eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank

vol. 52

The peculiarities of pathogenesis of NSAID-induced gastrointestinal injuries and current prevention strategies

Anatol Święcicki
Antonina Antonienko

Reumatologia 2014; 52, 3: 155–159
Online publish date: 2014/07/31
Article file
Get citation
JabRef, Mendeley
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which have anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects, are among the most widely used medications worldwide. At the same time NSAID use is associated with a wide range of side effects, the most usual being those involving the gastrointestinal (GI) tract.
Mechanisms of gastric and duodenal lesions are related to blockage of prostaglandin synthesis, membrane permeabilization and production of additional proinflammatory mediators. By inhibiting cyclooxygenases (COX) NSAIDs block the formation not only of proinflammatory but also of gastroprotective prostaglandins. At the same time NSAIDs are characterized by a direct cytotoxic effect on gastric mucosal cells, causing lesions and injury. According to several studies, direct cytotoxicity is independent of the inhibition of COX activity [1]. NSAIDs cause membrane permeabilization leading to disruption of the epithelial barrier with further necrosis and apoptosis in gastric mucosal cells (Fig. 1).
New strategies for the treatment of inflammatory diseases associated with decreased risk of the development of NSAID gastropathies are hydrogen sulfide releasing NSAIDs, phosphatidylcholine-associated NSAIDs, NO-NSAIDs and inhibitors of 5-lipoxygenase.
In recent years, the physiological roles of hydrogen sulfide (H2S) have been recognized, and there is emerging evidence that this endogenous gaseous substance can modulate inflammatory processes. H2S-releasing derivatives of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, stimulate adherence of leukocytes to the vascular endothelium in the mesenteric circulation. H2S donors have been shown to reduce edema formation and leukocyte adherence to the vascular endothelium, to inhibit pro-inflammatory cytokine synthesis and to increase the resistance of the gastric mucosa to injury and accelerate repair. In rats H2S donors were shown to suppress leukocyte adherence to the vascular endothelium induced by superfusion of mesenteric venules with a pro-inflammatory peptide, formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine, and this has been shown to contribute significantly to the pathogenesis of NSAID-induced gastric damage [2]. Taken together, these observations and others suggest that anti-inflammatory drugs that are modified to release H2S will exhibit improved efficacy and reduced toxicity.
Lipoxin A4 (LXA4) and lipoxin B4 (LXB4) were first identified as 5- and 15-lipoxygenase interaction products of activated leukocytes. But later lipoxins were found also in tissue cells of patients with various immuno-inflammatory states such as rheumatoid arthritis, asthma, pneumonia, etc. NSAIDs are considerably involved in lipoxin biosynthesis because they can acetylate a key serine residue in both COX-1 and COX-2, leading to inhibition of the production of prostanoids from arachidonic acid. While COX-1 activity appears to be completely inhibited, however, COX-2 can still convert arachidonic acid to 5-HETE [3]. 5-HETE can be further metabolized via 5-lipoxygenase to 15(R)-epi-lipoxin A4. Recent studies suggest that lipoxin A4 and 15(R)-epi-lipoxin A4 are potent protective agents in the stomach, comparable to prostaglandins. As the key event in the pathogenesis of NSAID-induced gastric mucosal injury is the adherence of leukocytes (mainly neutrophils) to the vascular endothelium of the gastric microcirculation, lipoxin A4 and 15(R)-epi-lipoxin A4 have potent inhibitory effects on neutrophil chemotaxis, adherence and superoxide anion production.
A prospective strategy of NSAID gastropathy prevention is development of inhibitors of COX/5-LOX simultaneously [1, 4]. Licofelone ([2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H pyrrolizine-5-yl] acetic acid) is one of the most promising compounds in this group. In experimental studies it was shown that licofelone had significant analgesic and anti-inflammatory effects without any GI side effects [5]. It significantly improved indomethacin-induced gastric ulceration and prevented an NSAID-induced increase in leukotriene levels in the gastric mucosa. The preclinical evaluation has suggested that it has a promising pharmacodynamic effect [6].
Today several different approaches for controlling the NSAID-induced gastric complications have been proposed. According to the American College of Gastroenterology guidelines, proton pump inhibitors (PPIs) are the “gold standard” for the prevention of NSAID gastropathies. Misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 analogue, is also used in these patients. At the same time we should always remember that chronic use of drugs that markedly suppress gastric acid secretion has been associated with a lot of problems, including bacterial overgrowth [7]. Intake of PPIs has been associated with a significant increase in the incidence of various infections, most notably Clostridium difficile. Recent studies have shown that in patients who use PPIs for a long time, absorption of calcium, iron, magnesium and vitamin B12 can be impaired [8].
NSAID use is also associated with significant damage to the more distal regions of the small intestine (i.e. distal to the ligament of Treitz), but the pathogenesis of this injury is less well understood. NSAID enteropathy very often is underexamined or even ignored in most clinical studies, because it is localized in regions that are beyond the reach of typical endoscopic examinations [9].
The approaches taken to prevent NSAID-induced damage in the stomach and duodenum are unlikely to provide a significant benefit in the small intestine. Recent video capsule endoscopy studies have demonstrated the high incidence (55–75%) of small intestinal damage in healthy volunteers taking NSAIDs plus a PPI over a 2-week period. This high incidence of intestinal damage was observed in a group considered to be at low risk for NSAID-related GI damage, with a short period of treatment.
Recent studies in rodents suggest that PPIs actually exacerbate NSAID-induced enteropathy, rather than provide any beneficial effects [10]. Rats treated with a PPI (omeprazole or lansoprazole) developed substantially more intestinal ulceration and bleeding when concurrently treated with an NSAID (naproxen or celecoxib) than the control group treated with vehicle plus NSAID.
Enteric bacteria (particularly Gram-negative) play an important role in the development of NSAID-induced intestinal ulceration, so exploration of the potential of probiotics and prebiotics is warranted.
In conclusion, it is necessary to continue the studies dedicated to the development of new promising NSAIDs imparting total GI protection, to focus our attention not only on gastroduodenal damage but also on small intestine lesions and to develop surrogate markers of intestinal damage.

Authors declare no conflict of interests.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą do najczęściej stosowanych leków na świecie. Charakteryzują się działaniem przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwbólowym. Stosowanie leków z grupy NLPZ wiąże się jednak z licznymi działaniami niepożądanymi, z których większość dotyczy układu pokarmowego.
Mechanizm powstawania zmian w obrębie żołądka i dwunastnicy obejmuje proces blokowania syntezy prostaglandyn, a także zwiększenie przepuszczalności (permeabilizację) błony komórkowej oraz wytwarzanie dodatkowych mediatorów prozapalnych. Poprzez hamowanie aktywności cyklooksygenaz (COX) NLPZ blokują powstawanie nie tylko prostaglandyn prozapalnych, lecz także gastroprotekcyjnych. Jednocześnie NLPZ wywołują bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki błony śluzowej żołądka, powodując zmiany i uszkodzenia. Zgodnie z wynikami uzyskanymi w kilku badaniach bezpośredni efekt cytotoksyczny jest niezależny od hamowania aktywności COX [1]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne powodują permeabilizację błony komórkowej, co skutkuje zaburzeniem funkcjonowania bariery naskórkowej, stopniowo prowadząc do martwicy i apoptozy w obrębie komórek błony komórkowej żołądka (ryc. 1).
Wśród nowych strategii leczenia chorób zapalnych, które pozwalają zmniejszyć ryzyko gastropatii indukowanych przez NLPZ, należy wymienić NLPZ uwalniające siarkowodór (H2S), NLPZ w postaci kompleksów z fosfatydylocholiną, NLPZ uwalniające NO oraz inhibitory 5-lipooksygenazy.
W ostatnim czasie udało się lepiej poznać funkcje fizjologiczne H2S i pojawia się coraz więcej dowodów potwierdzających, że ten wytwarzany endogennie gaz może modulować procesy zapalne. Pochodne NLPZ uwalniające H2S, w tym selektywne inhibitory COX-2, pobudzają adhezję leukocytów do nabłonka naczyniowego w obrębie krążenia trzewnego. Wykazano, że donory H2S ograniczają powstawanie obrzęków i adhezję leukocytów do nabłonka naczyniowego, hamując tym samym syntezę cytokin prozapalnych, zwiększając odporność błony śluzowej układu pokarmowego na uszkodzenia i przyspieszając jej regenerację. W badaniach prowadzonych na szczurach zaobserwowano, że donory H2S blokują adhezję leukocytów do nabłonka naczyniowego indukowaną przez superfuzję drobnych żyłek w krążeniu trzewnym przez prozapalny peptyd formylo-metionylo-­leucylo-fenyloalaninę. Wykazano, że proces ten ma znaczący udział w patogenezie uszkodzeń żołądkowo-jelitowych wywoływanych przez NLPZ [2]. Zarówno te, jak i inne obserwacje sugerują, że leki przeciwzapalne modyfikowane pod kątem uwalniania H2S będą charakteryzować się większą skutecznością i mniejszą toksycznością.
Lipoksyna A4 (LXA4) i lipoksyna B4 (LXB4) zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako produkty interakcji 5- i 15-lipooksygenazy w aktywowanych leukocytach. W późniejszym okresie lipoksyny wykryto także w komórkach tkanek pacjentów z różnymi schorzeniami zapalnymi o podłożu immunologicznym – np. reumatoidalnym zapaleniem stawów, astmą, zapaleniem płuc itp. Niesteroidowe leki przeciwzapalne odgrywają znaczącą rolę w biosyntezie lipoksyn poprzez zdolność acetylowania kluczowej reszty seryny zarówno w COX-1, jak i COX-2, blokując proces wytwarzania prostanoidów z kwasu arachidonowego. Aktywność COX-1 ulega wówczas całkowitemu zablokowaniu, natomiast COX-2 nadal zachowuje zdolność przekształcania kwasu arachidonowego w 5-HETE [3]. Przy udziale 5-lipooksygenazy 5-HETE może ulegać dalszym przemianom do 15(R)-epi-lipoksyny A4. Najnowsze badania wskazują, że lipoksyna A4 oraz 15(R)-epi-lipoksyna A4 mają silne, porównywalne do prostaglandyn, działanie gastroprotekcyjne. Ponieważ głównym elementem patogenezy indukowanych przez NLPZ uszkodzeń błony śluzowej żołądka jest adhezja leukocytów (głównie neutrofilów) do nabłonka naczyniowego w mikrokrążeniu trzewnym, lipoksyna A4 i 15(R)-epi-lipoksyna A4 wykazują silne działanie blokujące chemotaksję neutrofilów, adhezję oraz wytwarzanie anionów nadtlenkowych.
Jedną z prospektywnych strategii zapobiegania gastropatii indukowanej przez NLPZ jest tworzenie podwójnych inhibitorów COX/5-LOX [1, 4]. Jednym z najbardziej obiecujących związków z tej grupy jest likofelon (kwas [2,2-dimetylo-6-(4-chlorofenylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H pirazolino-5-ylo]octowy). Badania eksperymentalne pokazały, że likofelon charakteryzuje się silnym działaniem przeciwbólowym i przeciwzapalnym, a przy tym nie wywołuje żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych [5]. Likofelon znacząco łagodził dolegliwości wrzodowe w obrębie żołądka wywoływane przez indometacynę oraz zapobiegał indukowanemu przez NLPZ wzrostowi stężenia leukotrienów w błonie śluzowej żołądka. Wyniki oceny przedklinicznej związku sugerują ponadto, że posiada obiecujący profil farmakodynamiczny [6].
Dotąd zaproponowano kilka różnych metod ograniczania powikłań żołądkowych indukowanych przez NLPZ. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Kolegium Gastro­enterologii „złotym standardem” w profilaktyce gastropatii indukowanych przez NLPZ są inhibitory pompy protonowej. U pacjentów stosuje się także mizoprostol – syntetyczny analog prostaglandyny E1. Należy jednak pamiętać, że przewlekłe stosowanie leków, które w znacznym stopniu blokują wydzielanie kwasu żołądkowego, wiąże się z licznymi problemami, np. przerostem flory bakteryjnej [7]. Leczenie oparte na inhibitorach pompy protonowej może istotnie zwiększać częstość występowania zakażeń, zwłaszcza infekcji bakterią Clostridium difficile. W najnowszych badaniach wykazano, że u pacjentów długotrwale stosujących inhibitory pompy protonowej może dochodzić do upośledzenia wchłaniania wapnia, żelaza, magnezu oraz witaminy B12 [8].
Stosowanie NLPZ jest także związane ze znaczącym uszkodzeniem odcinków jelita cienkiego położonych dystalnie w stosunku do więzadła Treitza, jednak patogeneza tego rodzaju uszkodzeń nie została wystarczająco wyjaśniona. Enteropatia indukowana przez leki z grupy NLPZ jest stosunkowo często nierozpoznawana, a wręcz ignorowana w większości badań klinicznych, ponieważ dotyczy obszaru, który znajduje się poza zasięgiem typowych badań endoskopowych [9].
Należy przyjąć, że metody zapobiegania uszkodzeniom indukowanym przez NLPZ w żołądku i dwunastnicy nie przynoszą istotnych korzyści w jelicie cienkim. Niedawne badania przeprowadzone metodą endoskopii kapsułkowej (VCE) potwierdziły dużą częstość występowania (55–75%) uszkodzeń jelita cienkiego u zdrowych ochotników stosujących NLPZ łącznie z lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej przez dwa tygodnie. Warto zaznaczyć, że powyższych obserwacji dokonano w grupie niskiego ryzyka występowania uszkodzeń żołądkowo-jelitowych indukowanych NLPZ oraz po krótkim czasie leczenia.
Najnowsze badania na gryzoniach pokazują, że inhibitory pompy protonowej nie przynoszą korzyści terapeutycznych i mogą wręcz nasilać enteropatię wywoływaną przez NLPZ [10]. U szczurów, którym podawano inhibitor pompy protonowej (omeprazol lub lanzoprazol), nasilenie wrzodów jelita i krwawień było większe w grupie zwierząt jednocześnie leczonych NLPZ (naproksenem lub celekoksybem) niż w grupie kontrolnej otrzymującej nośnik i NLPZ.
Ponieważ w powstawaniu wrzodów jelitowych indukowanych przez NLPZ ważną rolę odgrywają bakterie jelitowe (zwłaszcza Gram-ujemne), uzasadnione wydaje się również zbadanie potencjału, jaki mają pro- i prebiotyki.
W podsumowaniu należy podkreślić, że niezbędne jest kontynuowanie badań zmierzających do opracowania nowych NLPZ, które zapewniałyby pełną ochronę układu pokarmowego. Uwagę należy koncentrować nie tylko na uszkodzeniach żołądka i dwunastnicy, lecz także na zmianach występujących w jelicie cienkim oraz trzeba dążyć do stworzenia zastępczych markerów dla uszkodzeń jelitowych.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.


1. Sinha M, Gautam L, Shukla PK, et al. Current perspectives in NSAID-induced gastropathy. Mediators Inflamm 2013; 2013: 258209.
2. Oh GS, Pae HO, Lee BS, et al. Hydrogen sulfide inhibits nitric oxide production and nuclear factor-kappa B via heme oxygenase-1 expression in RAW264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide. Free Rad Biol Med 2006; 41: 106-119.
3. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005; 73: 141-162.
4. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier J. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2003; 62: 501-509.
5. Ulbrich H, Soehnlein O, Xie X, et al. Licofelone, a novel 5-LOX/COX-inhibitor, attenuates leukocyte rolling and adhesion on endothelium under flow. Biochem Pharmacol 2005; 70: 30-36.
6. Cicero AF, Laghi L. Activity and potential role of licofelone in the management of osteoarthritis. Clin Interv Aging 2007; 2: 73-79.
7. Lombardo L, Foti M, Ruggia O et al. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-508.
8. Ito T, Jensen RT. Association of long-term proton pump inhibitor therapy with bone fractures and effects on absorption of calcium, vitamin B12, iron, and magnesium. Curr Gastroenterol 2010; 12: 448-457.
9. Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. Br J Pharmacol 2012; 165: 67-74.
10. Wallace JL, Denou E, Vong L, et al. Proton pump inhibitors and low-dose aspirin markedly exacerbate NSAID-induced small intestinal injury: link to dysbiosis? Gastroenterology 2011; 140: 68-87.
Copyright: © 2014 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.

Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.