ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY/REVIEW PAPER
Combination treatment in rheumatology – helpful or harmul?

Wstęp
Trend w kierunku jednoczesnego stosowania wielu leków w farmakoterapii chorób przewlekłych jest łatwo zauważalny i wynika m.in. z postępu wiedzy medycznej oraz rozwoju współczesnej farmakologii. Działanie na różnorodne mechanizmy uczestniczące w rozwoju choroby ma zapewnić pełniejszą i szybszą kontrolę procesu chorobowego. Trudno jednak nie oprzeć się wrażeniu, że leczenie takie łatwo wymyka się spod kontroli i może doprowadzić do wielu niekorzystnych dla chorego konsekwencji. Z praktycznego punktu widzenia bardzo ważna jest odpowiedź na pytanie, jakie i ile leków dziennie przyjmuje chory na choroby reumatyczne. Choć pytanie to wydaje się banalne, odpowiedź na nie jest niezwykle trudna. Nie ma kontrolowanych badań populacyjnych dotyczących praktycznej farmakoterapii chorób reumatycznych. Wiadomo jednak, że istnieją liczne czynniki, które sprzyjają jednoczesnemu stosowaniu wielu leków w tym samym czasie u tego samego chorego. Wśród najczęstszych należy wymienić: rosnącą częstość terapii kombinowanej w leczeniu chorób przewlekłych, rosnącą średnią wieku chorych i związany z tym wzrost częstości chorób przewlekłych w populacji, współistnienie kilku chorób przewlekłych u tych samych chorych, dużą dostępność leków sprzedawanych bez recepty i ich agresywną promocję.

Terapia wielolekowa w reumatologii
Problem kombinowanej farmakoterapii dotyczy w różnym stopniu poszczególnych chorób reumatycznych. O ile leczenie niektórych chorób reumatycznych opiera się głównie na glikokortykoterapii, ew. w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi (toczeń rumieniowaty układowy, układowa postać twardziny, polimialgia reumatyczna), o tyle leczenie innych, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zakłada jednoczesne stosowanie kilku leków o różnym mechanizmie działania. Już pierwszy proponowany model leczenia RZS (znana powszechnie koncepcja piramidy) opierał się na równoczesnym i stopniowanym stosowaniu kilku leków przeciwreumatycznych. Wszystkie kolejne zalecenia, chociaż różniły się rekomendacjami dotyczącymi poszczególnych leków i schematów ich podawania, opierały się na koncepcji terapii wielolekowej. Trend ten nasilił się w latach 80. i na początku 90. ubiegłego wieku, kiedy to liczne doniesienia dotyczące ograniczonej skuteczności terapii przeciwreumatycznej powodowały frustrację u chorych i lekarzy. Właśnie z tego okresu pochodzi najwięcej badań dotyczących skojarzonego stosowania leków modyfikujących u chorych na RZS [1–7]. Ich wyniki nie były jednoznaczne; o ile niektóre potwierdzały tezę o wyższej skuteczności i zadowalającym profilu bezpieczeństwa terapii kombinowanej, o tyle inne sugerowały brak znaczących korzyści i/lub wyższe ryzyko działań niepożądanych związanych z leczeniem (tab. I).
Należy pamiętać, że typowy chory na RZS przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), glikokortykosteroidy i leki modyfikujące. Zwykle przyjmuje on dodatkowo leki osłonowe, które mają na celu zmniejszenie ryzyka potencjalnych działań niepożądanych związanych z podstawową terapią (profilaktyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, osteoporozy, uszkodzenia tkanek związanego z terapią antymetabolitami itp.). W konsekwencji chory przyjmuje od kilku do kilkunastu tabletek dziennie tylko z powodu zapalenia stawów. Jeśli leczy się z powodu innych chorób przewlekłych oraz przyjmuje dodatkowe, dostępne bez recepty, a silnie promowane w mediach preparaty przeciwreumatyczne, to liczba przyjmowanych codziennie tabletek może być jeszcze większa. Czy wszystkie z nich są niezbędne?

Optymalizacja farmakoterapii
w reumatologii
W moim przekonaniu nadszedł czas, aby zastanowić się, czy współczesna terapia chorób reumatycznych, a zwłaszcza RZS, opiera się na właściwych przesłankach i co należy zrobić, aby poprawić jej skuteczność i zwiększyć bezpieczeństwo. Z pewnością punkty końcowe stosowane dla potrzeb oceny nowych leków przeciwreumatycznych w badaniach klinicznych (m.in. liczba bolesnych i/lub obrzękniętych stawów, czas trwania sztywności porannej, kryteria ACR, ocena radiogramów) powinny być rozszerzone o inne, pozwalające lepiej ocenić profil bezpieczeństwa leków, szczególnie w aspekcie ich wpływu na długość życia chorych i ryzyko sercowo-naczyniowe. O tym, jak ważne jest to zagadnienie, świadczy historia koksybów, które zostały entuzjastycznie przyjęte przez reumatologów ze względu na znikome ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego podczas terapii. Niestety, dalsze obserwacje i badania potwierdziły, że przynajmniej niektóre z nich mogą znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u leczonych chorych [8]. Co więcej, ten sam problem może dotyczyć także klasycznych NLPZ. Johnsen i wsp. [9] wykazali, że u chorych stosujących NLPZ zawały serca występują częściej niż u chorych nieleczonych NLPZ (ryzyko względne 1,50–1,68). Leki przeciwzapalne (NLPZ, glikokortykosteroidy) zmniejszają co prawda objawy zapalenia stawów i poprawiają jakość życia chorych, jednak nie wykazują korzystnego wpływu na postęp zmian stawowych i średnią długość życia chorych, a ich stosowanie może wiązać się z ryzykiem wielu poważnych objawów niepożądanych. Metotreksat jest jedynym lekiem modyfikującym, który może poprawiać przeżywalność chorych na RZS [10, 11]. Nie wiadomo, czy takie właściwości mogą mieć także nowsze leki przeciwreumatyczne, np. leki biologiczne (tab. II). Powyższe fakty świadczą o tym, że NLPZ i glikokortykosteroidy w leczeniu RZS i innych chorób reumatycznych powinny być stosowane z dużą rozwagą i ostrożnością, znacznie większą, niż czyni się to obecnie.

Podsumowanie
Terapia wielolekowa chorób reumatycznych swoje najlepsze czasy ma zapewne za sobą. Najnowsze metaanalizy wskazują, że jedynie nieliczne kombinacje leków modyfikujących są godne polecenia w leczeniu RZS [12]. Poprawa rokowania w RZS może zależeć w dużym stopniu od racjonalnej farmakoterapii, w tym ostrożnego i przemyślanego stosowania leków objawowych, takich jak NLPZ i glikokortykosteroidy. Być może zastąpią je w przyszłości zupełnie nowe leki przeciwzapalne o korzystnym wpływie na sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka. Pewne nadzieje wiąże się ze statynami, które wykazują plejotropowe aktywności przeciwzapalne i immunomodulacyjne [13] i mogą mieć korzystny wpływ na przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów [14].

Piśmiennictwo
1. Lehman AJ, Esdaile JM, Klinkhoff AV, et al. A 48-week, randomized, double-blind, double-observer, placebo-controlled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold therapy in rheumatoid arthritis: results of the METGO study. Arthritis Rheum 2005; 52: 1360-70.
2. Kremer J, Genovese M, Cannon GW et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31: 1521-31.
3. O'Dell JR, Leff R, Paulsen G, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 1164-70.
4. Gerards AH, Landewe RB, Prins AP, et al. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2003; 62: 291-6.
5. Ferraccioli GF, Gremese E, Tomietto P, et al. Analysis of improvements, full responses, remission and toxicity in rheumatoid patients treated with step-up combination therapy (methotrexate, cyclosporin A, sulphasalazine) or monotherapy for three years. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 892-8.
6. Rau R, Schleusser B, Herborn G, et al. Longterm combination therapy of refractory and destructive rheumatoid arthritis with methotrexate (MTX) and intramuscular gold or other disease modifying antirheumatic drugs compared to MTX monotherapy. J Rheumatol 1998; 25: 1485-92.
7. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-5.
8. Dogne JM, Supuran CT, Pratico D. Adverse cardiovascular effects of the coxibs. J Med Chem 2005; 48: 2251-7.
9. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2005; 165: 978-84.
10. Krause D, Schleusser B, Herborn G, et al. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 14-21.
11. Singer RB. Mortality in rheumatoid arthritis patients treated with or without methotrexate. J Insur Med 2003; 35: 144-9.
12. Choy EH, Smith C, Dore CJ, et al. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 1414-21.
13. P. Hrycaj. Znaczenie statyn w leczeniu chorych na zapalne choroby reumatyczne. Ordynator Leków 2005; 5: 29-36.
14. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363: 2015-21.