Grover’s disease – a diagnostic and therapeutic challenge

WPROWADZENIE

Po raz pierwszy chorobę Grovera opisał w 1970 roku Ralph Grover, dermatolog z Greenpoint w Nowym Jorku. Na jego cześć schorzenie to nazwano jego nazwiskiem [1]. Autor przedstawił 6 pacjentów, u których na przełomie pór roku pojawiały się wykwity grudkowe o podłożu rumieniowym zlokalizowane na tułowiu. Zmianom skórnym towarzyszył silny świąd. Objawy te cofały się po kilku tygodniach i nawracały po pewnym czasie. W biopsjach skórnych pobranych od tych chorych stwierdzono małe ogniska akantolizy, a obraz histologiczny nie odpowiadał żadnej znanej dermatozie. W związku z tym Grover określił tę jednostkę mianem „przejściowej dermatozy akantolitycznej”.
W 1977 roku, powołując się na obraz histopatologiczny przedstawiony przez Ralpha Grovera, opisano kolejne 54 przypadki w USA [2], a w 1980 roku 24 w Australii [3]. Od tego czasu w piśmiennictwie zaprezentowano wiele przypadków choroby Grovera z różnych krajów i różnych stref klimatycznych. Schorzenie, którego etiologia jest nieznana, dotyczy mężczyzn w średnim i starszym wieku. Postulowany jest związek z wysoką temperaturą i poceniem się [4, 5].
Choroba manifestuje się grudkami, pęcherzykami i małymi guzkami, wykazującymi powierzchowne złuszczanie zlokalizowanymi na tułowiu i proksymalnych częściach kończyn. Występuje w trzech odmianach klinicznych:
1) przejściowa wypryskowa – charakteryzuje się nagłymi napadami świądu o nasileniu nieproporcjonalnym do nasilenia zmian skórnych; świąd może być tak uciążliwy, że zakłóca sen i zaostrza się pod wpływem ciepła; zmiany ustępują w ciągu kilku tygodni;
2) przetrwała świądowa – świąd jest mniej nasilony niż w postaci przejściowej wypryskowej, ale wykwity utrzymują się od kilku miesięcy do kilku lat i słabo odpowiadają na różne formy terapii; średni czas trwania tej odmiany szacuje się na 47 tygodni [3], poprzez 94 tygodnie [6], aż do 360 tygodni [7];
3) przewlekła asymptomatyczna – klinicznie manifestuje się przetrwałymi grudkami zlokalizowanymi na tułowiu oraz w okolicy podsutkowej, przypominającymi zapalenie mieszków włosowych; w badaniu histopatologicznym stwierdza się akantolizę, ale bez zajęcia mieszków włosowych; odmianę tę spotyka się przede wszystkim u chorych onkologicznych [8].
Choroba Grovera często wiąże się z innymi chorobami skóry, głównie z różnymi formami wyprysku – najczęściej łojotokowym i potnicowym, łuszczycą [9] oraz rogowaceniem słonecznym [3].

CEL PRACY

Przedstawiono przypadek choroby Grovera u pacjenta leczonego przez wiele miesięcy miejscowo preparatami kortykosteroidowymi bez większego efektu klinicznego. Rozpoznanie ustalono na podstawie obrazu klinicznego i badania histopatologicznego. Po leczeniu metodą Re-PUVA przez 2 miesiące uzyskano niemal całkowitą remisję zmian skórnych i ustąpienie świądu.

