eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
1/2014
vol. 52
 
Share:
Share:
more
 
 
Short communication

Recommendations for diagnosis and treatment
planning, and treatment during the pregnancy, postpartum and breastfeeding period in patients with antiphospholipid syndrome

Lidia Ostanek
,
Maria Majdan
,
Marzena Olesińska
,
Mariola Kosowicz
,
Justyna Teliga-Czajkowska
,
Piotr Wiland

Reumatologia 2014; 52, 1: 30–37
Online publish date: 2014/03/23
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp
Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) jest jednostką chorobową o charakterze interdyscyplinarnym, w której obrazie klinicznym największe znaczenie mają powikłania zakrzepowe i niepowodzenia położnicze (tab. I). Częstość występowania APS w ogólnej populacji nie jest jeszcze dokładnie znana, ale obecnie ocenia się ją na ok. 0,5% [1, 2].

Wykazano, że 10–25% wszystkich niewyjaśnionych na­wracających poronień jest związane z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (antiphospholipid antibodies – aPL) [3]. Przeciwciała antyfosfolipidowe występują u ok. 1–5% zdrowych kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet z utratami ciąż obecność aPL stwierdzono u 5–50% (średnio 15,5%), w tym antykoagulantu toczniowego (lupus anticoagulant – LA) u 0–14% (średnio 8%), a w przypadku utrat ciąż > 20. Hbd obecność LA stwierdzano u ok. 30% kobiet [4–6]. Różnice w częstości wynikają z różnorodności badanych grup, różnic w kryteriach włączenia i braku standaryzacji przy oznaczaniu niektórych aPL.

Na podstawie badania kohorty 1000 chorych na APS w ramach projektu Euro-Phospholipid wykazano, że w grupie 590 ciężarnych występowały następujące patologie położnicze: stan przedrzucawkowy (9,5%), rzucawka (4,4%), odklejenie łożyska (2,0%), sercowo-płucny zespół poporodowy (0,5%). Ponadto na podstawie analizy przebiegu 1580 ciąż w tej kohorcie pacjentek wczesną utratę płodu (< 10. Hbd) stwierdzono u 35,4% kobiet, późną (≥ 10. Hbd) u 16,9%, a odsetek porodów przedwczesnych wynosił 10,6% [7].

Wstępne dane z European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS), zawierającego wyniki obserwacji przebiegu 530 ciąż u 211 kobiet z ustalonym rozpoznaniem APS, wykazują, że częstość wczesnych utrat ciąż wynosi w tej grupie chorych 43,3%, a późnych utrat ciąż – 32,4%; u leczonych ciężarnych odsetek żywych porodów wynosił 80%, a u ciężarnych nieleczonych tylko 20% [8].

Na podstawie wieloośrodkowych obserwacji klinicznych przyjmuje się zatem, że do najczęściej występujących powikłań ciąży w przebiegu APS należą:

nawracające poronienia w I trymestrze ciąży,

utraty ciąż w II i III trymestrze ciąży,

wcześnie występujący stan przedrzucawkowy,

wcześniactwo.

Innymi powikłaniami położniczymi, rzadziej występującymi, ale związanymi z obecnością aPL, są:

niepowodzenia implantacji zapłodnionego jaja płodowego,

krwiaki łożyska,

odklejenie łożyska.



Patofizjologia



Dotychczasowe wyniki badań potwierdzają, że aPL aktywują komórki endotelialne, monocyty i płytki krwi, czego konsekwencją są zaburzenia regulacji adhezji i aktywacja układu krzepnięcia, prowadzące do pogotowia zakrzepowego [9, 10]. Coraz więcej aktualnych wyników badań pozwala jednak przypuszczać, że u podstaw działania aPL leżą również inne mechanizmy, odpowiedzialne za niezakrzepowe powikłania położnicze [11]. Wyniki badań łożysk pacjentek, które przebyły poronienia, w bardzo wielu przypadkach nie wykazywały obecności zmian zakrzepowych. Istotne znaczenie miała natomiast aktywacja procesu zapalnego z udziałem dopełniacza. Aktywacja układu krzepnięcia miała tutaj charakter wtórny. Sugeruje się, że do wystąpienia utraty ciąż wymagana jest aktywacja składowych C3 i C5 dopełniacza [12]. Girardi i wsp. wykazali, że miejscowa aktywacja układu dopełniacza może powodować uszkodzenie zarówno trofoblastu, jak i śródbłonka naczyniowego [13]. Podkreśla się rolę wewnątrzmacicznych komórek NK (natural killer), których duże stężenie stwierdzano u pacjentek z nawracającymi poronieniami [14]. Komórki NK indukują wzmożoną apoptozę komórek trofoblastu, co prowadzi m.in. do obniżenia produkcji gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin – hCG) [15]. Hamujący wpływ na aktywację i wzrost liczby komórek NK wywiera progesteron.

