eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank





 
1/2014
vol. 52
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

Carbohydrate metabolism disorders in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis – impact of the severity of the inflammatory process and disease activity

Piotr Dąbrowski, Maria Majdan

Reumatologia 2014; 52, 1: 62–68
Online publish date: 2014/03/23
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp



Zaburzenia gospodarki węglowodanowej są ważnym i często niedocenianym problemem u chorych na układowe zapalne choroby tkanki łącznej. Jeśli nie są rozpoznane, rzutują na przebieg choroby, znacznie zwiększają ryzyko zmian sercowo-naczyniowych oraz wywołują wiele powikłań ze strony innych układów, takich jak nerki i narząd wzroku. Jest wiele dowodów na to, że proces zapalny jest wspólnym elementem patogenetycznym zarówno chorób reumatycznych, jak i cukrzycy. Niekwestionowany jest udział uogólnionej reakcji zapalnej w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK). W obu tych chorobach wykazano w badaniach populacyjnych zwiększoną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, w tym ponad dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego w porównaniu z populacją ogólną [1, 2].

Obecnie trwają poszukiwania wykładników stanu zapalnego, które pozwoliłyby zidentyfikować chorych zagrożonych wystąpieniem cukrzycy. Badany jest także wpływ stosowanej terapii w aspekcie obniżenia tego ryzyka. Celem pracy była analiza zależności pomiędzy nasileniem przewlekłego procesu zapalnego i aktywnością choroby a występowaniem zaburzeń tolerancji węglowodanowej.



Epidemiologia i etiopatogeneza cukrzycy



W Polsce chorobowość na cukrzycę typu 1 ocenia się na ok. 0,3%, natomiast na cukrzycę typu 2 na 1,6–4,7%. Cukrzycę typu 1 charakteryzuje proces autoimmunologicznego niszczenia komórek  trzustki i narastający bezwzględny niedobór wydzielania insuliny, z kolei w cukrzycy typu 2 stwierdza się różnie nasilone upośledzenie wydzielania insuliny skojarzone z obwodową insulinoopornością. Oba typy cukrzycy mają różne podłoże genetyczne. Z występowaniem cukrzycy typu 1 najsilniejszy związek wykazuje gen o nazwie IDDM1 związany z antygenami układu HLA na chromosomie 6. W cukrzycy typu 2 nie ustalono genów odpowiedzialnych za zachorowanie, dziedziczenie jest prawdopodobnie wielogenowe [3]. Czynnikami sprawczymi w cukrzycy typu 2 są insulinooporność i wtórne upośledzenie funkcji komórek  trzustki. Do ujawnienia się insulinooporności predysponują m.in. polimorfizmy genów receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów (PPAR-), genu kalpainy 10 (CAPN10), czynnika martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α – TNF-α), adiponektyny oraz leptyny [4].



Cukrzyca jako choroba zapalna



Duże badania populacyjne z końca XX w. wykazały istnienie zależności między zaburzeniami gospodarki węglowodanowej a nasileniem nieswoistego procesu zapalnego, w którym istotnie zwiększa się stężenie określonych wykładników zapalenia. Reakcje zapalne są zazwyczaj związane ze zmianami stężenia wielu rodzajów białek i cytokin. Białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP) i białko amyloidu A – to najważniejsze białka ostrej fazy u ludzi. Do innych należą fibrynogen, albumina, ferrytyna, transferyna, inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1), α1-glikoproteina i białka dopełniacza. Zmiany stężenia białek ostrej fazy są zależne od ich biosyntezy w wątrobie zmieniającej się m.in. pod wpływem interleukin: IL-1 i IL-6 oraz TNF-α. W tabeli I podsumowano związek wykładników stanu zapalnego z ryzykiem wystąpienia cukrzycy na podstawie przeglądu piśmiennictwa [5–9].