OPIS PRZYPADKU

Chory, 66-letni mężczyzna, zgłosił się do Kliniki Dermatologicznej Akademii Medycznej w Gdańsku we wrześniu 2008 roku z powodu licznych, drobnych wykwitów o charakterze grudkowym rozsianych na tułowiu (ryc. 1., 2.). Zmianom skórnym towarzyszył intensywny świąd utrzymujący się, podobnie jak wykwity, od lipca 2008 roku. Z tego powodu w warunkach ambulatoryjnych pacjenta leczono miejscowymi preparatami kortykosteroidowymi oraz doustnymi lekami przeciwhistaminowymi (loratydyną, cetyryzyną) bez żadnego efektu. W badaniu histopatologicznym nr 988894, pobranym ambulatoryjnie, wysunięto podejrzenie choroby Dariera. Ze względu na obraz kliniczny nieodpowiadający sugerowanemu rozpoznaniu podczas hospitalizacji pobrano ponownie wycinki z 2 różnych miejsc w celu weryfikacji histopatologicznej. Chory nie wykazywał obciążeń internistycznych i nie przyjmował żadnych leków doustnych. Wywiad rodzinny w kierunku chorób skóry dał wynik negatywny.
W badaniu fizykalnym nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. W rutynowych badaniach laboratoryjnych nie odnotowano żadnych nieprawidłowości. W badaniach obrazowych (RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej) nie zaobserwowano cech patologii. Markery nowotworowe (PSA, CEA, AFP) – ujemne.
W badaniu histopatologicznym nr 990553 obecne były w naskórku zmiany akantolityczno-dyskeratotyczne mogące odpowiadać rozpoznaniu choroby Grovera (ryc. 3.).
Na podstawie całości obrazu klinicznego i histopatologicznego ustalono rozpoznanie choroby Grovera. Włączono acytretynę p.o. w dawce 50 mg/dobę, doksepinę 3 × 10 mg, a miejscowo klobetazol i natłuszczanie preparatami obojętnymi. Po 6 tygodniach terapii stwierdzono niewielką poprawę kliniczną, chory skarżył się na świąd i pojawianie się świeżych wykwitów. Podjęto więc decyzję o zastosowaniu fototerapii PUVA skojarzonej z acytretyną w dawce 50 mg/dobę. Po 4 tygodniach Re-PUVA zredukowano dawkę acytretyny do 25 mg ze względu na wzrost parametrów lipidogramu (cholesterol 263 mg/dl, trójglicerydy 280 mg/dl), aby po kolejnych 4 tygodniach odstawić lek całkowicie. Po 8 tygodniach leczenia (od 0,5 do 2,5 J/m²) uzyskano niemal całkowitą remisję zmian skórnych i ustąpienia świądu (ryc. 4., 5.). Profil lipidów uległ normalizacji wkrótce po zakończeniu terapii. Pacjent zgłasza się na kontrolę co 2 miesiące i dotąd nie ma żadnych objawów.

