eISSN: 2299-0046
ISSN: 1642-395X
Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
3/2005
vol. 22
 
Share:
Share:

Endostatin in pathogenesis of psoriatic process

Anna Zalewska
,
Anna Sysa-Jędrzejowska
,
Joanna Narbutt

PDiA 2005; XXII, 3: 119–123
Online publish date: 2005/06/23
Article file
- Rola.pdf  [0.10 MB]
Get citation
 
 
Adres do korespondencji: dr med. Anna Zalewska, Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii, Uniwersytet Medyczny,
ul. Krzemieniecka 5, 94-017 Łódź, tel. +48 42 686 79 81, faks +48 42 688 45 65, e-mail: anuciazalewska@hotmail.com


Wprowadzenie
Łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry, która charakteryzuje się przyspieszonym, niepełnym rogowaceniem keratynocytów oraz naciekami z leukocytów w naskórku i skórze właściwej [1, 2]. Początkowo za kluczowy element w rozwoju zmian łuszczycowych uważano nieprawidłową funkcję keratynocytów, jednakże z biegiem lat okazało się, że podstawowe znaczenie w powstawaniu zmian łuszczycowych mają zaburzenia dotyczące limfocytów [3, 4]. Istnieją też dowody na udział zaburzeń naczyniowych w rozwoju choroby [5, 6]. Badania histopatologiczne wykazały, że pierwszym objawem w powstawaniu grudki łuszczycowej jest wzmożony przepływ naczyniowy przez poszerzone naczynia krwionośne skóry [7, 8]. Patologiczne zmiany naczyniowe mogą się utrzymywać nawet po ustąpieniu zmian klinicznych [8–10]. Natomiast w surowicy oraz skórze chorych występują podwyższone stężenia śródbłonkowego czynnika stymulującego angiogenezę (ESAF) oraz naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), które stymulują powstawanie nowych naczyń [11–13].
Endostatyna jest niekolagenową domeną kolagenu XVIII o ciężarze cząsteczkowym 20 kD i wykazuje działanie antyangiogenne [14–16]. Fibroblasty i hepatocyty syntetyzują kolagen typu XVIII. Po jego uwolnieniu z komórek pod wpływem katepsyny L odcinany jest fragment proteolityczny zwany endostatyną. Białko to jest łatwo wykrywane w krążeniu i moczu [17, 18]. Wykazano, że endostatyna swoiście hamuje proliferację komórek śródbłonka oraz ich migrację stymulowaną przez VEGF, a ponadto zmniejsza aktywację formy proenzymatycznej metaloproteinazy 2 i katalityczne zdolności błonowych metaloproteinaz typu 1 i 2 [16, 19]. W wyniku działania endostatyny zmniejsza się napływ komórek śródbłonka do nowo tworzonej błony podstawnej oraz dochodzi do indukcji apoptozy [20, 21].

Cel pracy
Celem pracy była ocena stężenia endostatyny w osoczu chorych w różnych fazach aktywności łuszczycy zwykłej.

Materiał i metody
Do badań zakwalifikowano 99 pacjentów z łuszczycą zwykłą (30 kobiet, 69 mężczyzn w wieku 19–77 lat), będących w aktywnej fazie choroby, czego wyrazem było ostatnie zaostrzenie choroby trwające od 2 do 8 tyg. przed badaniem. U chorych zastosowano jedną z czterech metod leczenia, tj. cignolinę (10 chorych), metodę Ingrama (cignolina z UVB-NB, 58 chorych), metodę Goeckermana (prodermina z UVB-NB, 5 chorych) oraz metotreksat (26 chorych). Nasilenie procesu chorobowego oceniano w dniach pobierania krwi od chorych, stosując indeks
PASI (Psoriasis Area and Severity Index) [22]. Szczegółowe dane dotyczące nasilenia zmian przedstawia tab. 1. Grupę kontrolną stanowiło 40 zdrowych ochotników (17 kobiet, 23 mężczyzn w wieku 22–69 lat). Krew żylną do badań w ilości 5 ml pobierano przed rozpoczęciem leczenia szpitalnego oraz po 3 tyg. jego stosowania. Pobraną krew odwirowywano, a osocze przechowywano w temp. -70oC do momentu wykonania wszystkich oznaczeń. Do oceny stężenia endostatyny w osoczu zastosowano komercyjnie dostępne zestawy ELISA (R&D Systems Inc, Minneapolis, USA) zgodnie z instrukcją producenta. Minimalny poziom wykrycia endostatyny wynosił 1,953 ng/ml.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki UM w Łodzi.
W obliczeniach statystycznych wykorzystano średnią, medianę, minimum, maksimum oraz odchylenie standardowe (SD), zastosowano nieparametryczny test Wilcoxona dla par, Manna i Whitneya dla zmiennych niezależnych, oraz test t-Studenta dla współczynnika korelacji liniowej. Za istotność statystyczną przyjęto p<0,05.