Badania in vitro i na modelu zwierzęcym wykazały bezpośredni wpływ aPL na komórki trofoblastu, m.in. poprzez wiązanie z endometrialnymi komórkami endotelialnymi (human endometrial endothelial cells – HEECs) łożyska, upośledzając ich rozwój i różnicowanie [16]. W ten sposób aPL istotnie redukują zarówno liczbę, jak i długość kapilar formowanych przez HEECs, co prowadzi do zmniejszenia inwazji trofoblastu i ingeruje w fizjologiczny rozwój łożyska. Nie ulega wątpliwości, że wpływ aPL na łożysko ma złożony mechanizm i przyczynia się do nieprawidłowości w przebiegu ciąży [17].

Stan kliniczny, w którym zmiany zapalne i/lub zakrzepowe występujące w łożysku, związane z obecnością aPL i będące przyczyną patologii położniczej, nie współistnieją z zakrzepicą układową, jest nazywany położniczym zespołem antyfosfolipidowym (obstetric antiphospholipid syndrome – OAPS).



Leczenie zespołu antyfosfolipidowego u kobiet w ciąży



Obecnie leczenie APS koncentruje się na zmniejszeniu ryzyka występowania powikłań zakrzepowych [18, 19]. Należy podkreślić, że pacjentki z APS i współistniejącym toczniem rumieniowatym układowym (TRU), jak również te, u których stwierdza się występowanie aPL o profilu wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych [obecność dwóch lub trzech klas aPL, np. aCL + LA lub aCL + a2-GPI (przeciwciała przeciwko 2-glikoproteinie I), lub aCL + LA + a2-GPI] są prawdopodobnymi kandydatkami do przewlekłej pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej z zastosowaniem niskich dawek kwasu acetylosalicylowego [20].

Ciężarne pacjentki z APS powinny być leczone przez zespół wielodyscyplinarny: reumatologa, ginekologa, a w uzasadnionych przypadkach również hematologa. Podstawowym filarem terapii ciężarnych pacjentek z APS jest wtórna profilaktyka przeciwzakrzepowa małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego i heparyn (frakcjonowanych bądź niefrakcjonowanych). Zastosowanie hydroksychlorochiny jest zalecane u pacjentek z TRU [21–23]. U kobiet z wcześniejszymi epizodami zakrzepowymi zaleca się stosowanie niefrakcjonowanych bądź frakcjonowanych preparatów heparyn albo doustnych leków przeciwzakrzepowych (Warfin lub Acenocumarol) z wyłączeniem okresu 5.–12. Hbd [24–26].

Wskazane jest, aby pacjentka z APS w okresie rozrodczym, zwłaszcza planująca ciążę, była dokładnie poinformowana o zwiększonym ryzyku występowania powikłań, w tym ciężkich (nadciśnienie, stan przedrzucawkowy, rzucawka, wcześniactwo, zakrzepica), które mogą się pojawić w przebiegu ciąży i w okresie okołoporodowym, nawet w przypadku stosowanego leczenia.



Ciąża powinna być odradzana w następujących sytuacjach klinicznych [18]:

ciężkie nadciśnienie płucne (ciśnienie skurczowe w tęt­nicy płucnej > 50 mm Hg lub objawowe),

niewydolność serca,

przewlekła niewydolność nerek (stężenie kreatyniny ≥ 2,6 mg/dl),

uprzednio przebyte ciężkie stany przedrzucawkowe, rzucawka lub zespół HELLP (niedokrwistość hemolityczna, zwiększone stężenia enzymów wątrobowych, małopłytkowość), pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym i heparyną,

udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy,

ciężkie zaostrzenie TRU w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Przed ciążą należy oznaczyć pełny profil aPL (LA, aCL, a2-GPI). W przypadku wyników pozytywnych nie należy powtarzać tych badań w czasie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży wskazane jest oznaczenie stężenia hCG, które powinno się podwajać co 2 dni – wolniejszy wzrost stężenia jest złym markerem rokowniczym. Właściwe leczenie powinno być wdrożone po potwierdzeniu badaniem USG obecności żywego płodu (5.–6. Hbd). Niektórzy autorzy rozważają zastosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego w okresie już przed planowaną ciążą, chociaż nie ma dobrze udokumentowanych dowodów naukowych uzasadniających zasadność takiego postępowania.



