Współczesna interpretacja niepowodzeń hormonoterapii raka piersi - Szacikowska, Ewa; Kozłowski, Wojciech (Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia, 2001)
W artykule zaprezentowano fakty oraz najbardziej prawdopodobny tok wydarzeń molekularnych i biologicznych, pojawiających się w komórkach raka piersi podczas 2 kolejnych etapów leczenia hormonalnego. Przedstawiony sposób rozumowania stanowi próbę współczesnej interpretacji, od dawna dobrze udokumentowanych faktów klinicznych związanych z przebiegiem leczenia hormonalnego, w oparciu o dostępne na obecnym etapie wiedzy wyniki intensywnie prowadzonych w ostatnich latach badań podstawowych. Szczególny nacisk położono na głębokie zmiany w biologii komórek raka piersi, mające charakter zmian adaptacyjnych, a wywołane estrogenową terapią ablacyjną. Procesy te bowiem w obliczu braku estrogenów zapoczątkowują uruchomienie potężnej maszynerii zmian w komórce, prowadzących do przestawienia regulacji wzrostu komórek raka piersi z endo- i parakrynnej na auto/intrakrynną, co w efekcie końcowym oznacza progresję fenotypu złośliwego. W artykule podjęto próbę szczegółowej analizy tego skomplikowanego procesu. Opiera się ona na kilku, stosunkowo niedawno poznanych faktach, które dość radykalnie zmieniły sposób rozumienia progresji raka piersi i dobrze tłumaczą niepowodzenia terapii hormonalnej. Konstytucjonalna aktywacja transkrypcjonalna receptora estrogenowego przez peptydowe czynniki wzrostu pod nieobecność estrogenów jest jedną z najważniejszych zmian adaptacyjnych, leżącą u podstaw niepowodzenia terapii hormonalnej w raku piersi, prowadzącą do nasilenia proliferacji komórek. Towarzyszy jej wywołany antyestrogenami niesterydowymi, stosowanymi w antyestrogenowej terapii ablacyjnej, wzrost ekspresji genów HER2 i HER3, z następowym wzrostem w komórce liczby receptorów czynników wzrostu kodowanych przez te geny. Wzrost liczby tych receptorów w komórce jest wysoce onkogenny, wiąże się bowiem z wyjątkowo łatwym powstawaniem ich kompleksu heterodimerycznego, który jest jedną z najagresywniejszych onkoprotein i jest odpowiedzialny za wzrost intensywnej sygnalizacji mitogennej szlakiem ras–raf–MAPKs. Ta zintensyfikowana sygnalizacja, wywołująca wzrost aktywności MAPKs, jest bezpośrednią przyczyną progresji cyklu komórkowego i wzrostu dynamiki podziałów komórkowych. Z drugiej zaś strony, zwiększenie ekspresji receptorów HER2 i HER3 w komórce raka piersi oznacza wzrost wrażliwości tych komórek na zwiększone w nich poziomy produkowanych autokrynnie peptydowych czynników wzrostu o charakterze heregulin – HRGs. W miarę pogłębiania się procesów adaptacyjnych w komórkach raka piersi, w odpowiedzi na pozbawienie ich dostępu do estradiolu, powstają coraz dogodniejsze warunki do sprawniejszego oddziaływania autokrynnych heregulin. Procesy te dodatkowo intensyfikują mitogenne sygnalizowanie, idące od heterodimeru HER2/HER3 szlakiem ras–raf–MAPKs, co jest kolejną przyczyną narastania dynamiki cyklu komórkowego i progresji fenotypu złośliwego. Skróty: ER – receptor estrogenowy, MAPK – mitogen activated protein kinase, AR – receptor androgenowy, HER – human epidermal growth factor receptors family: HER1/EGFR, HER2/p185, HER3, HER4; TAM – tamoksifen.