eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
6/2013
vol. 51
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

Macrophage activation syndrome

Bożena Rojek-Margas
,
Beata Śliwowska
,
Jolanta Bucka

Reumatologia 2013; 51, 6: 459–466
Online publish date: 2013/12/24
Article file
- Zespol aktywacji.pdf  [0.14 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Zespół aktywacji makrofaga (macrophage activation syndrome – MAS) jest ciężkim powikłaniem chorób układowych tkanki łącznej, głównie układowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (U-MIZS), tocznia rumieniowatego układowego (TRU) oraz choroby Stilla u dorosłych [1–4]. Należy do wtórnych postaci limfohistiocytozy hemofagocytarnej (hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH), nazywanej także zespołem hemofagocytarnym (hemophagocytic syndrome – HS). Jest to zagrażające życiu zaburzenie immunoregulacji wynikające z wrodzonych lub nabytych zaburzeń funkcji komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T, co prowadzi do wtórnej aktywacji i proliferacji makrofagów z nadmierną produkcją cytokin prozapalnych oraz obecnością nacieków z tych komórek w narządach wewnętrznych [3–6]. Charakteryzuje się niewydolnością wielonarządową z licznymi objawami klinicznymi. Dotychczas nie ma standardu postępowania klinicznego, w terapii stosuje się glikokortykosteroidy (GKS), immunoglobuliny dożylnie (IVIG), czasem także cyklosporynę A (CsA) i etopozyd.

Klasyfikacja

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to zespół objawów chorobowych, który może być spowodowany wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami funkcjonowania układu immunologicznego. Wyróżnia się dwie formy HLH: pierwotną (genetyczną) oraz wtórną (nabytą) [4, 7]. Do HLH pierwotnej należą: rodzinny zespół hemofagocytarny (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis – FHL) ze znanymi defektami genetycznymi, takimi jak: mutacja genu perforyny (PRF1) – FHL2, mutacja genu UNC13D – FHL3, mutacja genu syntaksyny (STX11) – FHL4 oraz z nieznanym defektem genetycznym – FHL1. Do grupy tej zalicza się także pierwotne niedobory odporności, takie jak: zespół Chediaka-Higashiego – gen LYST, zespół Griscellego typ 2 – gen RAB27A, oraz sprzężony z płcią zespół limfoproliferacyjny – XLP. Postacie rodzinne są dziedziczone autosomalnie recesywnie i spowodowane mutacjami w genach kodujących białka niezbędne dla cytotoksyczności limfocytów [2, 3, 5–9].

Wtórne formy HLH (secondary HLH – sHLH) rozwijają się w następstwie aktywacji immunologicznej wywołanej przez zakażenie (infection-associated HLH – I-HLH), chorobę autoimmunologiczną (autoimmune-associated HLH – A-HLH) lub nowotwór (malignancy-associated HLH – M-HLH) [2, 7, 10].

Za najczęstszą przyczynę sHLH uważane są infekcje – głównie wirusem Epsteina-Barr (EBV). Także zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), opryszczki (HSV), ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirusem HIV, wirusem grypy mogą prowadzić do rozwoju I-HLH [7, 10]. Wszystkie uogólnione zakażenia bakteryjne (Escherichia coli, Salmonella), grzybicze (Aspergillus) oraz pasożytnicze (np. Pneumocystis jiroveci) mogą spowodować wystąpienie I-HLH [1–3, 11]. Do znanych jatrogennych czynników indukujących wystąpienie sHLH należą: kwas acetylosalicylowy, sulfasalazyna, etanercept, infliksymab (anty-TNF-), anakinra (anty-IL-1), niesteroidowe leki przeciwzapalne, sole złota, metotreksat, rytuksymab (anty-CD20), penicylamina, wankomycyna [4, 12]. Przez wielu reumatologów A-HLH określany jest nadal skrótem MAS (macrophagic activation syndrome), jednak obecnie dąży się do ujednolicenia nomenklatury [1, 7, 8, 12, 13].

Limfohistiocytoza hemofagocytarna występuje najczęściej w MIZS (7–10% przypadków, subklinicznie nawet u 30–40%) [5, 7, 14]. Może również wystąpić w przebiegu choroby Stilla, TRU (0,9–4,6% przypadków) [15, 16], w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), zespole Sjögrena, zapaleniu skórno-mięśniowym, chorobie Kawasaki, mieszanej chorobie tkanki łącznej oraz w twardzinie układowej [5, 7, 12, 17].