OMÓWIENIE

Choroba Grovera jest dermatozą o nieznanej etiologii, która dotyczy starszych mężczyzn. Niezmiernie rzadko występuje u kobiet i młodych dorosłych. Podstawowym objawem podmiotowym jest świąd. Liczne, drobne wykwity o charakterze grudkowo-pęcherzykowym, widoczne i wyczuwalne palpacyjnie, są rozsiane na całym tułowiu, wykazując czasami tendencję do skupiania się. Zmiany skórne mogą szerzyć się na szyję, ramiona, kończyny górne i dolne. Obserwuje się wykwity trądzikopodobne, grudkowe, pęcherzykowe, krostkowe czy – rzadko – pęcherzowe [10]. Opisywane są także przypadki ze zmianami na śluzówkach jamy ustnej przypominającymi afty [6]. Większość chorych ma suchą skórę [10]. Omawiany pacjent miał charakterystyczne zmiany kliniczne, typowe dla choroby Grovera.
Kliniczna diagnostyka różnicowa obejmuje: zapalenie opryszczkowate skóry, zapalenie mieszków włosowych, potówki czerwone, pogryzienie przez owady, grudkową reakcję polekową, rozsianą opryszczkę/półpasiec, świerzb oraz kiłę drugorzędową. Z tego względu weryfikacja histopatologiczna jest niezbędna w postawieniu właściwej diagnozy.
Małe ogniska dyskeratozy akantolitycznej, charakterystyczne dla tej jednostki w badaniu histopatologicznym, są często trudne do znalezienia i wymagają często wielokrotnych biopsji. Akantoliza z tworzeniem pęcherzyków jest obecna w czterech podstawowych obrazach histologicznych [11]:
1) akantolizie ze spongiozą,
2) akantolizie typu choroby Dariera,
3) akantolizie towarzyszącej pęcherzycy,
4) akantolizie w chorobie Haileya-Haileya.
W omawianym przypadku dwukrotnie w badaniu histopatologicznym wysunięto podejrzenie choroby Dariera, podczas gdy obraz kliniczny przeczył temu rozpoznaniu. Negatywny wywiad rodzinny, początek w starszym wieku i stosunkowo szybkie ustąpienie objawów po chemofototerapii pozwalają ponadto na wykluczenie choroby Dariera i rozpoznanie choroby Grovera.
Choroba Grovera może rozpocząć się po ekspozycji na słońce, a promieniowanie ultrafioletowe jest uznanym czynnikiem zaostrzającym jej przebieg. Suchość skóry, leki (rekombinowana ludzka interleukina 4, 2-chlorodeoksyadenozyna, rybawiryna) [12, 13], promieniowanie jonizujące [14], czynniki infekcyjne (Malassezia furfur, Demodex folliculorum) [10] mogą również stymulować pojawienie się zmian skórnych. Opisano współistnienie z chorobą Grovera atopowego zapalenia skóry, alergicznego kontaktowego zapalenia skóry i wyprysku potnicowego [9]. Istnieją doniesienia o występowaniu tej choroby u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie [15–17] i po przeszczepie nerki [18]. Chorobę Grovera opisywano u pacjentów z obniżoną odpornością w przebiegu zakażenia wirusem HIV [19], po przeszczepach szpiku kostnego [20], a także w przebiegu białaczki mielogennej, makroglobulinemii Waldenströma czy szpiczaka mnogiego [21–23]. Pojedyncze publikacje wskazują na koincydencję tej choroby z litymi rakami nerek, żołądka czy układu moczowo-płciowego [24–26]. W prezentowanym przypadku nie stwierdzono żadnych chorób towarzyszących.
Choroba Grovera zwykle ustępuje samoistnie [19]. Konieczne jest unikanie słońca i czynników powodujących intensywne pocenie się (ćwiczenia fizyczne, sauna, gorące kąpiele). Pojedyncze prace sugerują, że zapadalność na chorobę Grovera ma charakter sezonowy. Grover i Rosenbaum [9] zaobserwowali, że w grupie liczącej 311 badanych pacjentów zachorowania bądź zaostrzenia wystąpiły zimą, podczas gdy drugi szczyt wskazywał na sierpień. W przeciwieństwie do nich Parsons [11], analizując grupę obejmującą 149 chorych, nie zauważył tej zależności. Z kolei Scheinfeld i Mones [27], obserwując przez 5 lat pacjentów z chorobą Grovera, stwierdzili, że większość zaostrzeń pojawiało się zimą. Zima i lato wpływają na skórę w całkowicie odmienny sposób. Jest ona bardziej wysuszona zimą w związku ze znacznie mniejszą wilgotnością otoczenia. Zimą zmniejsza się ponadto aktywność gruczołów potowych i ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe. Powoduje to, na poziomie komórkowym, zmniejszenie liczby lipidów epidermalnych oraz gorsze nawilżenie skóry [28, 29]. Zmiany te sprawiają, że skóra jest bardziej wrażliwa na wszelkie czynniki zewnętrzne. Biorąc pod uwagę fakt, że choroba Grovera dotyczy starszych mężczyzn, u których z powodu wieku skóra jest wysuszona, wszelkie zaostrzające czynniki egzogenne działają u nich znacznie silniej niż na skórę o prawidłowym stopniu nawilżenia. Prezentowany pacjent zachorował w lipcu, co sugeruje związek z promieniowaniem ultrafioletowym i wysokimi temperaturami jako czynnikami wyzwalającymi/zaostrzającymi.