Proponowany schemat opieki nad ciężarną z APS obej­muje [27]:

wizyty co 4 tygodnie do 26.–28. Hbd, a następnie co 1–2 tygodnie,

na każdej wizycie pomiar ciśnienia tętniczego (RR), a jeśli to możliwe, co tydzień w warunkach domowych,

badanie moczu co miesiąc; w przypadku wzrostu białkomoczu, wzrostu RR – ocena białkomoczu dobowego,

zachowanie szczególnej czujności pod kątem wystąpienia objawów potencjalnej zakrzepicy (na każdej wizycie), w razie jej podejrzenia – badanie USG metodą Dopplera,

ścisły monitoring pod kątem wystąpienia objawów stanu przedrzucawkowego (bóle głowy, bóle brzucha, zaburzenia widzenia, zaburzenia świadomości) na każdej wizycie > 20. Hbd [28],

ultrasonograficzna, położnicza i dopplerowska ocena: przepływów maciczno-łożyskowych od 18.–20. Hbd, wielkości płodu, ilości płynu owodniowego i ogólnego stanu płodu, przepływów w tętnicy pępowinowej [29].



Sugerowany schemat leczenia zespołu antyfosfolipidowego u kobiet w ciąży [18, 30, 31].

A. Pacjentki z APS bez wcześniejszej zakrzepicy i z nawracającymi wczesnymi (okres przedembrionalny lub embrionalny) poronieniami:

– tylko małe dawki kwasu acetylosalicylowego lub łącznie z: albo niefrakcjonowaną heparyną (5000–7500 j.m. s.c. co 12 godz.), albo heparynami drobnocząsteczkowymi (LMWH) w dawce profilaktycznej (enoksaparyna 40 mg s.c./dobę, tinzaparyna 4500 j. s.c./dobę, dalteparyna 5000 j. s.c./dobę). Po porodzie profilaktyka przeciwzakrzepowa z zastosowaniem warfaryny lub lepiej LMWH do 6 tygodni.

B. Pacjentki z APS bez wcześniejszej zakrzepicy i z izolowanymi nawracającymi utratami ciąż (> 10. Hbd) lub wcześniejszym porodem przedwczesnym (< 34. Hbd) w przebiegu wczesnego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska:

– małe dawki kwasu acetylosalicylowego plus profilaktyczne lub średnie dawki heparyny niefrakcjonowanej [7500–10 000 j.m. s.c. co 12 godzin lub co 8–12 godzin, dostosowane do wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)], lub LMWH w małych bądź średnich dawkach (enoksaparyna 40–60 mg s.c./dobę, dalteparyna 5000 j. s.c./dobę lub tinzaparyna 4500 j. s.c./dobę). Po porodzie profilaktyka przeciwzakrzepowa z heparyną lub lepiej LMWH do 6 tygodni.

C. Pacjentki z APS i wcześniejszą zakrzepicą:

– małe dawki kwasu acetylosalicylowego plus terapeutyczne dawki heparyny niefrakcjonowanej (s.c. co 8–12 godzin, dostosowane do wartości APTT) lub LMWH w dawce terapeutycznej (enoksaparyna 1 mg/kg m.c. s.c. na dobę, dalteparyna 100 j./kg m.c. co 12 godzin lub enoksaparyna 1,5 mg/kg m.c. na dobę, lub dalteparyna 200 j./kg m.c. na dobę). Po porodzie warfaryna lub LMWH w dawce terapeutycznej, jeśli są wskazania – nawet do końca życia.

We wszystkich przypadkach dodatkowo suplementacja wapniem (1000 mg/dobę) i witaminą D (800 j.m./dobę).

U pacjentek LA(–) leczenie heparyną (zwłaszcza preparatami heparyny niefrakcjonowanej) może być monitorowane na podstawie oceny wydłużenia APTT. U pacjentek LA(+) należy monitorować aktywność czynnika anty-Xa [26]. Przy zastosowaniu dawki profilaktycznej heparyny aktywność czynnika anty-Xa powinna wynosić 0,2–0,6 j./ml, w przypadku dawki średniej: 0,1–0,3 j./ml.