Zespół aktywacji makrofaga towarzyszący U-MIZS po raz pierwszy został opisany w 1985 r. przez Hadchouela i wsp., jednakże sam termin MAS został zaproponowany w 1993 r. przez Stephana i wsp. [9, 14, 15, 17, 18].

W chorobach nowotworowych HLH obserwuje się najczęściej u chorych na chłoniaki T-komórkowe lub z komórek NK, następnie w przebiegu chłoniaków B-komórkowych, w chorobie Hodgkina, szpiczaku mnogim, zespołach mielodysplastycznych, ostrych i przewlekłych białaczkach oraz guzach litych [7, 9]. Limfohistiocytoza hemofagocytarna wywołana przez nowotwór może wystąpić przed leczeniem lub w czasie terapii choroby nowotworowej, a także jako pierwszy objaw nowotworu jeszcze niezdiagnozowanego [7]. Można sądzić, że HLH występuje z częstotliwością co najmniej 1 przypadek/milion rocznie [12]. Niestety, dane na temat występowania wtórnych postaci HLH są niepełne, co wynika z braku jednolitej nomenklatury i jednoznacznych kryteriów diagnostycznych oraz z braku systematycznych badań nad tym zagadnieniem [1, 8].

Należy pamiętać, że:

• wszystkie formy HLH często są wywoływane przez zakażenie (np. EBV),

• potwierdzenie aktywnego zakażenia nie wyklucza pierwotnego HLH [2],

• sHLH występuje znacznie częściej niż FHL i może wystąpić w każdym wieku [2, 3, 13],

• w miarę coraz powszechniejszego stosowania genetycznych metod diagnostycznych FHL może ujawnić się w późniejszym wieku i dotyczyć nie tylko niemowląt i młodszych dzieci, lecz także dorosłych (łagodne mutacje) [3, 8, 19].

Patogeneza

Patogeneza występowania i rozwoju HLH nie jest w pełni poznana, większość hipotez opiera się na badaniach dotyczących FHL i wrodzonych zespołów niedoborów odporności [17, 20]. Według tych badań u podstaw HLH leży upośledzona aktywność cytotoksyczna komórek NK i limfocytów cytotoksycznych (Tc) (CD8) oraz nieprawidłowa komunikacja między nimi a makrofagami [1, 5, 12, 19]. Dochodzi wówczas do niekontrolowanej aktywacji komórek układu immunologicznego i masywnego uwalniania różnych mediatorów zapalenia, takich jak: czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor  – TNF-), interferon  (IFN-), interleukina 6 (IL-6), IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF) [6, 7].

Jednym z mechanizmów cytotoksyczności jest wydzielanie m.in. przez limfocyty i komórki NK białka – perforyny [2, 17], które po wbudowaniu do błony komórkowej tworzy kanał przepuszczający do komórki jony sodu i wodę, co powoduje lizę osmotyczną komórek docelowych [4, 10]. Na skutek zmniejszonej ekspresji perforyn na limfocytach Tc i komórkach NK, nieprawidłowej ekspresji granzymy B (proteaza serynowa indukująca apoptozę) oraz małej aktywności NK (stwierdzane np. w MIZS) układ odpornościowy nie potrafi wyeliminować patogenu [2]. Dochodzi wówczas do stałej stymulacji antygenowej, ciągłej proliferacji komórek fagocytarnych i nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych [1]. Niekontrolowana aktywacja makrofagów i ich proliferacja prowadzi do naciekania przez te komórki narządów, w tym szpiku kostnego, wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, ośrodkowego układu nerwowego i mięśnia sercowego [4].

Uważa się, że inną przyczyną aktywacji układu siateczkowo-śródbłonkowego może być bezpośrednie działanie autoprzeciwciał (przeciwjądrowych, antykardiolipinowych, czynnika reumatoidalnego) i kompleksów immunologicznych powodujące uszkodzenie tkanek.

Mimo że drogi prowadzące do tego etapu mogą być różne, to nadmierna odpowiedź układu immunologicznego jest wspólnym efektem końcowym obserwowanym w różnych formach HLH [1] (ryc. 1).