W terapii choroby Grovera z leków miejscowych zaleca się: kortykosteroidy, kalcipotriol [30] i emolienty. W przypadkach nieodpowiadających na miejscowe leczenie korzystne może być zastosowanie pochodnych witaminy A – izotretynoiny czy acytretyny, kortykosteroidów, metotreksatu lub terapii UVB albo PUVA [10]. Terapia doustna prednizolonem w dawce 25 mg/dobę ze stopniową redukcją do odstawienia po 2 tygodniach jest skuteczna, ale po odstawieniu leku objawy wracają [11]. We wczesnych latach 80. XX wieku witamina A była stosowana w tej chorobie w dużych dawkach (150 000 IU/dobę) [31], po czym została wyparta przez jej syntetyczne pochodne – etretynat, acytretynę i izotretynoinę [32, 33]. Fotochemioterapię PUVA była zastosowana z dobrym efektem w kilku przypadkach, jednak nie ma badań w dużych grupach pacjentów leczonych tą metodą [34].
Metodą leczenia choroby Grovera preferowaną w Australii jest naświetlanie UVB 311 [11]. Jej efektywność wynika z silnego działania przeciwzapalnego. Dodatkowo autorzy rekomendują następujący schemat terapii:
1) emolient rano (np. zawierający 10% gliceryny),
2) średniej mocy kortykosteroid w maści na noc,
3) acytretyna w dawce 0,3 mg/kg m.c. przez 2 tygodnie ze stopniową redukcją dawki przez kolejne 4 tygodnie do wyciszenia objawów chorobowych,
4) przy braku skuteczności metod 1.–3. dodatkowe włączenie UVB 311 w dawkach 70–100 mJ/cm² (dawka początkowa zależna od fototypu skóry, zwykle równa minimalnej dawce rumieniowej) [11)].
Chociaż UVB ma udowodniony wpływ zaostrzający przebieg pierwotnie akantolitycznych dermatoz, takich jak choroba Dariera czy choroba Haileya-Haileya, jego wpływ przeciwzapalny jest efektywny w chorobie Grovera [35, 36]. U prezentowanego chorego miejscowe preparaty kortykosteroidowe i emolienty nie zahamowały postępu choroby. Wymagał on włączenia acytretyny w skojarzeniu z PUVA, co pozwoliło na uzyskanie bardzo dobrego efektu terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Grover R.W.: Transient acantholytic dermatosis. Electron microscope study. Arch Dermatol 1970, 101, 426-434.
2. Chalet M., Grover R., Ackerman A.B.: Transient acantholytic dermatosis. A reevaluation. Arch Dermatol 1977, 113, 431-435.
3. Heenan P.J., Quirk C.J.: Transient acantholytic dermatosis. Br J Dermatol 1980, 102, 515-520. 4. Heaphy M.R., Tucker S.B., Winklemann R.K.: Benign popular acantholytic dermatosis. Arch Dermatol 1976, 112, 814-821.
5. Gisslén H., Mobacken H.: Acute adult-onset Darier-like dermatosis. Br J Dermatol 1978, 98, 217-220.
6. Davis M.D., Dineen A.M., Landa L., Gibson L.E.: Grover’s disease: clinicopathological review of 72 cases. Mayo Clin Proc 1999, 74, 229-234.
7. Streit M., Paredes B.E., Braathen L.R., Brand C.U.: Transitory acantholytic dermatosis (Grover’s disease). An analysis of the clinical spectrum based on 21 histologically assessed cases. Hautarzt 2000, 51, 244-249.
8. Guana A.L., Cohen P.R.: Transient acantholytic dermatosis in oncology patients. J Clin Oncol 1994, 12, 1703-1709.
9. Grover R.W., Rosenbaum R.: The association of transient acantholytic dermatosis with other skin diseases. J Am Acad Dermatol 1984, 11, 253-256.
10. Parsons J.M.: Transient acantholytic dermatosis (Grover’s disease): a global perspective. J Am Acad Dermatol 1996, 35, 653-666.
11. Quirk C.J., Heenan P.J.: Continuing professional development program Grover’s disease: 34 years on. Austr J Dermatol 2004, 45, 83-88.