Wyniki badań
Wykazano statystycznie istotną różnicę (p<0,001) pomiędzy stężeniem endostatyny u chorych na łuszczycę zwykłą przed rozpoczęciem leczenia szpitalnego (249,7±50,6 ng/ml) a grupą kontrolną (78,4±29,6 ng/ml). Ponadto stwierdzono wyższe stężenia endostatyny w osoczu chorych po 3 tyg. leczenia w stosunku do grupy kontrolnej (średnia±SD), które wynosiły odpowiednio: 305,6±62,1 ng/ml vs 78,4±29,6 ng/ml (p<0,001). Szczegółowe dane przedstawiają ryc. 1. oraz tab. 2. Nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy stężeniem endostatyny w osoczu a nasileniem procesu chorobowego (p>0,05). Ponadto stwierdzono istotny statystycznie (p<0,001) wzrost stężenia endostatyny w osoczu chorych po leczeniu, niezależnie od stosowanej metody (dla chorych leczonych cignoliną: 277,5±65,9 ng/ml vs 314,8±53,4 ng/ml; metodą Ingrama: 245,5±50,7 ng/ml vs 309,5±64,8 ng/ml; metodą Goeckermana: 258,3±46,6 ng/ml vs 309,3±45,4 ng/ml; metotreksatem: 248,1±48,7 ng/ml vs 292,6±67,9 ng/ml). Szczegółowe dane przedstawia tab. 2.

Omówienie wyników
Wykazanie zaburzeń angiogenezy w łuszczycy spowodowało poszerzenie zakresu badań klinicznych nad zastosowaniem leków, mających na celu normalizację tego procesu [23–26]. Wiele prac dotyczy oceny stężenia angiogennego czynnika VEGF zarówno w surowicy, jak i skórze chorych na łuszczycę [2, 11–13, 27].
Nielsen i wsp. stwierdzili istotne statystycznie podwyższenie stężenia VEGF w osoczu u chorych na łuszczycę w porównaniu ze zdrowymi. Stężenie tego czynnika ulegało stopniowemu obniżaniu w trakcie prowadzonej terapii [27]. Wykazano także statystycznie istotną dodatnią korelację pomiędzy obniżeniem stężenia VEGF a indeksem PASI [11, 27, 28]. Jednakże Young i wsp. nie stwierdzili takiej zależności [25].
Do chwili obecnej nie prowadzono prac dotyczących określenia stężenia endostatyny u chorych na łuszczycę. We wstępnych badaniach własnych przeprowadzonych w grupie 16 chorych stwierdzono podwyższone stężenia tego białka w osoczu w stosunku do grupy kontrolnej [29].
Udowodniono rolę endostatyny w chorobach tkanki łącznej, jednakże badania dotyczące związku pomiędzy jej stężeniami a aktywnością tych chorób są sprzeczne [4, 21, 30]. W twardzinie układowej obserwowano podwyższone poziomy endostatyny w stosunku do grupy kontrolnej [31, 32]. Także we wstępnych badaniach własnych przeprowadzonych wśród chorych na twardzinę układową wykazano zależność pomiędzy stężeniami VEGF i endostatyny. Prace własne wykazały, że niższym stężeniom VEGF towarzyszyły wyższe poziomy endostatyny w surowicy badanych pacjentów [32].
W prowadzonych badaniach własnych pomimo licznej grupy pacjentów nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem endostatyny w osoczu a indeksem PASI. Dane z piśmiennictwa podkreślają istnienie takich korelacji u pacjentów z erytrodermią łuszczycową [11, 27, 28]. W badanej grupie pacjentów łuszczyca miała umiarkowane i średnie nasilenie. Obserwowany wzrost stężenia endostatyny u chorych w trakcie terapii wydaje się być spowodowany spadkiem czynników proangiogennych i wzrostem antyangiogennych.
Wielu autorów uważa, że wraz z wprowadzaniem do leczenia łuszczycy terapii biologicznych, klasyczne metody terapeutyczne zostaną zarzucone, ze względu na ich niewielki wpływ na procesy ogólnoustrojowe w tej chorobie [1, 3]. Obserwacje własne jednakże wskazują na wpływ klasycznych metod terapii łuszczycy na stężenia endostatyny w osoczu.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że uzyskane wyniki wskazują na istnienie zaburzeń w stężeniu endostatyny u chorych na łuszczycę zwykłą. Podwyższone stężenia tego białka w osoczu chorych obserwowane w trakcie leczenia mogą być wyrazem uruchomienia układowych mechanizmów kompensacyjnych w stosunku do wzmożonego procesu angiogenezy, charakterystycznego dla łuszczycy zwykłej.

Praca finansowana z grantu KBN nr 4PO5A 079 18 oraz statutowej pracy badawczej UM w Łodzi nr 503-119-1.

Piśmiennictwo
1. van de Kerkhof P: Textbook of psoriasis. Blackwell Publishing Ltd. Malden, Oxford, Carlton, 2003.
2. Velasco P, Lange-Asschenfeldt B: Dermatological aspects of angiogenesis. Br J Dermatol 2002; 147: 841-52.
3. Schleyer V, Landthaler M, Szeimies RM: Novel pharmacological approaches in the treatment of psoriasis. JEADV 2005; 19: 1-20.
4. Carmelit P, Jain RK: Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000; 407: 249-57.
5. Klemp P, Staberg B: Cutaneous blood flow in psoriasis. J Invest Dermatol 1983, 81: 503-6.
6. Barton SP, Abdullah MS, Marks R: Quantification of microvascular changes in the skin in patients with psoriasis. Br
J Dermatol 1992; 126: 569-74.
7. Hern S, Stanton AWB, Mellor R, et al.: Control of cutaneous blood vessels in psoriatic plaques. J Invest Dermatol 1999; 113: 127-32.
8. De Angelis R, Bugatti L, Del Medico P, et al.: Videocapillaroscopic findings in the microcirculation of the psoriatic plaque. Dermatology 2002; 204: 236-9.
9. Braverman IM, Yen A: Ultrastructure of the capillary loops in the dermal papillae of psoriasis. J Invest Dermatol 1977; 68: 53-60.
10. Braverman IM, Sibley J: Role of microcirculation in the
treatment and pathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol 1982; 78: 12-7.
11. Bhushan M, McLaughlin B, Weiss JB, et al.: Levels of endothelial cell stimulating angiogenesis factor and vascular endothelial growth factor are elevated in psoriasis. Br J Dermatol 1999; 141: 1054-60.
12. Detmar M, Brown LF, Claffey KP, et al.: Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J Exp Med 1994; 180: 1141-6.
13. Detmar M: The role of VEGF and thrombospondins in skin angiogenesis. J Dermatol Sci 2000; 24 (suppl 1): S78-84.
14. Szary J, Szala S. Endostatyna w terapii nowotworów. J Oncol 2002; 52: 159-64.
15. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al.: Endostatin an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88: 277-85.
16. Sasaki T, Fukai N, Mann K, et al.: Structure, function and tissue forms of the C-terminal globular domain of collagen XVIII containing the angiogenesis inhibitor endostatin. EMBO J 1998; 17: 4249-56.
17. Felbor U, Dreier L, Bryant RA, et al.: Secreted cathepsin L generates endostatin from collagen XVIII. EMBO J 2000; 19: 1187-94.
18. Zatterstrom UK, Felbor U, Fukai N, et al.: Collagen XVIII/endostatin structure and functional role in angiogenesis. Cell Structure and Function 2000; 25: 97-101.
19. Kim YM, Jang JW, Lee OH, et al.: Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase 2. Cancer Res 2000; 60: 5410-3.
20. Dixelius J, Larsson H, Sasaki T, et al.: Endostatin-induced tyrosine kinase signaling through the Shb adaptor protein regulates endothelial cell apoptosis. Blood 2000; 95: 3403-11.
21. Dhanabal M, Ramchandran R, Waterman MJ, et al.: Endostatin induces endothelial cell apoptosis. J Biol Chem 1999; 274: 11721-6.
22. Fredriksson T, Petterson U: Severe psoriasis – oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978; 157: 238-44.
23. White PJ, Atley LM, Wraight CJ: Antisense oligonucleotide treatment for psoriasis. Expert Opin Biol Ther 2004; 4: 75-81.
24. Detmar M: Evidence for vascular endothelial growth factor (VEGF) as a modifier gene in psoriasis. J Invest Dermatol 2004; 122: xiv-xv.
25. Young HS, Summers AM, Bhushan M, et al.: Single-nucleotide polymorphisms of vascular endothelial growth factor in psoriasis of early onset. J Invest Dermatol 2004; 122: 209-15.
26. Kieran MW, Billett AM: Antiangiogenesis therapy. Hem Oncol Clin North Am 2001; 15: 835-51.
27. Nielsen HJ, Christensen IJ, Svendsen MN, et al.: Elevated plasma levels of vascular endothelial growth factor and plasminogen activator inhibitor-1 decrease during improvement of psoriasis. Inflamm Res 2002; 51: 563-7.
28. Creamer D, Allen MH, Jaggar R, et al.: Mediation of systemic vascular hyperpermeability in severe psoriasis by circulating vascular endothelial growth factor. Arch Dermatol 2002; 138: 791-6.
29. Zalewska A, Sysa-Jędrzejowska A, Dziankowska-Bartkowiak B: Ocena stężenia endostatyny w osoczu chorych na łuszczycę zwykłą. Przegl Dermatol 2004; 91: 481-4.
30. Robak E, Woźniacka A, Sysa-Jędrzejowska A, et al.: Circulating angiogenesis inhibitor endostatin and positive endothelial growth regulators in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2002; 11: 348-55.
31. Hebbar M, Peyrat JP, Hornez L, et al.: Increased concentrations of circulating angiogenesis inhibitor endostatin in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000; 43: 889-93.
32. Dziankowska-Bartkowiak B, Waszczykowska E, Zalewska A, et al.: Evaluation of serum vascular endothelial growth factor and endostatin in systemic sclerosis patients – correlation with lung and cardio-vascular system involvement. Centr Eur J Immunol 2004; 29: 15-22.
Copyright: © 2005 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.