U chorych z HLH stwierdza się we krwi duże stężenie rozpuszczalnego receptora dla IL-2 (sIL-2R/sCD25) – markera aktywowanych limfocytów T – oraz rozpuszczalnego CD163 (sCD163) – markera aktywowanych makrofagów. Wzrost ich stężenia w osoczu może służyć za marker aktywności HLH [1, 5, 7, 21]. W przypadku chorych, u których biopsja szpiku nie jest rozstrzygająca, wzrost sIL2R i sCD 163 pomaga w ustaleniu rozpoznania HLH.

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny HLH jest bardzo różny i może nawet wykazywać podobieństwo do posocznicy przebiegającej z objawami rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC) [5, 7]. Rozpoznanie MAS/sHLH jest niezwykle trudne, szczególnie na wczesnym etapie, a jego obraz przypomina objawy obserwowane w FHL [13]. Wtórne HLH mają niemal identyczny przebieg kliniczny, w którym stwierdza się typowe odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych i histopatologicznych [20].

Początek HLH jest zwykle nagły. U dzieci z infekcją lub układową chorobą tkanki łącznej pojawia się wysoka, upor- czywa gorączka, która utrzymuje się mimo antybiotykoterapii o szerokim zakresie działania, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, wielopostaciowe zmiany skórne, np. uogólniony rumień lub plamica z tendencją do łatwego siniaczenia się, wysypka rumieniowo-grudkowo-pęcherzowa [2, 3, 6, 12, 14, 19, 20].

Pojawiają się objawy ze strony układu nerwowego, głównie: bóle głowy, objawy oponowe, zaburzenia mowy i wzroku, rozdrażnienie, padaczka, uogólniona neuropatia motoryczna, senność, a nawet śpiączka mózgowa [7, 14]. W razie wystąpienia objawów neurologicznych należy wykonać tomografię komputerową (TK) lub magnetyczny rezonans jądrowy (magnetic resonance imaging – MRI) głowy, aby wykluczyć inne przyczyny. Wskazane jest badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), w którym stwierdza się pleocytozę z komórek jednojądrowych i/lub podwyższone stężenie białka [7]. Występują także inne objawy, takie jak: niewydolność nerek, krwinko- i/lub białkomocz, niewydolność krążeniowo-oddechowa związana z rozwijającą się kardiomiopatią przerostową, z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu, z zapaleniem osierdzia, a w płucach ze zmianami śródmiąższowymi i wysiękowym zapaleniem opłucnej [3, 20].

W badaniach laboratoryjnych dominują ciężkie cytopenie. Charakterystyczna jest limfopenia, która u dorosłych występuje w AIDS, co łatwo jest wykluczyć, potwierdzając zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności HIV [19]. W koagulogramie występują takie nieprawidłowości, jak: wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), zmniejszenie stężenia czynników krzepnięcia II, VII, X, hipofibrynogenemia [18]. Stwierdza się zwiększone stężenia dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase – LDH), D-dimerów oraz ferrytyny, często powyżej 10 000 ng/ml (do różnicowania z chorobą Stilla) [20]. Monitorowanie stężenia ferrytyny ułatwia diagnostykę i jest stosowane jako marker ogólnego zapalenia, przydatne również w ocenie skuteczności leczenia, podobnie jak i oznaczanie poziomu 2-mikroglobuliny w moczu [20]. Niestety, korelacja między poziomem ferrytyny a ciężkością choroby nadal pozostaje dyskusyjna [18].

Patognomonicznym objawem jest wykazanie w biopsji szpiku obecności makrofagów aktywnie fagocytujących komórki hematopoetyczne szpiku. Hemofagocytozę można również stwierdzić w biopsji węzła chłonnego, śledziony czy wątroby [17]. Należy podkreślić, że za pomocą biopsji nie zawsze jednak można stwierdzić hemofagocytozę [11, 14, 19], zwłaszcza w materiale pobranym we wczesnym okresie, dlatego biopsję niekiedy należy powtórzyć [3]. Można także stwierdzić hemofagocytozę bez klinicznych cech HLH [13, 14].

W MAS w przebiegu MIZS zmiany zapalne w stawach ustępują, natomiast zapalenie może się pojawić w HLH w przebiegu infekcji lub choroby nowotworowej [20].

Rozpoznanie

Do rozpoznania MAS stosuje się ogólne kryteria HLH [1, 5], zaproponowane przez Histiocyte Society w 1991 r., a zmodyfikowane w 2004 r. [2] (tab. I). Niestety, nadal nie udało się ustalić kryteriów pozwalających odróżnić zespoły pierwotne od wtórnych [2, 3] i przedstawione kryteria odnoszą się do FHL oraz sHLH związanych z infekcjami.

W chorobach tkanki łącznej zastosowanie tych kryteriów bywa utrudnione [22]. Zespół aktywacji makrofaga różni się od typowego HLH wysokim stężeniem białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) [19]. Leukocytoza i nadpłytkowość, typowe dla aktywnego stanu zapalnego MIZS, mogą maskować cytopenię z powodu hemofagocytozy w przebiegu MAS [1]. Leukopenia i trombocytopenia mogą też być wynikiem terapii lekami cytostatycznymi. Diagnostyka MAS w przebiegu TRU, w którego obrazie klinicznym mieszczą się leuko- i trombocytopenia, też jest trudna. Pomocna może być hiperferrytynemia i zwiększone stężenie LDH [13–15, 18] stwierdzane w przypadku MAS. Dlatego też Ravelli i wsp. zaproponowali wstępne kryteria diagnostyczne dla MAS w przebiegu U-MIZS [1, 4, 5, 12] (tab. II), a Parodi i wsp. wstępne kryteria dla MAS w młodzieńczym TRU [16] (tab. III).

Oprócz diagnostyki zmierzającej do rozpoznania MAS, zaleca się badania w kierunku zakażeń wirusowych, spośród których badania metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (polymerase chain reaction – PCR) mają większą wartość niż testy serologiczne [4]. W 2010 r. Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” (IP-CZD) w Warszawie przedstawił propozycję standardu diagnostyczno-terapeutycznego dla dzieci z podejrzeniem pierwotnego lub wtórnego HLH [3].

Postępowanie diagnostyczne w limfohistiocytozie hemofagocytarnej według standardu Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” [3]

Z uwagi na występujące w początkowym okresie choroby trudności w odróżnieniu zespołów wtórnych od pierwotnych zaleca się pobranie próbek krwi w celu diagnostyki genetycznej u wybranych chorych.

Badanie podmiotowe: wywiad rodzinny oraz wywiad dotyczący odbytych podróży (podejrzenie leiszmaniozy, malarii).



Badania niezbędne do ustalenia rozpoznania HLH przed rozpoczęciem leczenia:

1. Stężenie ferrytyny we krwi przed przetoczeniem masy erytrocytarnej, morfologia krwi z rozmazem ręcznym, poziom retikulocytów, stężenie triglicerydów, aminotransferaz i γ-glutamylotransferazy (GGTP), LDH, koagulogram ze stężeniem fibrynogenu, badanie aktywności cytotoksycznej i ekspresji perforyny w komórkach NK, rozkład subpopulacji limfocytów krwi obwodowej, oraz, jeśli jest dostępne, oznaczenie sIL-2R i profilu cytokin pozapalnych.

2. Biopsja aspiracyjna szpiku: przed podaniem GKS, hemofagocytoza wykryta u ok. 30% chorych we wczesnym okresie HLH, u ok. 80% w kolejnym badaniu; poszukiwanie obecności EBV oraz Leishmania spp.

3. Biopsja całego węzła chłonnego: badanie histopatologiczne, immunohistochemiczne oraz cytometryczne; przy podejrzeniu EBV hybrydyzacja in situ (in situ hybridization – ISH).

4. Punkcja lędźwiowa, wskazana u dzieci z zaburzeniami neurologicznymi: badanie ogólne i mikrobiologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego.

5. Rezonans magnetyczny mózgu, badanie rentgenowskie klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, węzłów chłonnych i przezciemiączkowe.

6. Badanie histopatologiczne włosa u dzieci z albinizmem (zespół Griscellego typu II).



Badania ułatwiające diagnostykę różnicową pierwotny/wtórny HLH:

1. Wirusologiczne: w kierunku EBV, CMV, PVB19, HIV1 i 2, HAV, HBV, HCV, HSV1 i 2, HHV6.

(Potwierdzenie zakażenia wirusowego nie zwalnia z poszerzenia badań w kierunku FHL i innych pierwotnych niedoborów odpornościowych).