Większość prezentowanych badań populacyjnych wymienia CRP jako główny wskaźnik zapalny związany z wysokim ryzykiem cukrzycy typu 2. Jak pokazują nieliczne prace, stężenie CRP może odgrywać także rolę jako wykładnik zapalenia wysp trzustkowych w cukrzycy typu 1. W 2004 r. Chase i wsp. [10] zbadali stężenie CRP u 36 niemowląt i małych dzieci zagrożonych wystąpieniem cukrzycy typu 1. Istotne zwiększenia stężenia CRP stwierdzono u połowy dzieci, które zachorowały na cukrzycę, oraz u 15 z 36 badanych, u których ujawniło się występowanie przeciwciał przeciwwyspowych.

W przytoczonych powyżej badaniach analizowano także, czy poszczególne cytokiny modyfikują ryzyko cukrzycy. Potwierdzono znaczenie IL-6 jako pojedynczego predyktora oraz w skojarzeniu z IL-1B, a ponadto TNF-αR2 (drugiego receptora). Wyniki przedstawiono w tabeli II.



Ryzyko wystąpienia cukrzycy w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i reumatoidalnym zapaleniu stawów



Jak pokazują wyniki rejestrów, w obu chorobach stwierdza się zwiększoną częstość występowania cukrzycy w porównaniu z ogólną populacją. Han i wsp. [11], badając czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na RZS, łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) i ZZSK, określili współczynnik zachorowalności na cukrzycę odpowiednio na 1,4, 1,5 i 1,2. W przypadku RZS częstość występowania cukrzycy wynosi wg różnych autorów od 14% do 18%, chociaż nie potwierdzają tego wszystkie badania [12, 13].

W ZZSK, w badaniu z 2011 r. obejmującym 935 chorych z rejestru skandynawskiego, standaryzowany współczynnik zachorowalności (standardized morbidity-rate – SMR) dla cukrzycy wyniósł 1,41 (95% CI: 1,10–1,78) [14].



Wykładniki stanu zapalnego i aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów a insulinooporność i zaburzenia gospodarki węglowodanowej



Za główne cytokiny prozapalne w RZS uważa się TNF-α, IL-1, ale od kilku lat kluczową rolę w patogenezie RZS przypisuje się IL-6, IL-15, IL-17 oraz cytokinom zaangażowanym w powstawanie limfocytów Th17, czyli interleukinom 21 i 23 [3].

W wielu badaniach u chorych na RZS stwierdzano zwiększoną częstość występowania zespołu metabolicznego, będącego konfiguracją czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak otyłość, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze i hiperglikemia. Jego występowanie koreluje z nasileniem procesu zapalnego oraz aktywnością choroby [15]. Kluczowym składnikiem tego zespołu jest insulinooporność, definiowana jako zmniejszenie reaktywności na insulinę tkanek obwodowych, szczególnie wątroby, mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej.

Złotym standardem w ocenie insulinooporności jest metoda euglikemicznej klamry metabolicznej. Metodami uproszczonymi, przydatnymi w badaniach klinicznych, są: wskaźnik insulinooporności HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) oraz dwa wskaźniki insulinowrażliwości – QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) i Matsudy. Metody te wykorzystują proste działania arytmetyczne oparte na wynikach glikemii i insulinemii na czczo oraz w czasie doustnego testu tolerancji glukozy. W podobny sposób jest wyliczany wskaźnik funkcji komórek  trzustki (HOMA-B) [16].

Jest wiele mechanizmów, które mogą prowadzić do zaburzonej wrażliwości na insulinę. Do ważniejszych należą: otyłość, przewlekły stan zapalny oraz wpływ stosowanych leków. Insulinooporność jest ustalonym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2. Zaburzenia metaboliczne związane z insulinoopornością nasilają w naczyniach krwionośnych proliferację i stan zapalny, promując tworzenie płytek miażdżycowych poprzez enzymy: kinazę 3-fosfatydyloinozytolu (PI-3K) oraz kinazy proteinowe aktywowane mitogenem (MAP-kinazy). U osób zdrowych obniżona wrażliwość na insulinę powoduje wzmożoną sekrecję insuliny w komórkach  trzustki, natomiast u chorych zagrożonych cukrzycą ta zdolność kompensacyjnego wydzielania insuliny jest zaburzona [4].

