Proapoptotyczna terapia genowa a wrażliwość nowotworów na chemioterapię - Rzońca, Sylwia; Małecki, Maciej (Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia, 2009)
Według danych z roku 2008, 65,2% wszystkich protokołów klinicznych genoterapii dotyczy leczenia choroby nowotworowej. Podejmuje się próby modyfikacji, naprawy bądź inhibicji naturalnych mechanizmów komórkowych, których dysfunkcję obserwuje się w komórkach nowotworowych poprzez wprowadzenie genu terapeutycznego. Przeciwnowotworowa terapia genowa może stanowić alternatywę dla standardowych metod leczenia bądź uzupełniać je, zwiększając ich efektywność. Niekorzystnym zjawiskiem, znacznie obniżającym skuteczność chemioterapii, jest wykształcenie przez komórki nowotworowe oporności na leki. Chemiooporność może mieć charakter pierwotny bądź wtórny. Przyczyn niewrażliwości na chemioterapię upatruje się w licznych zmianach, jakie zachodzą na poziomie komórkowym oraz genetycznym. Dotyczą one aktywacji zależnych od ATP pomp, zmian w dystrybucji leków bądź mutacji w genach związanych ze szlakami apoptotycznymi. Poprzez przywrócenie funkcji genom o charakterze proapoptotycznym można wpłynąć na wrażliwość komórek nowotworowych na leki przeciwnowotworowe. Opisane w niniejszej pracy próby przełamywania oporności nowotworów poprzez transfer genów związanych z programowaną śmiercią dotyczą kilku grup czynników. Pierwsza grupa to związane z aktywacją zewnętrznego szlaku apoptotycznego receptory błonowe z rodziny TNF. Do komórek nowotworowych wprowadzane są dodatkowe kopie prawidłowej formy receptora bądź jego ligandu. W przypadku leków indukujących apoptozę kaspazozależną, zwiększoną wrażliwość na chemioterapię uzyskuje się poprzez transfer genów kodujących kaspazy. Przyczyn oporności na cytostatyki upatruje się również w podwyższonej ekspresji inhibitorów apoptozy z rodziny IAP oraz negatywnych regulatorów apoptotycznych z rodziny BAX/BCL-2. Wyciszanie aktywności tych czynników poprzez transfer antysensowych oligonukleotydów zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na leki przeciwnowotworowe. Szereg prób podjęto również w celu przywrócenia funkcji TP53 w nowotworach. Występowanie zmutowanej formy tego czynnika transkrypcyjnego przyczynia się do niewrażliwości na chemioterapię.