2. Bakteriologiczne: w kierunku prątka gruźlicy, Mycobacterium bovis, Mycoplasma pneumoniae, posiew krwi w celu wykluczenia zakażenia uogólnionego, zwłaszcza w neutropenii.



Diagnostyka chorych z podejrzeniem MAS:

1. Badania konieczne do stwierdzenia HLH, oznaczanie autoprzeciwciał (ANA, dsDNA, Sm, RF, aCL, ANCA), odczyny kiłowe, przeciwciała anty-Yersinia sp., Salmonella enteritidis i typhimurum, poziom immunoglobulin, składowych C3 i C4, CH50, aktywność CPK w surowicy, 2-mikroglobulina w surowicy i w moczu.

2. Badania echokardiograficzne (echo), elektrokardiograficzne (EKG) – cechy zapalenia osierdzia, wsierdzia, mięś-nia sercowego.

3. Badanie podmiotowe – dolegliwości ze strony stawów, wysypka lub gorączka o nieustalonej etiologii, nadwrażliwość na promieniowanie UV, cytopenie o nieustalonej etiologii; dodatni wywiad rodzinny w kierunku układowych chorób zapalnych tkanki łącznej.

Leczenie zespołów hemofagocytarnych

Leczenie HLH jest trudne i powinno być prowadzone w warunkach intensywnej opieki hematologicznej przez doświadczone jednostki specjalistyczne [7]. Podstawowym celem leczenia wszystkich HLH jest zahamowanie nadmiernej produkcji cytokin oraz proliferacji makrofagów i limfocytów. Stosuje się chemioterapię o działaniu proapoptotycznym (etopozyd 100–150 mg/m2 p.c. na dawkę i.v.), leki działające immunosupresyjnie na makrofagi (etopozyd, GKS, IVIG) oraz na limfocyty T (GKS, cyklosporyna A).

W przypadku FHL i pierwotnych niedoborów odporności docelowo konieczne jest przeszczepienie hemopoetycznych komórek macierzystych (hematopoetic stem cell transplantation – HSCT) [7, 19]. W przypadku sHLH leczenie musi być zindywidualizowane, zależne od choroby podstawowej i czynnika indukującego [12].

Leczenie MAS nie jest wystandaryzowane, obecnie stosuje się duże dawki GKS (deksametazon lub metyloprednizolon), IVIG, a w przypadku oporności na to leczenie – cyklosporynę A, czasami cyklofosfamid [9, 14, 23, 24]. Jeżeli stan chorego się pogarsza, podejmuje się leczenie etopozydem w skojarzeniu (protokół HLH-2004) [1, 2, 5, 9, 13, 14, 21].

W dostępnych opisach przypadków MAS leczenie rozpoczynano np. od podania IVIG w dawce 1 g/kg m.c. na dobę przez 2 dni. U pacjentów, którzy nie odpowiadali na IVIG, stosowano pulsy metyloprednizolonu w dawce 30 mg/kg m.c. na dobę, np. przez 3 dni, lub cyklosporynę A. Dodatkowo podawano GKS, ekwiwalent prednizonu w dawce 1–2 mg/kg m.c. na dobę [14].

W innych ośrodkach rozpoczynano leczenie 3–5 pulsami metyloprednizolonu w dawce 20–30 mg/kg m.c. na dobę, a następnie podawano prednizon w dawce 2–4 mg/kg m.c. na dobę. Jeśli leczenie GKS było nieskuteczne, stosowano cyklosporynę A w dawce 4–6 mg/kg m.c. na dobę (utrzymując stężenie w surowicy na poziomie 200–400 ng/ml). Liczba pulsów metyloprednizolonu była zależna od odpowiedzi klinicznej. U części pacjentów stosowano także IVIG w dawce 1 g/kg m.c. na dobę przez 2 dni [20].

Opierając się na opisach przypadków, można wyodrębnić następujące kategorie terapeutyczne leczenia MAS: a) wyłącznie GKS (deksametazon, metyloprednizolon), b) tylko IVIG, c) GKS i IVIG, d) etopozyd, CsA, e) protokół HLH-2004. W innych postaciach HLH protokół ten jest stosowany od początku rozpoznania [21].