Badania pacjentów chorych na RZS wykazały wyraźny związek pomiędzy aktywacją prozapalnych szlaków sygnalizacyjnych i zmniejszoną wrażliwością na insulinę. W wielu badaniach dowiedziono, że istotną rolę w patogenezie insulinooporności odgrywają TNF-α, IL-6, IL-8, IL-2 [17–23]. Ostatnio brana jest pod uwagę także rola kinaz JNK1/JNK2 [24]. Wyniki tych badań przedstawiono w tabeli III.

Chung i wsp. [25] w badaniu obejmującym 103 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (TRU) i 124 na RZS wykazali, że insulinooporność u chorych na RZS jest ściśle związana z nasileniem przewlekłego stanu zapalnego, w tym ze stężeniami CRP, IL-6 i TNF-α, z kolei u chorych na TRU insulinooporność oceniana wskaźnikiem HOMA korelowała dodatnio jedynie z odczynem Biernackiego (OB) oraz wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI). Autorzy dowiedli także, że stężenie IL-6 u chorych na RZS jest znacznie wyższe niż u chorych na TRU. Wyniki te mogą świadczyć o nieco innym mechanizmie patogenetycznym wspomnianych zaburzeń w różnych chorobach układowych tkanki łącznej.

W rozwoju insulinooporności ważną rolę odgrywają także inne substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową, do których należą wolne kwasy tłuszczowe oraz adipocytokiny: leptyna, rezystyna, wisfatyna i adiponektyna [26, 27].

Leptyna odgrywa istotną rolę nie tylko w regulacji łaknienia i masy ciała, poprzez wpływ na podwzgórze i zwiększenie aktywności układu współczulnego, lecz także w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej. Stężenie leptyny zwiększa się w otyłości i jest związane z rozwojem procesu zapalnego, oporności na insulinę i przyspieszonej miażdżycy naczyń. Działa zarówno przeciwstawnie do insuliny, nasilając glukoneogenezę wątrobową, jak i insulinopodobnie, hamując wątrobową glikogenolizę. Z nasileniem stanu zapalnego, insulinooporności i wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego są także związane zwiększone stężenia rezystyny i wisfatyny.

Adiponektyna wykazuje efekt antagonistyczny i działa przeciwzapalnie. W niektórych badaniach stwierdzono związek stężenia adipokin z postępem zmian radiologicznych w zajętych przez proces chorobowy stawach, niezależnie od wskaźnika BMI. Wykazano także, że duże stężenia niektórych z nich w dłuższej perspektywie zaburzają funkcje komórek .

Rho i wsp. [27] w badaniu obejmującym 167 chorych na RZS wykazali, że stężenia leptyny, wisfatyny i adiponektyny były istotnie zwiększone w porównaniu z grupą osób zdrowych. Adiponektyna może zmniejszać stężenie glukozy poprzez aktywację kinazy 5-AMP i fosforylację kinaz tyrozynowych oraz negatywnie koreluje z poziomem TNF. Jej duże stężenie zwiększa wrażliwość na insulinę i może mieć ochronny wpływ na ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2, w czym upatruje się możliwości jej terapeutycznego zastosowania. Polimorfizm genu adiponektyny (APM1) zlokalizowanego na chromosomie 3q27 poprzez wzrost insulinooporności predysponuje natomiast do rozwoju cukrzycy i otyłości [4]. U chorych na RZS stężenie adiponektyny paradoksalnie się zwiększa wraz ze stężeniem leptyny [26, 27].

Do oceny aktywności RZS najczęściej używane są wskaźniki DAS i DAS 28, SDAI, CDAI oraz ACR20, ACR50, ACR70 [28]. Dessein i wsp. [29] badali insulinooporność oraz funkcję komórek  trzustki u 94 chorych na RZS za pomocą wskaźników: HOMA-IR, HOMA-B. Z badań tych wynikało, że chorzy z nasilonym stanem zapalnym mają zwiększoną insulinooporność i zmniejszoną funkcję ko­mórek  trzustki w porównaniu z chorymi z niskimi parametrami stanu zapalnego. Autorzy wykazali pozytywną korelację między insulinoopornością i zaburzoną funkcją komórek  oraz hs-CRP, OB, wskaźnikami aktywności choroby DAS 28 oraz VAS. Także w innych badaniach nad wpływem leczenia inhibitorami TNF-α w RZS obniżeniu wskaźników insulinooporności towarzyszyło zmniejszenie aktywności choroby oceniane za pomocą wskaźnika DAS 28 [22, 30].



Wykładniki stanu zapalnego oraz aktywność zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa a insulinooporność i zaburzenia metabolizmu glukozy



Proces zapalny w ZZSK indukowany jest głównie przez cytokiny: TNF-α oraz IL-23, IL-17, IL-6 [3]. Badania Wendlinga i wsp. [30] z 1998 r. oraz późniejsze Visvanathana i wsp. [31] pozwoliły na przybliżenie profilu cytokin zaangażowanych w patomechanizm choroby. Dowiedziono, że w obrębie stawów krzyżowo-biodrowych i ścięgien stwierdza się zwiększoną ekspresję prozapalnych cytokin, takich jak: TNF-α, IL-6, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF), wewnątrzkomórkowych cząsteczek adhezyjnych (intercellular adhesion molecule 1 – ICAM-1) oraz wykładników obrotu kostnego: frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej (BAP) i osteokalcyny. Wiadomo ponadto, że zwiększone stężenia TNF-α korelują ze wzrostem stężenia IL-6 i CRP, a z aktywnością choroby mierzoną wskaźnikiem BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity) dodatnio koreluje stężenie metaloproteazy 3 (MMP-3), która wg niektórych autorów jest uważana za wykładnik uszkodzenia strukturalnego w ZZSK. Stężenie IL-6 jest zwiększone w surowicach chorych na ZZSK, po leczeniu infliksymabem wyraźnie się obniża [32]. Wykazano także, że skojarzenie CRP i surowiczego amyloidu A może być traktowane jako wykładnik klinicznej odpowiedzi na terapię anty-TNF-α, mierzoną wskaźnikiem BASDAI [33]. Stężenie VEGF korelowało także ze zmianami stężenia CRP, OB oraz aktywnością choroby ocenianą wskaźnikiem BASDAI. Ponadto po 4 tygodniach od zastosowania leczenia anty-TNF-α odnotowano wzrost markerów obrotu kostnego: BAP (bone alkaline phosphatase) i osteokalcyny, co znalazło odbicie we wzroście gęstości mineralnej kości w kręgosłupie i stawie biodrowym [34]. W innych badaniach jako markery aktywności choroby badane były ponadto: IL-1, IL-6, transformujący czynnik wzrostu  (transforming growth factor  – TGF-, czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów (macrophage colony-stimulating factor – M-CSF), amyloid A, YKL-40 i inne.

Do oceny aktywności choroby w przypadku ZZSK służą najczęściej wystandaryzowane kwestionariusze: BASDAI, BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) oraz ocena nasilenia bólu kręgosłupa na wizualnej skali analogowej (VAS) [28].

W przypadku ZZSK niewiele jest badań oceniających zależność pomiędzy stopniem nasilenia procesu zapalnego i aktywności choroby wyrażonej za pomocą powyższych wskaźników a występowaniem zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W 2005 r. Kiortsis i wsp. [32] badali wpływ leczenia anty-TNF-α na wskaźniki insulinowrażliwości QUICKI i insulinooporności HOMA-IR u 28 chorych na RZS i 17 chorych na ZZSK. W obu grupach chorych, ale tylko wśród osób z najwyższym poziomem insulinooporności, leczenie anty-TNF-α, którego następstwem było obniżenie wskaźników aktywności choroby, przyczyniło się do znacznej poprawy insulino-

wrażliwości.

Pośrednie, ale ważne wnioski co do wpływu aktywności zapalnej ZZSK na zaburzenia metaboliczne wynikają z analizy wyników badania GO-RAISE [35], oceniającego skuteczność golimumabu w leczeniu ZZSK. W badaniu tym wykazano, że obok PINP (N-terminalny propeptyd kolagenu typu I), insulina i leptyna wykazały istotną korelację z uzyskaniem odpowiedzi ASAS 20 i poprawą wyników badania kwestionariuszem BASFI w 14. tygodniu leczenia, natomiast najsilniejszym predyktorem uzyskania dobrej odpowiedzi na leczenie golimumabem w 14. tygodniu, z 65-procentową specyficznością i 90-procentową czułością, było skojarzenie stężenia insuliny z PINP (procollagen type I amino-terminal propeptide). Insulina i leptyna mogą zatem pretendować do roli nowych markerów aktywności ZZSK.



Podsumowanie



Wobec niewielkiej liczby badań epidemiologicznych nie można obecnie określić dokładnego ryzyka wystąpienia cukrzycy w żadnej z układowych chorób tkanki łącznej oraz w grupie seronegatywnych zapaleń stawów kręgosłupa. Dotychczasowe obserwacje wskazują jednak na istotnie zwiększoną częstość występowania cukrzycy zarówno u osób z RZS, jak i ZZSK. Jeżeli oceniać problem tylko z uwzględnieniem profilu cytokin zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną, to w RZS i ZZSK nie powinno być istotnych różnic w zakresie zaburzeń metabolizmu glukozy, które głównie będą zależały od aktywności procesu zapalnego. Jeżeli obserwacje rozszerzymy na wpływ stosowanej farmakoterapii, to należy oczekiwać istotnych odrębności. Trzeba oszacować ryzyko związane z zastosowaniem glikokortykosteroidów w RZS oraz potencjalnie korzystny wpływ leczenia modyfikującego przebieg obu chorób, łącznie z terapią anty-TNF-α.

Z dotychczasowych obserwacji wynika jasno, że przetrwały proces zapalny identyfikowany za pomocą laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby, takich jak OB, CRP, hs-CRP, IL-6, fibrynogen, w zapalnych chorobach tkanki łącznej powinien obligować do wnikliwej oceny zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a w niektórych przypadkach także do oceny wskaźników insulinooporności i insulinowrażliwości. Nadal poszukiwane są markery aktywności choroby, które pomogłyby zidentyfikować chorych z grupy najwyższego ryzyka rozwoju cukrzycy. Pewne nadzieje wiązane są z badaniem stężeń niektórych adipocytokin, zwłaszcza adiponektyny, które są wyraźnie obniżone w stanach zapalnych związanych z insulinoopornością [21]. Pomocne mogą być oznaczenia niektórych specyficznych interleukin, np. IL-1, IL-2, IL-8, IL-15, IL-17, IL-23, ale jest mało prawdopodobne, aby znalazło to zastosowanie w ogólnej praktyce. Wobec istotnej wagi poruszanego problemu oczekiwane są dalsze badania zmierzające do wyjaśnienia wspólnych zależności pomiędzy zapalnymi schorzeniami układu ruchu a zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.



Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.



Piśmiennictwo



 1. Peters MJ, Visman I, Nielen MM, et al. Ankylosing spondylitis: a risk factor for myocardial infarction. Ann Rheum Dis 2010; 69: 579-581.

 2. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 402-411.

 3. Sieradzki J. Cukrzyca i zespół metaboliczny. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Jarząb B (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2012; 1322-1325.

 4. Sieradzki J. Cukrzyca. Tom I. Via Medica, Gdańsk 2007; 251-291.

 5. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, et al. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet 1999; 353: 1649-1652.

 6. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, et al. Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52: 1799-1805.

 7. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein, interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: 327-334.

 8. Spranger J, Kroke A, Möhlig M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes – results of the Prospective Population-Based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) – Potsdam Study. Diabetes 2003; 52: 812-817.

 9. Hu FB, Meigs JB, Li TY, et al. Inflammatory markers and risk of developing type 2 diabetes in women. Diabetes 2004; 53: 693-700.

10. Chase HP, Cooper S, Osberg I, et al. Elevated C-reactive protein levels in the development of type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 2569-2573.

11. Han C, Robinson DW Jr, Hackett MV, et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006; 33: 2167-2172.

12. Simard JF, Mittleman MA. Prevalent rheumatoid arthritis and diabetes mellitus among NHANES III participant aged 60 and older. J Rheumatol 2007; 34: 469-473.

13. Solomon DH, Love TJ, Canning C, Schneeweiss S. Risk of dia­betes among patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2114-2117.

14. Bremander A, Petersson IF, Bergman S, Englund M. Population-based estimates of common commorbidities and cardiovascular disease in ankylosing spondylitis. Arthritis Care Res 2011; 63: 550-556.

15. da Cunha VR, Brenol CV, Brenol JC, et al. Metabolic syndrome prevalence is increased in rheumatoid arthritis patients and is associated with disease activity. Scand J Rheumatol 2012; 41: 186-191.

16. Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appriopriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E15-26.

17. Hirabara SM, Gorjão R, Vinolo MA, et al. Molecular targets related to inflammation and insulin resistance and potential interventions. J Biomed Biotechnol 2012; 2012: 379024.

18. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-αlpha – and obesity-induced insulin resistance. Science 1996; 271: 665-668.

19. Stephens JM, Lee J, Pilch PF. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction. J Biol Chem 1997; 272: 971-976.

20. de Luca C, Olefsky JM. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett 2008; 582: 97-105.

21. Wasko MC, Kay J, Hsia EC, Rahman MU. Diabetes mellitus and insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis: risk reduction in a chronic inflammatory disease. Arthritis Care Res 2011; 63: 512-521.

22. Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthritis Res Ther 2012; 14: R141.

23. Oncül O, Top C, Ozkan S, et al. Serum interleukin 2 levels in patients with rheumatoid arthritis and correlation with insulin sensitivity. J Int Med Res 2002; 30: 386-390.

24. Tuncman G, Hirosumi J, Solinas G, et al. Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 10741-10746.

25. Chung CP, Oeser A, Solus JF, et al. Inflammation associated insulin resistance: differential effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanism. Arthritis Rheum 2008; 58: 2105-2112.

26. Koh KK, Park SM, Quon MJ. Leptin and cardiovascular disease: response to therapeutic intervention. Circulation 2008; 117: 3238-3249.

27. Rho YH, Solus J, Sokka T, et al. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 1906-1914.

28. Wiland P, Madej M, Szmyrka-Kaczmarek M. Monitorowanie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2008; 1-29.

29. Dessein PH, Joffe BI. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 2765-2775.

30. Wendling D, Racadot E, Augé B, Toussirot E. Soluble intercellular adhesion molekule 1 in spondylarthropathies. Clin Rheumatol 1998; 17: 202-204.

31. Visvanathan S, Wagner C, Marini JC, et al. Inflammatory biomarkers, disease activity and spinal disease measures in patents with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab. Ann Rheum Dis 2008; 67: 511-517.

32. Kiortsis DN, Mavridis AK, Vasakos S, et al. Effects of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 765-766.

33. de Vries MK, van Eijk IC, van der Horst-Bruinsma IE, et al. Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level, and serum amyloid protein for patent selection and monitoring of anti-tumor necrosis factor treatment in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2009; 61: 1484-1490.

34. Visvanathan S, van der Heijde D, Deodhar A, et al. Effects of infliximab on markers of inflammation and bone turnover and association with bone mineral density in patent with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 175-182.

35. Wagner C, Visvanathan S, Braun J, et al. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. Ann Rheum Dis 2011; 71: 674-680.
Copyright: © 2014 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe