Praca z sesji tematycznych
Imiquimod for the treatment of actinic keratosis

Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis – AK) to hiperkeratotyczne, złuszczające się, pojedyncze lub mnogie zmiany na skórze poddanej przewlekłemu działaniu promieniowania słonecznego (ryc. 1). W związku z tym typowymi lokalizacjami AK są: twarz, małżowiny uszne, skalp głowy, warga dolna oraz grzbiety rąk. Wyróżnia się następujące odmiany kliniczne AK: hiperkeratotyczną, zanikową, brodawkującą, barwnikową, lichenoidalną oraz róg skórny [1, 2]. Zmiany w przebiegu AK są ograniczone do naskórka i nieleczone wykazują potencjalną możliwość transformacji nowotworowej oraz zajmowanie skóry właściwej i wówczas także zdolność do tworzenia przerzutów. Badanie histopatologiczne powinno być wykonane w przypadku zmian budzących podejrzenie przekształcenia AK w raka kolczystokomórkowego in situ bądź inwazyjnego [1, 2].
Międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia AK opracował w 2006 r. zespół ekspertów European Dermatology Forum [1]. Autorzy podkreślają, że wszystkie ogniska AK powinny być leczone ze względu na to, że nie jest możliwe określenie, które zmiany pozostaną w formie niezmienionej, a które mogą prowadzić do rozwoju inwazyjnego raka kolczystokomórkowego. Wybór metody leczenia powinien uwzględniać czas trwania AK, a także lokalizację, liczbę i wielkość zmian. Choroby towarzyszące (głównie immunosupresja), cechy charakterologiczne pacjentów oraz dostosowywanie się do zaleceń lekarskich również odgrywają rolę w wyborze terapii.
Obecnie w leczeniu AK stosuje się metody inwazyjne i niezabiegowe (tab. I). Podejście lecznicze może być dwojakie. Pierwsze zakłada destrukcję poszczególnych widocznych klinicznie ognisk AK. Można to wykonać za pomocą krioterapii, elektrodestrukcji, waporyzacji laserowej lub wyłyżeczkowania. Druga opcja uwzględnia wieloogniskowość procesu kancerogenezy. Zakłada się, że keratynocyty w klinicznie niezmienionych obszarach skóry są potencjalnym źródłem kolejnych nowych ognisk AK i dlatego leczeniem obejmuje się cały obszar słonecznego uszkodzenia skóry [2]. Najbardziej atrakcyjnymi obecnie metodami w tych przypadkach są: leki immunomodulacyjne (imikwimod), terapia fotodynamiczna, inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2) i kwas retynowy. Usunięcie chirurgiczne powinno być zarezerwowane dla chorych ze zmianami nawrotowymi i budzącymi podejrzenie przejścia AK w inwazyjnego raka kolczystokomórkowego albo jeśli odpowiedź na prawidłowo prowadzone leczenie jest inna niż oczekiwana. Ze zmian podejrzanych należy pobrać wycinki do badania histopatologicznego jeszcze przed rozpoczęciem leczenia. Często wykorzystuje sie styczne ścięcie zmian bez założenia szwów, a uzyskany wówczas materiał może być poddany ocenie histopatologicznej [3]. Bardzo dobre wyniki kosmetyczne uzyskuje się przy łyżeczkowaniu zmian, stosując tę metodę jako monoterapię lub częściej w połączeniu z elektrokoagulacją, działającą ponadto hemostatycznie. Metoda ta zarezerwowana jest głównie dla pojedynczych, hiperkeratotycznych zmian [4]. W przypadkach zmian rozległych z powodzeniem stosuje się dermabrazję [5]. Jednak najczęstszą metodą przy zmianach rozległych pozostaje kriochirurgia. Jej ograniczeniami są brak ustalonego czasu mrożenia oraz częstotliwości powtarzania zabiegów, nierzadko także efekty uboczne w postaci blizn i hipopigmentacji/hiperpigmentacji [1]. Peelingi chemiczne [kwas trichlorooctowy (TCA), kwas fenolowy, a-hydroksykwasy] znajdują zastosowanie w leczeniu licznych AK zlokalizowanych na twarzy i często są łączone z dermabrazją [6]. Zaletą waporyzacji laserowej [laser CO2 i laser erbowy (Er:YAG)] jest jej duża precyzja przy leczeniu pojedynczych ognisk AK, natomiast wadą kosztowność oraz konieczność posiadania wysoko wykwalifikowanego personelu medycznego [7, 8]. Minęło ponad 40 lat od pierwszych prób miejscowego leczenia AK za pomocą 5-fluorouracylu (5FU), który – oddziałując z DNA i RNA – blokuje przejście kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy. Ze względu na znaczne odczyny zapalne 5FU stosuje się głównie w przypadku pojedynczych ognisk AK [9]. Coraz częściej, dzięki selektywnej destrukcji atypowych keratynocytów na drodze reakcji fototoksycznych, w leczeniu stanów przednowotworowych skóry i błon śluzowych wykorzystuje się terapię fotodynamiczną. Najczęstszym fotouczulaczem pozostaje kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA) lub jego pochodna metylowa (ang. methyl aminolevulinate – MAL) [10]. Doustne stosowanie retinoidów jest szczególnie korzystne w przypadku pacjentów z licznymi ogniskami AK oraz z wieloma nowotworami skóry [11]. Terapia taka powinna być rozważana także u chorych z immunosupresją [12] oraz u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną skłonnością do rozwoju nowotworów skóry [13]. Miejscowe selektywne inhibotory cyklooksygenazy 2 (COX-2) działające poprzez inhibicję syntezy prostaglandyny E2 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz aktywację receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu γ (PPAR-g) również mają zastosowanie w leczeniu stanów przednowotworowych skóry. Głównym przedstawicielem tej grupy jest diklofenak stosowany 1–2 razy dziennie przez 60–90 dni [14].
Celem pracy jest prezentacja dostępnych w piśmiennictwie najnowszych danych dotyczących leczenia AK za pomocą IM.
Skuteczność IM w leczeniu stanów przednowotworowych, nowotworów in situ oraz zakażeń wirusowych jest uwarunkowana stymulacją wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej, hamowaniem angiogenezy oraz pobudzaniem apoptozy [15, 16]. Przeciwnowotworowa aktywność IM jest oparta głównie na aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez oddziaływanie z receptorami Toll-podobnymi 7 i 8 (ang. Toll-like receptor – TLR) [15–17]. Regulacja ekspresji genów dla poszczególnych cytokin, chemokin oraz czynników wzrostowych wymaga obecności różnorodnych czynników transkrypcyjnych, m.in. czynnika transkrypcji jądrowej NF-kB (ang. nuclear factor kappa B – NF-kB), który tworzy 5 heterodimerycznych białek: NF-kB1 (p105/p50), NF-kB2 (p100/p52), RelA (p65), c-Rel oraz RelB [18]. Czynnik transkrypcji jądrowej NF-kB jest obecny w cytoplazmie jako nieaktywny kompleks, złożony z białek prekursorowych oraz cząstek hamujących kB (IkB). Stymulacja szlaku sygnalizacji związanego z TLR prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego kB oraz jego przemieszczenia do jądra komórki, indukując transkrypcję genów dla cytokin prozapalnych, m.in. interferonu a (INF-a), czynnika martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF-α), interleukin 2, 6, 8, 12 (IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (ang. granulocytes and macrophages colony-stimulating factor – GM-CSF) oraz chemokin: CCL3 (ang. macrophage inflammatory protein 1a – MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), i CCL2 (ang. monocyte chemotactic protein-1 – MCP-1) [15, 16].
Stymulacja odpowiedzi komórkowej polega na aktywacji komórek plazmatycznych produkujących cytokiny, limfocytów B oraz komórek Langerhansa (komórki prezentujące antygen, ang. antigen presenting cell – APC) [15, 16, 19]. Komórki Langerhansa są podstawowymi komórkami biorącymi udział w tej odpowiedzi ze względu na to, że reagują na znacznie mniejsze stężenie IM w porównaniu z innymi komórkami układu immunologicznego [20]. Pod wpływem IM następuje dojrzewanie oraz zwiększona migracja tych komórek w miejscu aplikacji [21, 22]. Imikwimod wpływa hamująco na angiogenezę poprzez indukcję syntezy cytokin (interferony, IL-10, IL-12) i endogennych inhibitorów angiogenezy (ang. tissue inhibitor of metalloproteinases – TIMP, thrombospondin-1 – TSP-1), jak również poprzez zmniejszenie syntezy czynników proangiogennych (ang. basic fibroblast growth factor – bFGF, ang. matrix metallopeptidase 9 – MMP-9) oraz wspomaganie apoptozy komórek endotelium [23]. Prowadzi do aktywacji kaspaz wskutek pobudzenia receptora śmierci znajdującego się na błonie komórkowej (antygen powierzchniowy Fas CD95), co uruchamia zewnętrzny szlak apoptozy. Zmniejsza także ekspresję antyapoptotycznych białek z rodziny bcl-2 [15, 16, 20].
Osiem lat temu pojawiły się pierwsze doniesienia na temat zastosowania IM w leczeniu AK [24], a już w 2004 r. przedstawiono pierwsze wyniki wieloośrodkowych badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby [25]. Najważniejsze z nich przedstawiono w tabeli II [25–31]. W trzech badaniach IM aplikowano 3 razy w tygodniu przez 4–8 tygodni [28, 29, 31], w trzech badaniach przez 16 tygodni [25, 27, 30], a w jednym aplikowano 2 razy w tygodniu przez 16 tygodni [26]. Według Stockfleth i wsp. [31] wydłużenie terapii do 16 tygodni nie jest konieczne ze względu na to, że wyniki terapeutyczne w tej metodzie są porównywalne ze stosowaniem IM przez 4–8 tygodni z 4-tygodniową obserwacją między dwoma cyklami. Jeśli mowa o częstotliwości aplikacji, to optymalne wydaje się stosowanie IM 3 razy w tygodniu [25–31].
W sześciu badaniach IM stosowano u pacjentów immunokompetentnych [25–31], a w jednym – u chorych z immunosupresją po przeszczepach nerek, serca lub wątroby (500 mg IM aplikowano jednokrotnie). Nie stwierdzono zaburzeń w funkcjonowaniu przeszczepionych narządów czy nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych [30].
Całkowite ustąpienie zmian mieściło się w granicach od 45% [26] do 68,9% [31] vs placebo od 2% [25, 29] do 15% [28], częściowe ustąpienie zmian (> 75%) od 59% [26] do 80,2% [31] vs placebo od 4% [25, 29] do 25% [28]. W kilku badaniach oceniono nawroty AK po leczeniu IM 3 razy w tygodniu przez 4–16 tygodni [19, 28, 32]. Częstość nawrotów po 12 miesiącach od zakończenia leczenia kształtowała się na poziomie od 8% [19] do 39% [28]; po 16, 18 oraz 24 tygodniach wyniosła 25% [32], 13% [28] oraz 18% [19]. Odsetek nawrotów był większy (43%), jeżeli stosowano IM 2 razy w tygodniu [32].
Krawtchenko i wsp. [33] porównali skuteczność IM, 5FU oraz kriochirurgii w leczeniu AK. Histopatologicznie potwierdzona skuteczność terapii była większa w grupie chorych leczonych IM (73%) w porównaniu z kriochirurgią (32%) oraz 5FU (67%). W 12-miesięcznej obserwacji brak nawrotów stwierdzono u 4% chorych leczonych kriochirurgicznie, u 33% chorych leczonych za pomocą 5FU oraz u 73% chorych leczonych przy użyciu IM. Autorzy podkreślają ponadto, że efekty kosmetyczne były znacznie lepsze przy stosowaniu IM (ryc. 2–4).
Tan i wsp. [34] stosowali IM jako terapię adjuwantową (2 razy w tygodniu przez 8 tygodni) po leczeniu AK metodą kriochirurgii (3–5 cykli). Podkreślają oni, że ujawnianie się subklinicznych ognisk AK było znacznie mniejsze w przypadku stosowania IM vs placebo. Shaffelburg i wsp. [35] po terapii fotodynamicznej AK na twarzy stosowali IM 2 razy w tygodniu przez 16 tygodni (połowa twarzy – IM, połowa – placebo). Po 12 miesiącach obserwacji liczba ognisk AK była mniejsza w przypadku IM niż w nieleczonej grupie kontrolnej. Kose i wsp. [36] porównali skuteczność IM vs 3-procentowy diklofenak w żelu u 49 pacjenów z AK. Imikwimod aplikowano 3 razy w tygodniu, natomiast diklofenak raz dziennie przez 12 tygodni. Skuteczność obu metod była porównywalna, efekty kosmetyczne były również bardzo dobre.
W największym badaniu dotyczącym leczenia AK za pomocą IM u 829 pacjentów najczęstsze działania niepożądane dotyczyły reakcji skórnych w miejscu aplikacji leku [31]. Zaczerwienienie, tworzenie się nadżerek, powierzchownych owrzodzeń i strupów obserwowano u 1/3 leczonych. Najczęstszymi dolegliwościami subiektywnymi były: świąd (11,8%), pieczenie (6,5%) oraz bolesność (3,3%). Powyższe działania niepożądane zwykle ustępują po odstawieniu leku na 5–7 dni i wiążą się z mechanizmem działania leku (ryc. 4). Do najczęściej występujących objawów ogólnych zalicza się: bóle głowy (6%), mięśni (2,4%) oraz zmęczenie (2,3%). Inne działania niepożądane obserwowano bardzo rzadko. Ciekawe jest również to, że w kilku badaniach odnotowano związek między nasileniem miejscowych reakcji skórnych a większym wskaźnikiem całkowitego ustąpienia zmian [26, 27]. Częstotliwość występowania miejscowych reakcji skórnych u chorych z immunosupresją była porównywalna z osobami immunokompetentnymi, natomiast czas ustąpienia tych reakcji był nieco wydłużony [30]. Obecność reakcji skórnych po zastosowaniu samego podłoża przemawia za tym, że nie tylko IM przyczynia się do wywoływania powyższych reakcji [37].
Podsumowując, należy podkreślić, że IM jest lekiem bezpiecznym w leczniu AK. Może być stosowany w przypadku pojedynczych ognisk, jednak coraz częściej znajduje zastosowanie w leczeniu licznych zmian, jednocześnie zapobiegając ujawnianiu się ognisk subklinicznych (lepsze wyniki odległe). Minimalne działania niepożądane, nieinwazyjność oraz bardzo dobre efekty kosmetyczne czynią go atrakcyjnym w leczeniu AK, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z metodami inwazyjnymi, m.in. kriochirurgią lub terapią fotodynamiczną.
Piśmiennictwo
1. Stockfleth E., Kerl H.; Guideline Subcommittee of the European Dermatology Forum.: Guidelines for the management of actinic keratoses. Eur J Dermatol 2006, 16, 599-606.
2. Włodarkiewicz A., Michajłowski I., Sokołowska-Wojdyło M., Sobjanek M., Pawłowska A.: Rogowacenie słoneczne: stan przednowotworowy czy wczesny rak kolczystokomórkowy? Przegl Dermatol 2008, 95, 216-220.
3. Sellheyer K., Bergfeld W.F.: Differences in biopsy techniques of actinic keratoses by plastic surgeons and dermatologists: a histologically controlled pilot study. Arch Dermatol 2006, 142, 455-459.
4. Gold M.H., Nestor M.S.: Current treatments of actinic keratosis. J Drugs Dermatol 2006, 5 (Suppl 2), 17-25.
5. Coleman W.P. 3rd, Yarborough J.M., Mandy S.H.: Dermabrasion for prophylaxis and treatment of actinic keratoses. Dermatol Surg 1996, 22, 17-21.
6. Fulton J.E., Porumb S.: Chemical peels: their place within the range of resurfacing techniques. Am J Clin Dermatol 2004, 5, 179-187.
7. Sherry S.D., Miles B.A., Finn R.A.: Long-term efficacy of carbon dioxide laser resurfacing for facial actinic keratosis. J Oral Maxillofac Surg 2007, 65, 1135-1139.
8. Iyer S., Friedli A., Bowes L., Kricorian G., Fitzpatrick R.E.: Full face laser resurfacing: therapy and prophylaxis for actinic keratoses and non-melanoma skin cancer. Lasers Surg Med 2004, 34, 114-119.
9. Menter A., Vamvakias G., Jorizzo J.: One-week treatment with once-daily fluorouracil cream 0.5% in participants with actinic keratoses. Cutis 2008, 81, 509-516.
10. Nakano A., Tamada Y., Watanabe D., Ishida N., Yamashita N., Kuhara T. i inni: A pilot study to assess the efficacy of photodynamic therapy for Japanese patients with actinic keratosis in relation to lesion size and histological severity. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2009, 25, 37-40.
11. Einspahr J.G., Bowden G.T., Alberts D.S.: Skin cancer chemoprevention: strategies to save our skin. Recent Results Cancer Res 2003, 163, 151-164.
12. Carneiro R.V., Sotto M.N., Azevedo L.S., Ianhez L.E., Rivitti E.A.: Acitretin and skin cancer in kidney transplanted patients. Clinical and histological evaluation and immunohistochemical analysis of lymphocytes, natural killer cells and Langerhans’ cells in sun exposed and sun protected skin. Clin Transplant 2005, 19, 115-21.
13. Sarasin A.: Progress and prospects of xeroderma pigmentosum therapy. Adv Exp Med Biol 2008, 637, 144-151.
14. Iraji F., Siadat A.H., Asilian A., Enshaieh S., Shahmoradi Z.: The safety of diclofenac for the management and treatment of actinic keratoses. Expert Opin Drug Saf 2008, 7, 167-172.
15. Schön M.P., Schön M.: Imiquimod: mode of action. Br J Dermatol 2007, 157 (Suppl 2), 8-13.
16. Schön M., Schön M.P.: The antitumoral mode of action of imiquimod and other imidazoquinolones. Curr Med Chem 2007, 14, 681-687.
17. Gorden K.B., Gorski K.S., Gibson S.J., Kedl R.M., Kieper W.C., Qiu X i inni: Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol 2005, 174, 1259-1268.
18. Rutkowski R., Pancewicz S.A., Skrzydlewska E., Hermanowska-Szpakowicz T.: Właściwości biologiczne czynnika transkrypcji jądrowej NF-kappa B. Alergy Astma Immunol 2005, 10, 125-131.
19. Wagstaff A.J., Perry C.M.: Topical imiquimod: a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs 2007, 67, 2187-2210.
20. Novak N., Yu C.F., Bieber T., Allam J.P.: Toll-like receptor 7 agonists and skin. Drug News Perspect 2008, 21, 158-165.
21. Stanley M.A.: Imiquimod and the imidazoquinolones: mechanism of action and therapeutic potential. Clin Exp Dermatol 2002, 27, 571-577.
22. Urosevic M., Dummer R., Conrad C., Beyeler M., Laine E., Burg G. i inni: Disease-independent skin recruitment and activation of plasmacytoid predendritic cells following imiquimod treatment. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 1143-1153.
23. Li V.W., Li W.W., Talcott K.E., Zhai A.W.: Imiquimod as an antiangiogenic agent. J Drugs Dermatol 2005, 4, 708-717.
24. Stockfleth E., Meyer T., Benninghoff B., Christophers E.: Successful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J Dermatol 2001, 144, 1050-1053.
25. Szeimies R.M., Gerritsen M.J., Gupta G., Ortonne J.P., Serresi S., Bichel J. i inni: Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: results from a phase III, randomized, double-blind, vehicle-controlled, clinical trial with histology. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 547-555.
26. Lebwohl M., Dinehart S., Whiting D., Lee P.K., Tawfik N., Jorizzo J. i inni: Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: results from two phase III, randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials. J Am Acad Dermatol 2004, 50, 714-721.
27. Korman N., Moy R., Ling M., Matheson R., Smith S., McKane S. i inni: Dosing with 5% imiquimod cream 3 times per week for the treatment of actinic keratosis: results of two phase 3, randomized, double-blind, parallel-group, vehicle-controlled trials. Arch Dermatol 2005, 141, 467-473.
28. Jorizzo J., Dinehart S., Matheson R., Moore J.K., Ling M., Fox T.L. i inni: Vehicle-controlled, doubleblind, randomized study of imiquimod 5% cream applied 3 days per week in one or two courses of treatment for actinic keratoses on the head. J Am Acad Dermatol 2007, 57, 265-268.
29. Alomar A., Bichel J., McRae S.: Vehicle-controlled, randomized, double-blind study to assess safety and efficacy of imiquimod 5% cream applied once daily 3 days per week in one or two courses of treatment of actinic keratoses on the head. Br J Dermatol 2007, 157, 133-141.
30. Ulrich C., Bichel J., Euvrard S., Guidi B., Proby C.M., van de Kerkhof P.C. i inni: Topical immunomodulation under systemic immunosuppression: results of a multicentre, randomized, placebo-controlled safety and efficacy study of imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratoses in kidney, heart, and liver transplant patients. Br J Dermatol 2007, 157 (Suppl 2), 25-31.
31. Stockfleth E., Sterry W., Carey-Yard M., Bichel J.: Multicentre, open-label study using imiquimod 5% cream in one or two 4-week courses of treatment for multiple actinic keratoses on the head. Br J Dermatol 2007, 157 (Suppl 2), 41-46.
32. Lee P.K., Harwell W.B., Loven K.H., Phillips T.J., Whiting D.A., Andres K.L. i inni: Long-term clinical outcomes following treatment of actinic keratosis with imiquimod 5% cream. Dermatol Surg 2005, 31, 659-664.
33. Krawtchenko N., Roewert-Huber J., Ulrich M., Mann I., Sterry W., Stockfleth E.A. Randomised study of topical 5% imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patients with actinic keratoses: a comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. Br J Dermatol 2007, 157 (Suppl 2), 34-40.
34. Tan J.K., Thomas D.R., Poulin Y., Maddin F., Tang J.: Efficacy of imiquimod as an adjunct to cryotherapy for actinic keratoses. J Cutan Med Surg 2007, 11, 195-201.
35. Shaffelburg M. Treatment of actinic keratoses with sequential use of photodynamic therapy and imiquimod 5% cream. J Drugs Dermatol 2009, 8, 35-39.
36. Kose O., Koc E., Erbil A.H., Caliskan E., Kuru- mlu Z.: Comparison of the efficacy and tolerability of 3% diclofenac sodium gel and 5% imiquimod cream in the treatment of actinic keratosis. J Dermatolog Treat 2008, 19, 159-163.
37. Ferrándiz C. Update on actinic keratosis in clinical trial experience with imiquimod. Br J Dermatol 2007, 157 (Suppl 2), 32-33.