Protokół HLH-2004 [2, 3]

Protokół zaleca 8 tygodni leczenia wstępnego, indukującego remisję, ocenę odpowiedzi na leczenie w 9. tygodniu oraz decyzję co do HSCT i kontynuacji leczenia podtrzymującego do czasu przeszczepu. Leczenie wstępne obejmuje podawanie malejących dawek deksametazonu – od 10 mg/m2 p.c. doustnie codziennie przez pierwsze dwa tygodnie do 1,25 mg/m2 p.c. codziennie przez ostatnie dwa tygodnie (obniżenie dawki co 2 tygodnie o 50%), podawanie etopozydu w dawce 150 mg/m2 p.c. i.v. 2 razy, a następnie raz w tygodniu, oraz cyklosporyny tak, aby jej stężenie w osoczu wynosiło 200 ng/ml [2, 12].

Modyfikacje leczenia według protokołu

1. Plazmafereza, której celem jest usunięcie możliwie dużej ilości cytokin prozapalnych, wg niektórych jest podstawowym postępowaniem [19, 25], a wg innych – kontrowersyjnym [3].

2. Immunoglobuliny podawane dożylnie (IVIG) w MAS, dobre efekty też w EBV-HLH i z objawami z ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

3. Globulina antylimfocytarna (ATG) – w HLH pierwotnych i wtórnych, w ciężkim MAS – jeśli z powodu przeciwwskazań nie zastosowano etopozydu [3, 13, 21].

4. Dooponowo metotreksat (punkcja lędźwiowa), w przypadku gdy stwierdza się objawy z OUN i zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym [19].

5. Pulsy metyloprednizolonu – zalecane w MAS [14].

6. Dodatkowo stosuje się leczenie wspomagające: osocze świeżo mrożone, koncentrat krwinek czerwonych, koncentrat krwinek płytkowych, izolacja w razie ciężkiej neutropenii i zwalczanie jej powikłań (leki przeciwbakteryjne: cefalosporyna III generacji + aminoglikozyd + ew. wankomycyna; leki przeciwgrzybicze: itrakonazol lub worikonazol + doustna amfoterycyna B), leki przeciwwirusowe (np. acyklowir, gancyklowir), leki przeciwgorączkowe [2, 3, 13, 19].

Leczenie podtrzymujące. Efekty leczenia wstępnego powinny zostać podsumowane w 9. tygodniu terapii [2, 3]. U chorych w pełnej remisji klinicznej i laboratoryjnej można kontynuować leczenie w warunkach ambulatoryjnych. W razie nieuzyskania remisji całkowitej, począwszy od 9. tygodnia, stosowane jest leczenie dawkami zredukowanymi [19]. W przypadku oporności na to leczenie można zastosować protokoły chemioterapii leczenia chłoniaków oraz alemtuzumab (przeciwciała anty-CD52) [13, 21]. W przypadkach pierwotnych HLH, nawrotowego sHLH, a także ciężkiego HLH w przebiegu zakażenia EBV leczeniem z wyboru jest przeszczep [7, 10]. Leczenie podtrzymujące jest kontynuowane do czasu HSCT [2, 3]. Opublikowano także doniesienia wskazujące na próby stosowania nowych leków, takich jak: rytuksymab w zakażeniu EBV--HLH, w HLH w TRU [8] oraz w zapaleniu naczyń w TRU [5], anakinra i tocilizumab (anty-IL-6) w U-MIZS i chorobie Stilla [4, 13, 14, 26–28] oraz etanercept w U-MIZS. Niestety, skuteczność tych leków nie może być na razie jednoznacznie określona z powodu sprzecznych danych [7, 17].

Rokowanie

Bez leczenia HLH śmiertelność wynosi 100% [19]. Zastosowanie etopozydu (od 1983 r.) poprawiło przeżycie pacjentów, a analiza z 2002 r. (protokół HLH-1994) wykazała uzyskanie 5-letniego czasu przeżycia u 55% chorych [2]. Uważa się, że w MAS rokowanie jest najlepsze w stosunku do pozostałych form HLH. Śmiertelność wynosi ok. 20–38% u dorosłych i 8–20% u dzieci [14]. Najpoważniej rokują FHL oraz HLH w przebiegu niedoborów odpornościowych, chłoniaków oraz zakażenia EBV [3].

Podsumowanie

Limfohistiocytoza hemofagocytarna jest zagrażającym życiu zespołem nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, który jest trudny do rozpoznania i może być błędnie zdiagnozowany jako inna jednostka chorobowa [7]. Wciąż nie docenia się występowania HLH u dorosłych. Wystandaryzowany protokół postępowania będzie jedyną drogą do poprawy prognozy i wyników leczenia w przyszłości [1].



Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

 1. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007; 19: 477-481.

 2. Henter J-I. HLH-2004 protocol [Internet]. Histiocyte Society; 2004. Available from: www.histio.org/society/protocols

 3. Klaudel-Dreszler M, Rutynowska-Pronicka O, Gietka P i wsp. Propozycja standardu diagnostyczno-terapeutycznego dla dzieci z podejrzeniem pierwotnego lub wtórnego zespołu hemofagocytarnego w oparciu o doświadczenia Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. Standardy medyczne. Pediatria 2010; 7: 194-205.

 4. Zoń-Giebel A, Giebel S. Zespół aktywacji makrofagów – reaktywna postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Reumatologia 2008; 46: 21-26.

 5. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, et al. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun 2012; 13: 289-298.

 6. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 127-131.

 7. Machaczka M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis – a contemporary medical problem. Pol Merkur Lek 2012; 32: 59-63.

 8. Larroche C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: diagnosis and treatment. Joint Bone Spine 2012; 79: 356-361.

 9. Usmani GN, Woda BA, Newburger PE. Advances in understanding the pathogenesis of HLH. Br J Haematol 2013; 161: 609-622.

10. Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, et al. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev Med Virol 2010; 20: 93-105.

11. Jayakar BA, Hashkes PJ. Macrophage activation syndrome: why and what should a gastroenterologist know. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 210-214.

12. Deane S, Selmi C, Teuber SS, et al. Macrophage activation syndrome in autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol 2010; 153: 109-120.

13. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2011; 118: 4041-4052.

14. Lin C-I, Yu H-H, Lee J-H, et al. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in pediatric patients with autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2012; 31: 1223-1230.

15. Pringe A, Trail L, Ruperto N, et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: an under-recognized complication? Lupus 2007; 16: 587-592.

16. Parodi A, Davì S, Pringe AB, et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: a multinational multicenter study of thirty-eight patients. Arthritis Rheum 2009; 60: 3388-3399.

17. Tristano AG. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit 2008; 14: RA27-RA36.

18. Vilaiyuk S, Sirachainan N, Wanitkun S, et al. Recurrent macrophage activation syndrome as the primary manifestation in systemic lupus erythematosus and the benefit of serial ferritin measurements: a case-based review. Clin Rheumatol 2013; 32: 899-904.

19. Jędrzejczak WW. Limfohistiocytoza hemofagocytarna – rzadko rozpoznawany uleczalny stan bezpośredniego zagrozenia zycia występujący równiez u dorosłych. Acta Haematol Polonica 2008; 39: 515-526.

20. Gietka P, Wieteska-Klimczak A, Smorczewska-Kiljan A i wsp. Reaktywne zespoły hemofagocytarne u dzieci z chorobami reumatycznymi. Reumatologia 2011; 49: 96-107.

21. Gupta AA, Tyrrell P, Valani R, et al. Experience with hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 81-84.

22. Lehmberg K, Pink I, Eulenburg C, et al. Differentiating macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis from other forms of hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 2013; 162: 1245-1251.

23. Bennett TD, Fluchel M, Hersh AO, et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2012; 64: 4135-4142.

24. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007; 21: 245-253.

25. Bustos B R, Carrasco A C, Toledo R C. Plasmapheresis for macrophage activation syndrome and multiorgan failure as first presentation of juvenile dermatomyositis. Ann Pediatr (Barc) 2012; 77: 47-50.

26. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 615-620.

27. Loh NK, Lucas M, Fernandez S, et al. Successful treatment of macrophage activation syndrome complicating adult Still disease with anakinra. Intern Med J 2012; 42: 1358-1362.

28. De Boysson H, Février J, Nicolle A, et al. Tocilizumab in the treatment of the adult-onset Still’s disease: current clinical evidence. Clin Rheumatol 2013; 32: 141-147.
Copyright: © 2013 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.


Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe