eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Bieżący numer Archiwum O czasopiśmie Suplementy Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
NOWOŚĆ
Portal dla reumatologów!
www.ereumatologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
 
1/2011
vol. 49
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Artykuł przeglądowy

Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. Część I – odpowiedź nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe

Ewa Kontny

Reumatologia 2011; 49, 1: 47–54
Data publikacji online: 2011/03/16
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) – przewlekła choroba zapalna, której charakterystyczną cechą jest zapalenie błony maziowej (synovitis) oraz postępujący z różną szybkością proces destrukcji chrząstki i kości stawowej, stanowi poważny problem zdrowotny i ekonomiczny. Na RZS choruje w Polsce ok. 400 tys. osób, co roku stwierdza się 8–16 tys. nowych zachorowań, a niepełnosprawność lub kalectwo dotyka większość chorych [1]. Przebieg choroby jest zróżnicowany, z okresami zaostrzeń i względnych remisji [2].

Chorobie towarzyszą zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej, przejawiające się autoreaktywnością limfocytów, akumulacją komórek pamięci, nadczynnością limfocytów B, preferencyjnym różnicowaniem limfocytów Th17 i upośledzeniem czynnościowym limfocytów Treg, co zostało omówione poniżej w odpowiednich podrozdziałach.

W warunkach prawidłowych odpowiedź nabyta rozwija się w szpiku i obwodowych narządach limfatycznych (węzłach chłonnych, śledzionie), a w RZS także w tzw. ektopowej tkance limfatycznej. Warunki ułatwiające rozwój tej odpowiedzi tworzą komórki odporności wrodzonej, które inicjują zapalenie, prezentują antygeny i dostarczają limfocytom sygnały kostymulacji. Limfocyty T rozpoznają antygeny w połączeniu z własnymi cząsteczkami układu zgodności tkankowej (human leukocyte antigens – HLA). Limfocyty B natomiast rozpoznają antygeny nieprzetworzone i same mogą pełnić funkcję komórek prezentujących (antigen presenting cells – APC), jednak z reguły wymagają sygnałów wspomagających, dostarczanych przez limfocyty T pomocnicze (T helper – Th). Po rozpoznaniu antygenu limfocyty B przekształcają się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała, a limfocyty Th różnicują w odrębne czynnościowo subpopulacje [3]. Limfocyty Th1 wytwarzają głównie interferon  (IFN-), wspomagają produkcję przeciwciał aktywujących dopełniacz, biorą udział w odpowiedzi typu komórkowego i przeciw patogenom rozwijającym się wewnątrzkomórkowo (np. wirusom). Limfocyty Th2 syntetyzują cytokiny (np. IL-4) podtrzymujące wzrost i różnicowanie limfocytów B, biorą udział w odpowiedzi przeciw pasożytom (np. robakom) i w reakcjach alergicznych. Niedawno odkryte limfocyty Th17 produkują przede wszystkim IL-17, biorą udział w odpowiedzi przeciw patogenom zewnątrzkomórkowym (bakteriom, grzybom) i w fizjologicznej odpowiedzi na jelitową florę bakteryjną. Niektóre limfocyty Th migrują do obwodowych narządów limfatycznych, gdzie jako limfocyty pomocnicze grudek (follicular helper T cells – Tfh) wspomagają funkcjonalnie limfocyty B [4]. Regulatorowe limfocyty T (Treg) kontrolują przebieg i wygaszają odpowiedź immunologiczną [3]. Wytwarzane w grasicy naturalne limfocyty Treg kontaktują się z komórką wykonawczą i zmieniają jej metabolizm (np. wprowadzają w stan spoczynku lub anergii) albo eliminują przez śmierć apoptotyczną. Indukowalne limfocyty Treg, powstające podczas odpowiedzi immunologicznej, syntetyzują cytokiny immunosupresyjne: IL-10 i czynnik transformujący  (TGF-). Postuluje się również istnienie regulatorowych limfocytów B (Breg), wytwarzających IL-10 [5]. W fazie wygaszania większość aktywowanych komórek ginie śmiercią apoptotyczną, a część limfocytów T i B przeżywa jako komórki pamięci immunologicznej. Przy powtórnym rozpoznaniu antygenu są one zdolne do szybkiej odpowiedzi wykonawczej [3].

W RZS odpowiedź nabyta jest inicjowana przez czynniki środowiskowe i determinowana genetycznie.

Czynniki środowiskowe

Udział czynników infekcyjnych w patogenezie RZS postulowano od dawna [6]. Najnowsze doniesienia podkreślają rolę zakażeń jamy ustnej bakteriami powodującymi paradontozę, a kluczowe znaczenie przypisuje się Porphyromonas gingivalis [7]. We krwi i płynie stawowym chorych, zarówno we wczesnej, jak i ustalonej fazie RZS, występuje DNA tej bakterii oraz swoiste dla niej przeciwciała. Oprócz tego P. gingivalis zakaża śródbłonek naczyń i może się rozsiewać drogą krwi, a w warunkach in vitro powoduje śmierć apoptotyczną chondrocytów, co przemawia za jej udziałem w niszczeniu chrząstki. Są również obserwacje sugerujące, że zakażenie P. gingivalis może inicjować odpowiedź autoimmunizacyjną, ponieważ enzymy proteolityczne tej bakterii rozkładają lizynę i argininę w części stałej (Fc) IgG, tworząc epitop rozpoznawany przez czynnik reumatoidalny (RF). Co więcej, jest to jedyna bakteria, która ma deiminazę peptydyloargininy (PAD) – enzym przekształcający aminokwas argininę w cytrulinę, a odpowiedź autoimmunizacyjna na cytrulinowane peptydy jest charakterystyczną cechą RZS (p. Odpowiedź autoreaktywna).

Cytrulinację białek zwiększa także palenie tytoniu – w płucach osób palących tej modyfikacji posttranslacyjnej ulegają różne własne białka. Palenie tytoniu jest najlepiej udokumentowanym czynnikiem środowiskowym, który nie tylko zwiększa ryzyko rozwoju RZS, ale i ciężkość przebiegu choroby, m.in. koreluje z objawami pozastawowymi i gorszą odpowiedzią na terapię [8]. Ta zależność dotyczy osób, które w haplotypie mają cząsteczki HLA-DR zawierające „wspólny epitop” (patrz Najważniejsze uwarunkowania genetyczne) i wytwarzają przeciwciała swoiste dla cytrulinowanych peptydów (anti- citrullinated protein/peptide antibody – ACPA) [8]. To wskazuje, że cytrulinacja białek, często towarzysząca odpowiedzi zapalnej, inicjuje swoistą odpowiedź immunologiczną tylko u osób o określonej predyspozycji genetycznej.

Najważniejsze uwarunkowania genetyczne

Udział czynników genetycznych w ogólnym ryzyku zachorowania na RZS wynosi 60%, a ok. 30% genetycznego uwarunkowania tej choroby jest związane z polimorficznym genem HLA-DRB1, który koduje łańcuch  cząsteczek HLA-DR [9]. W części hiperzmiennej niektórych łańcuchów  występuje konserwatywna sekwencja aminokwasów, zwana „wspólnym epitopem” (shared epitop – SE). U chorych na RZS mających w haplotypie cząsteczki DR zawierające „wspólny epitop” (DRSE+) choroba rozwija się wcześniej i przebiega bardziej destrukcyjnie. Badania z ostatnich lat udowodniły, że cząsteczki DRSE+ prezentują różne autoantygeny – peptydy wywodzące się z białek cytrulinowanych i z antygenu RA-33, inicjując odpowiedź autoimmunizacyjną (patrz Odpowiedź autoreaktywna). Należy podkreślić, że „wspólnemu epitopowi” przypisuje się także udział w niezależnej od antygenu aktywacji komórek i w zaburzaniu mechanizmów immunoregulacyjnych [10].

Podłoże genetyczne tworzą również polimorficzne geny spoza układu HLA, a większość z nich reguluje przebieg odpowiedzi nabytej. Spośród najważniejszych należy wymienić polimorficzne odmiany takich genów, jak: PTPN22, który koduje fosfatazę tyrozynową Lyp – enzym regulujący aktywację limfocytów, geny kodujące cząsteczki, które dostarczają sygnały kostymulacji (CD40, CD28) lub wygaszają aktywność limfocytów T (CTLA4), czy też białko Stat 4, które przekazuje sygnały dostarczane przez cytokiny [9].

Zaburzenia epigenetycznej regulacji genów

Badania z ostatnich lat wskazują, że ekspresję genów regulują mechanizmy epigenetyczne, a zaburzenia tych procesów mogą prowadzić do stanów pato­logicznych, np. nowotworzenia. Epigenetyka, czyli dzie­dziczność pozagenowa, oznacza dziedziczone i niezależne od zapisu genetycznego, tj. sekwencji DNA, zmiany w ekspresji genów. Jest to w istocie dziedziczenie przez komórki potomne sposobu, w jaki odczytywany jest kod genetyczny. Mechanizmy epigenetyczne – zróżnicowane i nie w pełni poznane – są uruchamiane przez czynniki środowiskowe (np. odżywianie, palenie tytoniu). Na poziomie molekularnym przejawiają się one m.in. aktywnością tzw. mikro-RNA (miRNA). Rodzinę miRNA tworzą niekodujące, krótkie fragmenty RNA, które z reguły wyłączają ekspresję białek, hamując proces translacji lub powodując degradację informacyjnego RNA [11]. Najnowsze badania wskazują, że zaburzenia mechanizmów epigenetycznych mogą zmieniać czynność limfocytów T izolowanych od chorych na RZS. W tych komórkach ekspresja różnych miRNA jest zaburzona (zwiększona lub zmniejszona), co koreluje z czasem choroby i nasileniem zmian destrukcyjnych, a niektóre miRNA (np. miRNA146a) promują różnicowanie w limfocyty Th17 [12].

Odpowiedź autoreaktywna

Przejawem odpowiedzi autoimmunizacyjnej jest obecność autoprzeciwciał oraz limfocytów T rozpoznających antygeny własne organizmu. Wśród wielu auto­antygenów związanych mniej lub bardziej swoiście z RZS wymienia się: białka cytoszkieletu (filagryna, wimentyna), jądra komórkowego (antygen RA33), enzymy i ich inhibitory (-enolaza, kalpastatyna), składowe chrząstki (agrekan, kolagen typu II, gp39), oraz białka macierzy pozakomórkowej (fibronektyna, osteopontyna) [11]. Najnowsze badania wskazują, że najbardziej charakterystyczna dla RZS jest odpowiedź na cytrulinowane autoantygeny. U chorych na RZS zidentyfikowano klony limfocytów T swoiste dla cytrulinowanych peptydów wywodzących się z wimentyny, fibrynogenu, agrekanu, niektórych białek chrząstki [13–15].

Autoreaktywne limfocyty T wspomagają wytwarzanie autoprzeciwciał o tej samej swoistości (ACPA). Przeciwciała ACPA występują u większości chorych na RZS. Wydaje się, że rozpoznają one cytrulinowany autoantygen, a nie samą cytrulinowaną sekwencję aminokwasów [16]. Surowice seropozytywnych chorych na RZS (ACPA+) reagują z wieloma cytrulinowanymi białkami – fibrynogenem/fibryną, wimentyną, kolagenem typu II i -enolazą. Co ważne, większość surowic rozpoznaje więcej niż jedno białko cytrulinowane, a każda surowica ma własny wzór reaktywności [16]. Oprócz tego, ACPA wykazują małą reaktywność krzyżową. Wszystkie te obserwacje wskazują, że w przebiegu RZS swoistość odpowiedzi autoimmunizacyjnej na cytrulinowane białka ulega znacznemu zróżnicowaniu, a stopień tego zróżnicowania może być różny u różnych chorych.

Podobne zjawisko, zwane „rozprzestrzenianiem epitopów”, towarzyszy przeciwinfekcyjnej odpowiedzi humoralnej i jest konsekwencją dodatkowej rearanżacji genów immunoglobulinowych w limfocytach B [11]. W RZS „rozprzestrzenianie epitopów” zachodzi przed początkiem objawów klinicznych [17]. Wydaje się, że ACPA swoiste dla niektórych cytrulinowanych białek (np. wimentyny, -enolazy) mogą inicjować odpowiedź autoimmunizacyjną, a inne (np. swoiste dla fibrynogenu) powstają wtórnie, na skutek „rozprzestrzeniania epitopów” [15].

Znanym od dawna autoprzeciwciałem, które wykazuje podobną do ACPA czułość i swoistość dla RZS, jest czynnik reumatoidalny (RF), rozpoznający fragment Fc ludzkiej IgG. Nie jest jasne, jaki antygen inicjuje wytwarzanie tego autoprzeciwciała. Być może jest nim własna zmieniona immunoglobulina – u chorych na RZS glikozylacja IgG jest zaburzona [11], a P. gingivalis modyfikuje strukturę fragmentu Fc IgG (p. Czynniki środowiskowe) [8]. Inną możliwością jest wytwarzanie RF przez limfocyty B ulegające aktywacji poliklonalnej, niezależnej od konkretnego antygenu [18].

U ok. 1/3 chorych na RZS występuje przeciwciało anty-RA33, które rozpoznaje białko jądrowe A2, będące składową kompleksu rybonukleinowego hnRNP-A2, a u około 60% chorych stwierdza się swoiste dla tego autoantygenu limfocyty T [19]. Co ciekawe, u znacznego odsetka chorych (15–28%) peptydy wywodzące się z hnRNP-A2 aktywują limfocyty T w sposób zależny od cząsteczek DRSE+ [20]. To wskazuje, że cząsteczki DRSE+ prezentują różne autoantygeny, nie tylko białka cytrulinowane. Obecność przeciwciał anty-RA33 nie koreluje z występowaniem ACPA i RF, dlatego mogą mieć one wartość diagnostyczną u chorych seronegatywnych (ACPA/RF–) [11].

Należy podkreślić, że autoprzeciwciała pojawiają się zwykle w okresie 3 lat przed objawami klinicznymi, rzadziej w pierwszym roku choroby [18], odpowiedź autoimmunizacyjna per se nie jest zatem wystarczająca do rozwoju RZS, stanowi jednak istotny komponent procesów patogennych. Od dawna wiadomo, że przebieg choroby jest bardziej destrukcyjny u osób seropozytywnych, a coraz liczniejsze obserwacje dokumentują patogenne znaczenie autoprzeciwciał [15, 18, 21]. Czynnik reumatoidalny aktywuje dopełniacz (RF IgM), stymuluje wytwarzanie cytokin (RF IgG), przypisuje mu się udział w prezentacji antygenów przez limfocyty B oraz w pod­trzymywaniu aktywacji tych komórek w sposób niezależny od limfocytów Th [6, 18].

W formie kompleksów immunologicznych także ACPA działają prozapalnie – aktywują dopełniacz, stymulują makrofagi do wytwarzania cytokin prozapalnych, a u zwierząt z doświadczalnie indukowanym zapaleniem stawów niektóre ACPA (np. swoiste dla cytrulinowanego kolagenu typu II oraz fibrynogenu) zaostrzają objawy choroby [15, 18, 21]. Najnowsze doniesienia wskazują, że ACPA izolowane z surowic osób chorujących na RZS tworzą kompleksy immunologiczne z cytrulinowanymi białkami i aktywują komórki tuczne, wiążąc się do receptorów dla Fc IgE (FcRI) [22]. U 17% chorych na RZS występuje autoprzeciwciało klasy IgG swoiste dla apolipoproteiny A1 (ApoA1), które jest markerem prognozującym powikłania sercowo-naczyniowe. Przypuszcza się, że autoprzeciwciała anty-ApoA1 biorą udział w rozwoju i niestabilności blaszek miażdżycowych, gdyż stymulują makrofagi do wytwarzania IL-8 i enzymów degradujących [23].

Funkcje wykonawcze i immunoregulacyjne limfocytów

Limfocyty T naciekające błonę maziową to w większości komórki uprzednio aktywowane przez antygen, terminalnie zróżnicowane i obdarzone dużą zdolnością migracyjną. Mają one również wybitne właściwości prozapalne. Wytwarzają m.in. czynnik martwicy nowotworów (TNF), mają niski próg aktywacji i cechy „starzenia” [11]. Są obserwacje przemawiające za tym, że w RZS dochodzi do przedwczesnego „starzenia się” układu immunologicznego, zwłaszcza limfocytów T [24]. Ta koncepcja wymaga jednak dalszego potwierdzenia, gdyż limfocyty T o takich właściwościach mogą powstawać również podczas długotrwałej ekspozycji na TNF [25], ich obecność u chorych na RZS może zatem być spowodowana przetrwałym procesem zapalnym.

W stawie dominującą subpopulacją są pomocnicze limfocyty T, a wśród nich występują komórki Th1, Th17 oraz Th1/Th17, które wytwarzają odpowiednio IFN-, IL-17 lub obie te cytokiny. Ze względu na udział IL-17 w odpowiedzi zapalnej i procesach destrukcji przeważa pogląd, że rolę patogenną pełnią limfocyty T produkujące tę cytokinę [11]. Fakt, że liczba komórek Th17, ale nie Th1, w płynie stawowym koreluje z zapaleniem błony maziowej, potwierdza tę opinię [26]. Należy jednak podkreślić, że synowialne komórki Th17 stwierdza się jedynie u ok. 50% chorych, dlatego badania dotyczące roli poszczególnych subpopulacji limfocytów Th w patogenezie RZS są kontynuowane.

Patogenna rola limfocytów B nie ogranicza się do wytwarzania autoprzeciwciał, gdyż mogą one również prezentować antygeny i dzięki wytwarzaniu limfotoksyn współuczestniczą w tworzeniu ektopowej tkanki limfatycznej. Są również bogatym źródłem cytokin prozapalnych, przeciwzapalnych i proangiogennych, przy czym limfocyty B pamięci wytwarzają głównie cytokiny prozapalne, w tym TNF [11, 27]. Tę wielofunkcyjność limfocytów B potwierdzają obserwacje wskazujące, że u chorych na RZS, którzy odpowiadają poprawą kliniczną na leki biologiczne eliminujące limfocyty B, nie zawsze zmniejsza się miano autoprzeciwciał, a dobrą odpowiedź stwierdza się również u części chorych seronegatywnych [28].

Limfocyty regulatorowe hamują czynność innych komórek immunologicznych. U chorych na RZS liczba komórek Treg w błonie maziowej jest znikoma, ale w płynie stawowym nie stwierdza się ich ilościowego niedoboru, a testy in vitro nie zawsze wykazują upośledzoną czynność tych komórek [11]. Tocząca się in situ odpowiedź immunologiczna świadczy jednak, że supresyjne działanie komórek Treg jest nieskuteczne. In situ immunoregulację mogą upośledzać cytokiny, które silniej aktywują limfocyty T wykonawcze niż Treg albo wybiórczo hamują aktywność supresyjną komórek Treg – odpowiednio IL-15 i TNF [29, 30]. Dysfunkcja limfocytów Treg w RZS może być także spowodowana zaburzoną ekspresją cząsteczek powierzchniowych, które regulują czynność tych komórek (m.in. CTLA-4 i FcRL3) [31]. Limfocyty Breg łagodzą przebieg kolagenowego zapalenia stawów u myszy [5]. Udział tych komórek w kontroli odpowiedzi immunologicznej u ludzi jest słabo poznany, a ich czynność u chorych na RZS nie była jeszcze oceniana.

Ektopowa tkanka limfatyczna

W zdrowym stawie warstwa podwyściółkowa błony maziowej zawiera niewielką liczbę komórek – głównie makrofagów i limfocytów T, nie stwierdza się w niej natomiast limfocytów B [32]. W ustalonej fazie RZS leukocyty naciekające masywnie błonę maziową tworzą tzw. ektopową tkankę limfatyczną o różnym stopniu zorganizowania. U ok. 50% chorych nacieki są dyfuzyjne, zawierają limfocyty T, B, makrofagi i komórki dendrytyczne. U pozostałych chorych nacieki przypominają grudki obwodowych narządów limfatycznych, a w części przypadków (ok. 25%) zawierają struktury podobne do ośrodków rozmnażania grudek, co koreluje z ciężkim przebiegiem choroby.

Ektopowa tkanka limfatyczna jest miejscem toczącej się lokalnie odpowiedzi autoimmunizacyjnej – migrują do niej limfocyty B pamięci, które w grudkach z ośrodkami rozmnażania różnicują się w komórki plazmatyczne produkujące autoprzeciwciała [27, 33, 34]. Ten proces jest zależny od enzymu AID (indukowana aktywacją deaminaza cytydyny), który bierze udział w dojrzewaniu powinowactwa i zmianie klas wytwarzanych przeciwciał [33, 34]. Również limfocyty B krwi obwodowej chorych na RZS wykazują wysoką ekspresję tego enzymu, co koreluje z mianem autoprzeciwciał w surowicy [34], dlatego rozważa się terapeutyczne zastosowanie inhibitorów AID. Zanik ektopowej tkanki limfatycznej w błonie maziowej koreluje z dobrą odpowiedzią chorych na terapię neutralizującą TNF [35], co dowodzi, iż jej powstawanie jest krytycznym komponentem mechanizmów prowadzących do rozwoju RZS.

U chorych na RZS grudki ektopowej tkanki limfatycznej tworzą się również w innych zajętych chorobowo miejscach – przede w wszystkim w podchrzęstnym szpiku kostnym, co koreluje z degradacją kości, a także w tkance płucnej osób z powikłaniami ze strony tego narządu [27, 36–38]. W diagnostyce obrazowej (MRI) limfoidalne agregaty są opisywane jako „obrzęk” szpiku kostnego. Dominującą w nich populacją komórek są aktywowane limfocyty B, ale gromadzą się tu również aktywowane limfocyty T, z których większość to limfocyty Th, obecne są także komórki dendrytyczne [37–39]. Przyczyną aktywacji limfocytów B mogą być zakażenia, gdyż w szpiku chorych na RZS stwierdza się bakteryjne DNA, a w warunkach in vitro izolowane z tej tkanki limfocyty B są aktywowane przez receptor TLR9, który rozpoznaje DNA bakterii [40].

U chorych na RZS poddanych terapii biologicznej poprawa kliniczna jest związana ze skuteczną eliminacją limfocytów B pamięci pochodzących z różnych struktur anatomicznych – krwi obwodowej, szpiku, błony maziowej [41–43]. Wskazuje to, iż odpowiedź nabyta ma charakter uogólniony.

Limfocyty jako komórki docelowe terapii biologicznej

Lekiem normalizującym czynność limfocytów T jest abatacept – białko fuzyjne CTLA-4Ig. Lek naśladuje działanie cząsteczki CTLA-4, która występuje na aktywowanych limfocytach T i hamuje ich aktywność [44]. Poprawa kliniczna u chorych na RZS leczonych abataceptem koreluje z obniżeniem liczby wykonawczych limfocytów T [45], natomiast u zwierząt doświadczalnych (myszy) abatacept ogranicza odpowiedź autoimmunizacyjną, hamując aktywację limfocytów T, wytwarzanie cytokin (IL-17 i IFN-), oraz redukując liczbę limfocytów Tfh [46].

Lekiem eliminującym limfocyty B jest rytuksymab (RTX), chimeryczne przeciwciało swoiste dla powierzchniowej cząsteczki CD20. W badaniach klinicznych oceniana jest skuteczność udoskonalonych leków o podobnej swoistości oraz leków, które neutralizują czynniki wzrostu limfocytów B (belimumab, atacicept). Dotychczasowe wyniki wskazują, że:

• na terapię RTX lepiej reagują chorzy seropozytywni (RF+ i ACPA+),

• działanie terapeutyczne RTX jest lepsze, gdy eliminacja limfocytów B i komórek plazmatycznych z błony maziowej jest bardziej kompletna, a okresy remisji są dłuższe, gdy w czasie rekonstytucji pulę limfocytów B odtwarzają komórki dziewicze i/lub niedojrzałe [27].

Podsumowanie

Ryzyko rozwoju RZS zwiększają czynniki środowiskowe powodujące cytrulinację białek, tj. zakażenia P. gingivalis i palenie tytoniu. Cytrulinowane białka i przypuszczalnie inne autoantygeny są prezentowane przez cząsteczki DRSE+. Geny kodujące te cząsteczki są głównym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju RZS. Sumaryczny efekt wielu innych genów oraz zaburzenia epigenetyczne mogą w znacznym stopniu modyfikować przebieg odpowiedzi nabytej, sprzyjając odpowiedzi autoreaktywnej. Autoprzeciwciała, których swoistość ulega zróżnicowaniu na skutek „rozprzestrzeniania epitopów”, mogą zapoczątkowywać i podtrzymywać odpowiedź zapalną, procesy destrukcyjne i przyczyniać się do powikłań pozastawowych.

Aktywowane limfocyty, w tym komórki autoreaktywne, mogą brać udział w tych zjawiskach patologicznych także dzięki innym funkcjom wykonawczym, np. wytwarzaniu cytokin (IL-17, TNF) czy dalszym podtrzymywaniu odpowiedzi nabytej – limfocyty B mają zdolność prezentacji antygenów i wytwarzają limfotoksyny niezbędne do tworzenia ektopowej tkanki limfatycznej. Odpowiedź nabyta ma charakter uogólniony, gdyż ektopowa tkanka limfatyczna tworzy się nie tylko w błonie maziowej, ale również w szpiku kostnym i płucach. Zaburzenia immunoregulacji, przejawiające się dysfunkcją limfocytów Treg, sprzyjają utrzymywaniu się odpowiedzi immunologicznej w formie przetrwałej. Schemat ilustrujący rolę odpowiedzi nabytej w patogenezie RZS przedstawiono na rycinie 1.

Piśmiennictwo

 1. Stanowisko Zespołu Ekspertów ds. Diagnostyki i Terapii Chorób Reumatycznych – sierpień 2006. Przegląd reumatolo­giczny 2006; 4: 3-5.  

2. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie stawów. W: Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 495-518.  

3. Kontny E, Maśliński W. Sieć cytokin i implikacje terapeutyczne w chorobach reumatycznych. W: Leczenie biologiczne chorób reumatycznych. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2009; 9-36.  

4. Fazilleau N, Mark L, McHeyzer-Williams J, et al. Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity 2009; 30: 324-335.  

5. Gray D, Gray M. What are regulatory B cells? Eur J Immunol 2010; 40: 2677-2679.  

6. Kontny E, Maśliński W. Zaburzenia immunologiczne w patoge­nezie chorób reumatycznych. W: Reumatologia kliniczna. Zimmermann-Górska I (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 101-131.  

7. Detert J, Pischon N, Burmester G, et al. The association between rheumatoid arthritis and periodontal disease. Arthritis Res Ther 2010; 12: 218.  

8. Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmunity 2010; 34: J258-J265.  

9. Świerkot J, Pawłowska J. Aspekty genetyczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. W: Reumatologia 2009/2010 – nowe trendy. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2010; 37-56.

10. De Almeida DE, Ling S, Pi X, et al. Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitop. J Immunol 2010; 185: 1927-1934.

11. Kontny E, Maśliński W. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. W: Reumatologia 2009/2010 – nowe trendy. Wiland P (red.). Termedia, Poznań 2010; 13-35

12. Niimoto T, Nakasa T, Ishikawa M, et al. MicroRNA-146a express in interleukin-17 producing T cells in rheumatoid arthritis patients. BMC Musculoskeletal Disorders 2010; 11: 209 (doi: 10.1186/1471-2474-11-209).

13. Feitsma AL, van der Voort EIH, Franken KLMC, et al. Identification of citrullinated vimentin peptides as T cell epitopes in HLA-DR4-positive patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 117-125.

14. von Delwig A, Locke J, Robinson JH, et al. Response of Th17 cells to a citrullinated arthritogenic aggrecan peptide in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 143-149.

15. Wegner N, Lundberg K, Kinloch A, et al. Autoimmunity to specific citrullinated proteins gives the first clues to the etiology of rheumatoid arthritis. Immunol Rev 2010; 233: 34-54.

16. Snir O, Widhe M, Hermansson M, et al. Antibodies to several citrullinated antigens are enriched in the joints of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2010; 62: 44-52

17. van der Woude D, Rantapää-Dahlqvist S, Ioan-Facsinay A, et al. Epitope spreading of the anti-citrullinated protein antibody response occurs before disease onset and is associated with the course of early arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1554-1561.

18. Song YW, Kang EH. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies. Q J Med 2010; 103: 139-146.

19. Hoffmann M, Hayer S, Steiner G. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Induction of autoimmune responses by proinflammatory stimuli. Ann NY Acad Sci 2009; 1173: 391-400.

20. Trembleau S, Hoffmann M, Meyer B, et al. Immunodominant T-cell epitopes of hnRNP-A2 associated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol 2010; 40: 1795-1808.

21. Uysal H, Nandakamur KS, Haag S, et al. Antibodies to citrullinated proteins: molecular interactions and arthritogenecity. Immunol Rev 2010; 233: 9-33.

22. Schuerwegh AJM, Ioan-Facsinay A, Dorjee AL, et al. Evidence for a functional role of IgE anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis. PNAS 2010; 107: 2586-2591.

23. Vuilleumier N, Bas S, Pagano S, et al. Anti-apolipoprotein A-1 IgG predicts major cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2640-2650.

24. Fujii H, Shao L, Colmenga I, et al. Telomerase insufficiency in rheumatoid arthritis. PNAS 2009; 106: 4360-4365.

25. Parish ST, Wu JE, Effros RB. Modulation of T lymphocyte replicative senescence via TNF- inhibition: role of caspase 3. J Immunol 2009; 182: 4237-4243.

26. Gullick NJ, Evans HG, Church LD, et al. Linking power Doppler ultrasound to the presence of Th17 cells in the rheumatoid arthritis joint. PLoS ONE 2010; 5: e12516.

27. Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the patho­genesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 307-315.

28. Leandro MJ, de la Torze I. Translational mini-review series on B cell-directed therapies: the pathogenic role of B cells in autoantibody-associated autoimmune diseases-lesson from B cell-depletion therapy. Clin Exp Immunol 2009; 157: 191-197.

29. Benito-Miguel M, García-Carmona Y, Balsa A, et al. A dual action of rheumatoid arthritis synovial fibroblast IL-15 expression on the equilibrium between CD4+CD25+ regulatory T cells and CD4+CD25- responder T cells. J Immunol 2009: 183: 8268-8279.

30. Nagar M, Jacob-Hirsch J, Vernitsky H, et al. TNF activates a NF-B-regulated cellular program in human CD45RA – regulatory T cells that modulates their suppressive function. J Immunol 2010; 184: 3570-3581.

31. Swainson LA, Mold JE, Bajpai UD, et al. Expression of autoimmune susceptibility gene FcRL3 on human regulatory T cells is associated with dysfunction and high levels of programmed cell death-1. J Immunol 2010; 184: 3639-3647.

32. Singh JA, Arayssi T, Duray P, et al. Immunochemistry of normal human knee synovium: a quantitative study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 785-790.

33. Humby F, Bombardieri M, Manzo A, et al. Ectopic lymphoid structures suport ongoing production of class-switched autoantibodies in rheumatoid synovium. PLoS Med 2009; 6: e1 (doi: 10.1371/journal.pmed.0060001).

34. Xu X, Hsu HC, Chen J, et al. Increased expression of activation-induced cytidine deaminase is associated with anti-CCP and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis. Scand J Immunol 2009; 70: 309-316.

35. Canete JD, Celis R, Moll C, et al. Clinical significance of synovial lymphoid neogenesis and its reversal after anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 751-756.

36. Bugatti S, Caporali R, Manzo A, et al. Involvement of subchondral bone marrow in rheumatoid arthritis: lymphoid neogenesis and in situ relationship to subchondral bone marrow osteoclast recruitment. Arthritis Rheum 2005; 52: 3448-3459.

37. Jimenez-Boj E, Redlich K, Türk B, et al. Interaction between synovial inflammatory tissue and bone marrow in rheumatoid arthritis. J Immunol 2005; 175: 2579-2588.

38. Rangel-Moreno J, Harston L, Navarro C, et al. Inducible bronchus-associated lymphoid tissue (iBALT) in patients with pulmonary complications of rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2006; 116: 3183-3194.

39. Kuca-Warnawin E, Burakowski T, Kurowska W, et al. Elevated numer of recently activated T cells in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: a role for interleukin 15? Ann Rheum Dis 2011; 70: 227-233.

40. Rudnicka W, Burakowski T, Warnawin E, et al. Functional TLR9 modulates bone marrow B cells from rheumatoid arthritis patients. Eur J Immunol 2009; 39: 1211-1220.

41. Souto-Carneiro MM, Mahadevan V, Takada K, et al. Alterations in peripheral blood memory B cells in patients with active rheumatoid arthritis are dependent on the activation of tumour necrosis factor. Arthritis Res Ther 2009; 11: R84 (doi: 10.1186/ar2718).

42. Nakou M, Katsikas G, Sidiropoulos P, et al. Rituximab therapy reduces activated B cells in both the peripheral blood and bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: depletion of memory B cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther 2009; 11: R131 (doi: 10.1186/ar2798).

43. Teng YK, Levarth EW, Toes RE, et al. Residual inflammation after rituximab therapy treatment is associated with sustained synovial plasma cell infiltration and enhanced B cell repopulation. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1011-1016.

44. Solomon GE. T-cell agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2010; 68: 162-165.

45. Scarsi M, Ziglioli T, Airo P. Decreased circulating CD28-negative T cells in patients with rheumatoid arthritis treated with abatacept are correlated with clinical response. J Rheumatol 2010; 37: 911-916.

46. Platt AM, Gibson VB, Patakas A, et al. Abatacept limits breach of self-tolerance in murine model of arthritis via effects on the generation of follicular helper cells. J Immunol 2010; 185: 1558-1567.
Copyright: © 2011 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe