipilimumabem. Wyniki, które już zgromadzono, wykazują roczne przeżycie u 60-70 proc. wśród chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, dwuletnie nawet u 50-60 proc. Co więcej odpowiedzi te następują znacznie stosunkowo szybko. To znakomity wynik, przy toksyczności wynoszącej poniżej 10 proc. Jesteśmy bardzo blisko kolejnych przełomowych leków, które mogą działać przy przerzutach czerniaka. Wymienione powyżej niwolumab i pembrolizumab zostały zarejestrowane (jak dotąd w USA) do leczenia chorych po progresji na ipilimumabie.
Przy zastosowaniu nowych terapii mediana PFS sięga 10 miesięcy, a OS 20 miesięcy. To niezwykły postęp biorąc pod uwagę, że przed 5 laty mediana OS w tej populacji chorych wynosiła 6 miesięcy.
 
Redaktor prowadzący:
dr n. med. Katarzyna Stencel - Oddział Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Dziennej Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii im. Eugenii i Janusza Zeylandów w Poznaniu
 
© 2024 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.