12. Cohen P.R., Kurzrock R.: Transient acantholytic dermatosis after treatment with 2- chlorodeoxyadenosine. Acta Derm Venereol 1977, 77, 412-413.
13. Antunes I., Azevedo F., Mesquita-Guimaraes J., Resende C., Fernandes N., Mac Edo G.: Grover’s disease secondary to ribavirin. Br J Dermatol 2000, 142, 1257-1258.
14. Held J.L., Bank D., Grossman M.E.: Grover’s disease provoked by ionizing radiation. J Am Acad Dermatol 1988, 19, 137-138.
15. Chua S.H., Yiam Y.C.: Acantholytic dermatosis in chronic renal failure. Int J Dermatol 1997, 36, 200-202.
16. Casanova J.M., Pujol R.M., Taberner R., Egido R., Fernández E., Alomar A.: Grover’s disease in patients with chronic renal failure receiving haemodialysis: clinicopathologic review of 4 cases. J Am Acad Dermatol 1999, 41, 1029-1033.
17. Wong W.M., Chua S.H.: A case report: persistent acantholytic dermatosis in chronic renal failure. Ann Acad Med Singapore 2000, 29, 770-772.
18. Boutli F., Voyatzi M., Lefaki I., Chaidemenos G., Kanitakis J.: Transient acantholytic dermatosis (Grover’s disease) in a renal transplant patient. J Dermatol 2006, 33, 178-181.
19. Breustedt W., Audring H., Sönnichsen N.: Transitory acantholytic dermatosis (Grover) in an HIV infected patient. Z Hautkr 1990, 65, 754-756.
20. Harvell J.D., Hashem C., Williford P.L., White W.L.: Grover’s-like disease in the setting of bone marrow transplantation and autologous peripheral blood stem cell infusion. Am J Dermatopathol 1998, 20, 179-184.
21. Roger M., Valence C., Bressieux J.M., Bernard P., Fur A.: Grover’s disease associated with Waldenström’s macroglobulinemia and neutrophilic dermatosis. Acta Derm Venereol 2000, 80, 145-146.
22. Bayer-Garner I., Smoller B.R.: The spectrum of cutaneous diseases in multiple myeloma. J Am Acad Dermatol 2003, 48, 497-507.
23. Zelickson B.D., Tefferi A., Gertz M.A., Banks P.M., Pittelkow M.R.: Transient acantholytic dermatosis associated with lymphomatous angioimmunoblastic lymphadenopathy. Acta Derm Venereol 1989, 69, 445-448.
24. Horn T.D., Groleau G.F.: Transient acantholytic dermatosis in immunocompromised febrile patients with cancer. Arch Dermatol 1987, 123, 238-240.
25. Manteaux A.M., Rapini R.P.: Transient acantholytic dermatosis in patients with cancer. Cutis 1990, 46, 488-490.
26. De Argila D., Ortiz-Frutos J., Vanclocha F.: Transient acantholytic dermatosis (Grover’s disease) in a patient with gastric carcinoma. Acta Derm Venereol 1997, 77, 245-246.
27. Scheinfeld N., Mones J.: Seasonal variation of transient acantholytic dermatosis (Grover’s disease). J Am Acad Dermatol 2006, 55, 263-268.
28. Inoue Y., Nakao M., Okudaira S., Ueda H., Araki T.: Seasonal variation in sweating responses of older and younger men. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1995, 70, 6-12.
29. Rogers J., Harding C., Mayo A., Banks J., Ra-wlings A.: Stratum corneum lipids: the effect of ageing and the seasons. Arch Dermatol Res 1996, 288, 765-770.
30. Mota A.V., Correia T.M., Lopes J.M., Guimar es J.M.: Successful treatment of Grover’s disease with calcipotriol. Eur J Dermatol 1998, 8, 33-35.
31. Rohr J.B., Quirk C.J.: Treatment of transient acantholytic dermatosis. Arch Dermatol 1979, 115, 1033-1034.
32. Helfman R.J.: Grover’s disease treatment with isotretinoin. Report of four cases. J Am Acad Dermatol 1985, 12, 981-984.
33. Dodd H.J., Sarkany I.: Persistent acantholytic dermatosis. Clin Exp Dermatol 1984, 9, 431-434.
34. Paul B.S., Arndt K.A.: Response of transient acantholytic dermatosis to photochemotherapy. Arch Dermatol 1984, 120, 121-122.
35. Chorzelski T.: Experimentally induced acantholysis in Hailey’s familial pemphigus. Dermatologica 1962, 124, 21-30.
36. Richard G., Linse R., Harth W.: Hailey-Hailey disease. Early detection of heterozygotes by an ultraviolet provocation tests – clinical relevance of the method. Hautarzt 1993, 44, 376-379.



ADRES DO KORESPONDENCJI:
dr med. Wioletta Barańska-Rybak
Klinika Dermatologii, Wenerologii
i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk
e-mail: wbaranska@epf.pl



Otrzymano: 30 III 2009 r.
Zaakceptowano: 20 V 2009 r.