Nie ma przeciwwskazań do stosowania warfaryny lub heparyny w czasie laktacji i karmienia.

Pomimo stosowanego standardowego leczenia kwasem acetylosalicylowym i heparyną u ok. 20% pacjentek z APS nadal występują niepowodzenia położnicze. Taką postać APS określa się mianem opornej na leczenie postaci położniczego zespołu antyfosfolipidowego (refractory OAPS). W tych przypadkach podejmowane są próby zastosowania zmodyfikowanego postępowania terapeutycznego. Jedną z propozycji jest zastosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego już na 4 tygodnie przed planowaną ciążą. Wstępne wyniki badań wydają się potwierdzać skuteczność hydroksychlorochiny i małych dawek prednizonu dołączonych do terapii standardowej [32–35]. Nie do końca potwierdzono skuteczność immunoglobulin, jakkolwiek nadal znajdują one zastosowanie m.in. u opornych na heparynę ciężarnych pacjentek z APS lub współistniejącą autoimmunologiczną małopłytkowością [36]. Kolejna propozycja to zastosowanie skojarzonego leczenia antyagregacyjnego, nowych leków przeciwzakrzepowych, suplementacji witaminą D i dołączenie pentoksyfiliny, jako leku zmniejszającego produkcję czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor  – TNF-) i zwiększającego produkcję przez łożysko interleukiny 10 (IL-10) i IL-4 [37].



Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.



Introduction



The antiphospholipid syndrome (APS) is an interdisciplinary condition with a clinical picture in which thrombotic complications and obstetric failures play the most significant role (table I). The incidence of APS in the general population is not yet known precisely but at present it is estimated at approximately 0.5% [1, 2].

It has been demonstrated that 10–25% of unexplained recurrent miscarriages are related to the presence of antiphospholipid antibodies (aPLs) [3]. The antiphospholipid antibodies occur in approximately 1–5% of healthy women of child-bearing potential. In women with pregnancy losses, aPLs were found in 5–50% (median: 15.5%), lupus anticoagulant (LA) was found in 0–14% (median: 8%), and in case of pregnancy loss > 20 weeks of pregnancy LA was found in approximately 30% of women [4–6]. The differences in incidence result from the diversity of study groups, differences in inclusion criteria and the lack of standardization in the determination of certain aPLs.

The study of the cohort of 1000 APS patients within the framework of the Euro-Phospholipid project demonstrated the following obstetric pathologies in the group of 590 pregnant women: preeclampsia (9.5%), eclampsia (4.4%), placental disruption (2.0%), post-delivery cardiopulmonary syndrome (0.5%). Moreover, based on the analysis of the course of 1580 pregnancies in this cohort, early pregnancy loss (< 10 weeks of pregnancy) was observed in 35.4% of women, late pregnancy loss (≥ 10 weeks of pregnancy) was observed in 16.9%, and the percentage of preterm deliveries was 10.6% [7].

The preliminary data from the European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS) including the results of the observation of 530 pregnancies in 211 women with confirmed APS diagnosis demonstrate that the incidence of early pregnancy loss in this patient group is 43.3%, and of late pregnancy loss is 32.4%; in treated pregnant patients the percentage of live births was 80% while in untreated pregnant patients it was only 20% [8].

Therefore, based on multicentre clinical observations it is assumed that the most common pregnancy-related complications in the course of APS include the following:

recurrent miscarriage in the first trimester of pregnancy,

pregnancy loss in the second and third trimester of pregnancy,

early preeclampsia,

preterm delivery.

Other obstetric complications with lower incidence but related to the presence of aPLs include the following:

failure of implantation of a fertilised ovum,

placental hematomas,

placental disruption.



Pathophysiology



The recent study results confirm that aPLs activate endothelial cells, monocytes and platelets, leading to disorders in the regulation of adhesion, activation of the coagulation process and finally causing the state of thrombotic readiness [9, 10]. Nevertheless, an increasing amount of evidence suggests that there are also other mechanisms behind the activity of aPLs which are responsible for non-thrombotic obstetric complications [11]. The results of placenta examination of patients who lost pregnancy in many cases did not show the presence of thrombotic lesions, while the activation of the complement-dependent inflammatory process was of importance. Here the activation of the coagulation process has a secondary character. It is suggested that for the occurrence of miscarriage the activation of complement components C3 and C5 is required [12]. Girardi et al. demonstrated that local activation of the component system can damage both the trophoblast and vascular endothelium [13]. The role of uterine natural killer cells (uNK) is emphasised, as high levels of them were found in patients with recurrent pregnancy loss [14]. The NK cells induce enhanced apoptosis of trophoblast cells which leads among others to a decrease in production of human chorionic gonadotropin (hCG) [15]. Progesterone inhibits the activation and proliferation of NK cells.

The studies in vitro and in an animal model demonstrated that aPLs impact directly the trophoblast cells, among others by binding to human endometrial endothelial cells (HEECs) of placenta, impairing their growth and differentiation [16]. This way aPLs significantly reduce both the number and length of capillaries formed by HEECs, which leads to reduced trophoblast invasion and interferes in the physiological development of the placenta. It is beyond doubt that the impact of aPLs on the placenta is of a complex nature and contributes to abnormalities in the course of pregnancy [17].

The clinical condition in which inflammatory and/or thrombotic lesions in the placenta, related to the presence of aPLs causing the obstetric pathology, which are not concomitant with systemic thrombosis, is called obstetric antiphospholipid syndrome (OAPS).



Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy



At present, APS management focuses on reduction of the risk of occurrence of thrombotic complications [18, 19]. It has to be stressed that patients with APS and concomitant systemic lupus erythematosus (SLE) as well as patients with confirmed presence of aPLs with a high risk profile of thrombotic complications [presence of two or three aPL classes, e.g. aCL + LA or aCL + a2-GPI (anti-2-glycoprotein I antibodies), or aCL + LA + a2-GPI] are the probable candidates for long-term primary thromboprophylaxis with low dose aspirin [20].

Pregnant APS patients should be treated by a multidisciplinary team including specialists in rheumatology, gynaecology, and in justified cases also in haematology. The most important element of the pregnant APS patient management is secondary thromboprophylaxis with low dose aspirin and (fractionated or unfractionated) heparins. The introduction of hydroxychloroquine is recommended in SLE patients [21–23]. In patients with previous thrombotic events the application of fractionated or unfractionated heparin preparation or oral anticoagulants (warfarin or acenocoumarol) is recommended, excluding the period between 5–12 weeks of pregnancy [24–26].

The optimum situation is where the APS patient of child-bearing potential, especially while planning a pregnancy, is informed in detail about the increased risk of complications, including severe ones (hypertension, preeclampsia/eclampsia, preterm delivery, thrombosis), which can occur in the course of pregnancy and in the perinatal period even in the case of introduced treatment.



Patients should be advised not to get pregnant in the following clinical situations [18]:

severe pulmonary hypertension (systolic pulmonary artery pressure > 50 mm Hg or symptomatic),

cardiac insufficiency,

chronic kidney disease (blood creatinine ≥ 2.6 mg/dl),

one or more previous severe episodes of preeclampsia, eclampsia or HELLP syndrome (haemolytic anaemia, elevated liver enzymes, low platelet count) despite aspirin and heparin treatment,

cerebral stroke during the previous 6 months,

acute exacerbation of SLE in the preceding 6 months.

The full aPL profile (LA, aCL, a2-GPI) should be determined prior to pregnancy. In the case of positive results, these tests should not be repeated in pregnancy. When a pregnancy is confirmed, it is recommended to determine the hCG level, which should double every 2 days – a slower increase is a bad prognostic marker. The proper treatment should be introduced following confirmation of the presence of a live fetus in ultrasound imaging (5–6 weeks of pregnancy). Some authors consider the introduction of low dose aspirin already prior to planned pregnancy although there is no documented scientific evidence which would justify such measures.



Suggested management of pregnancy in APS pa­tients [27]:

visits every 4 weeks up to 26–28 weeks of pregnancy, and then every 1–2 weeks,

arterial blood pressure measurement (RR) at each visit and – if possible – every week in home conditions,

urine test each month. In case of proteinuria, increased RR – assessment of daily urine protein levels,

particular vigilance with regard to signs of potential thrombosis (at each visit); in case of suspected thrombosis – Doppler ultrasonography,

strict monitoring for symptoms of preeclampsia (headache, abdominal pain, vision disorders, consciousness disorders) at each visit > 20 weeks of pregnancy [28],

ultrasound, obstetric and Doppler assessment of utero-placental blood flows since 18–20 weeks of pregnancy, evaluation of fetal weight, amount of amniotic fluid and general condition of fetus, evaluation of umbilical artery blood flows [29].



Suggested treatment regimen for antiphospholipid syndrome in pregnancy [18, 30, 31].

A. Patients with APS without previous thrombosis and with recurrent early (preembryonic or embryonic period) miscarriages:

– Only low dose aspirin or together with: either unfractionated heparin (5000–7500 IU sc. every 12 hours) or low molecular weight heparin (LMWH) in prophylactic dose (enoxaparin 40 mg sc./24 hours, tinzaparin 4500 IU sc./24 hours, dalteparin 5000 IU sc./24 hours). After delivery, warfarin or (better) LMWH thromboprophylaxis for up to 6 weeks.

B. Patients with APS without previous thrombosis and with isolated recurrent pregnancy losses (> 10 weeks of pregnancy) or previous preterm delivery (< 34 weeks of pregnancy) in the course of early preeclampsia or placental insufficiency:

– Low dose aspirin plus prophylactic or medium doses of unfractionated heparin [7500–10 000 IU sc. every 12 hours or every 8–12 hours adapted to APTT (activated partial thromboplastin time)] prolongation, or low or medium LMWH doses (enoxaparin 40–60 mg sc./24 hours, dalteparin 5000 IU sc./24 hours or tinzaparin 4500 IU sc./24 hours). After delivery, warfarin or (better) LMWH thromboprophylaxis for up to 6 weeks.

C. Patients with APS and previous thrombosis:

– Low dose aspirin plus therapeutic doses of unfractionated heparin (sc. every 8–12 hours, adapted to APTT) or LMWH in therapeutic dose (enoxaparin 1 mg/kg body mass sc./24 hours, dalteparin 100 IU/kg of body weight every 12 hours or enoxaparin 1.5 mg/kg of body weight/24 hours, or dalteparin 200 of body weight/24 hours). After delivery, warfarin or LMWH in therapeutic dose if indicated – even for the rest of life.

In all cases additional calcium supplementation (1000 mg/24 hours) and vitamin D supplementation (800 IU/24 hours).

In LA(–) patients, treatment with heparin (in particular with preparations of unfractionated heparin) can be monitored on the basis of evaluation of APTT prolongation. In LA(+) patients, the activity of anti-Xa factor has to be monitored [26]. With the therapeutic dose of heparin the activity of anti-Xa factor should be 0.2–0.6 IU/ml, and in the case of medium dose 0.1–0.3 IU/ml.

There are no contraindications to the administration of warfarin or heparin during lactation and breastfeeding.

Despite the applied standard treatment with aspirin and heparin, obstetric failures still occur in approximately 20% of patients with APS. Such form of APS is defined as refractory obstetric antiphospholipid syndrome (refractory OAPS). In such cases, attempts to introduce the modified therapeutic management are taken. One of the proposals is the administration of low dose aspirin already 4 weeks before the planned pregnancy. The preliminary study results seem to confirm the efficacy of hydroxychloroquine and prednisone in low doses added to standard treatment [32–35]. The efficacy of i.v. immunoglobulins has not been entirely confirmed although they are still applied among others in heparin-refractory pregnant patients with APS or with concomitant autoimmune thrombocytopenia [36]. The next proposal is the introduction of antiaggregative therapy in combination with new anticoagulants, vitamin D supplements and pentoxifylline, which decreases tumour necrosis factor  (TNF-) production and increases placental interleukin 10 (IL-10) and IL-4 production [37].



Authors declare no conflict of interest.





Piśmiennictwo

References




1. Cohen D, Berger SP, Steup-Beekman GM, et al. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. BMJ 2010; 340: c2541.

2. Branch W; Obstetric Task Force. Report of the Obstetric APS Task Force: 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, 13th April 2010. Lupus 2011; 20: 158-164.

3. Vinatier D, Dufour P, Cosson M, Houpeau JL. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 96: 37-50.

4. Simchen MJ, Dulitzki M, Rofe G, et al. High positive antibody titers and adverse pregnancy outcome in women with antiphospholipid syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90: 1428-1433.

5. Ruffatti A, Calligaro A, Hoxha A, et al. Laboratory and clinical features of pregnant women with antiphospholipid syndrome and neonatal outcome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 302-307.

6. Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2012; 64: 2311-2318.

7. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Euro-Phospholipid Project Group. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019-1027.

8. Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R; EUROAPS Study Group. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a preliminary first year report. Lupus 2012; 21: 766-768.

9. Wijetilleka S, Scoble T, Khamashta M. Novel insights into pathogenesis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2012; 24: 473-481.

10. Oku K, Amengual O, Atsumi T. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2012; 42: 1126-1135.

11. Di Prima FA, Valenti O, Hyseni E, et al. Antiphospholipid syndrome during pregnancy: the state of the art. J Prenat Med 2011; 5: 41-53.

12. De Carolis S, Botta A, Santucci S, et al. Complementemia and obstetric outcome in pregnancy with antiphospholipid syndrome. Lupus 2012; 21: 776-778.

13. Girardi G, Yarilin D, Thurman JM, et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J Exp Med 2006; 203: 2165-2175.

14. Kwak JY, Beer AE, Kim SH, Mantouvalos HP. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1999; 41: 91-98.

15. Velayuthaprabhu S, Matsubayashi H, Sugi T, et al. Expression of apoptosis in placenta of experimental antiphospholipid syndrome mouse. Am J Reprod Immunol 2013; 69: 486-494.

16. Di Simone N, Di Nicuolo F, D’Ippolito S, et al. Antiphospholipid antibodies affect human endometrial angiogenesis. Biol Reprod 2010; 83: 212-219.

17. Girardi G, Mackman N. Tissue factor in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss: a pro-inflammatory molecule. Lupus 2008; 17: 931-936.

18. Danza A, Ruiz-Irastorza G, Khamashta M. Antiphospolipid syndrome in obstetrics. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26: 65-76.

19. Ernest JM, Marshburn PB, Kutteh WH. Obstetric antiphospholipid syndrome: an update on pathophysiology and management. Semin Reprod Med 2011; 29: 522-539.

20. Martínez-Zamora MÁ, Cervera R, Balasch J. Recurrent miscarriage, antiphospholipid antibodies and the risk of thromboembolic disease. Clin Rev Allergy Immunol 2012; 43: 265-274.

21. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, et al. Hydroxychloroquine protects the annexin A5 anticoagulant shield from disruption by antiphospholipid antibodies: evidence for a novel effect for an old antimalarial drug. Blood 2010; 115: 2292-2299.

22. Wozniacka A, Lesiak A, Narbutt J, et al. Chloroquine treatment influences proinflammatory cytokine levels in systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2006; 15: 268-275.

23. Lesiak A, Narbutt J, Sysa-Jedrzejowska A, et al. Effect of chloroquine phosphate treatment on serum MMP-9 and TIMP-1 levels in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2010; 19: 683-688.

24. Check JH. The use of heparin for preventing miscarriage. Am J Reprod Immunol 2012; 67: 326-333.

25. D’Ippolito S, Marana R, Di Nicuolo F, et al. Effect of low molecular weight heparins (LMWHs) on antiphospholipid antibodies (aPL)-mediated inhibition of endometrial angiogenesis. PLoS One 2012; 7: e29660.

26. Mehta TP, Smythe MA, Mattson JC. Strategies for managing heparin therapy in patients with antiphospholipid antibody syndrome. Pharmacotherapy 2011; 31: 1221-1231.

27. de Jesus GR, dos Santos FC, Oliveira CS, et al. Management of obstetric antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2012; 14: 79-86.

28. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509.

29. Le Thi Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al. The second trimester Doppler ultrasound examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 332-338.

30. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: 287-297.

31. Galarza-Maldonado C, Kourilovitch MR, Pérez-Fernández OM, et al. Obstetric antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2012; 11: 288-295.

32. Ruffatti A, Calligaro A, Del Ross T, et al. Risk-based secondary prevention of obstetric antiphospholipid syndrome. Lupus 2012; 21: 741-743.

33. Xiao J, Xiong J, Zhu F, He L. Effect of prednisone, aspirin, low molecular weight heparin and intravenous immunoglobulin on outcome of pregnancy in women with antiphospholipid syndrome. Exp Ther Med 2013; 5: 287-291.

34. Bramham K, Thomas M, Nelson-Piercy C, et al. First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss. Blood 2011; 117: 6948-6951.

35. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Autoimun+Rev+ 2011%3B10%3A669-673

36. Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractory anti-phospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011; 10: 669-673.

37. Alijotas-Reig J. Treatment of refractory obstetric antiphospholipid syndrome: the state of the art and new trends in the therapeutic management. Lupus 2013; 22: 6-17.

38. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Copyright: © 2014 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.


Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe