Erythropoietin, von Hippel-Lindau protein and renal cancer: molecular basis for the paraneoplastic syndrome of erythrocytosis - J. Sytkowski, Arthur (Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia, 2005)
Erytropoetyna (Epo) jest hormonem glikoproteinowym i pełni funkcję głównego regulatora wytwarzania czerwonych krwinek. U osób dorosłych hormon ten jest wytwarzany głównie w nerkach w odpowiedzi na niedotlenienie lub obniżenie poziomu hemoglobiny. Regulacja wytwarzania erytropoetyny w warunkach obniżonego stężenia tlenu polega na aktywacji genu kodującego erytropoetynę przez HIF-1 (ang. hypoxia inducible factor-1) – czynnik transkrypcyjny o budowie heterodimeru, składający się z 2 podjednostek: HIF-1α i HIF-1β. W obecności tlenu podjednostka HIF-1α ulega szybkiej proteolizie. Mechanizm tej proteolizy obejmuje hydroksylację specyficznej reszty prolinowej i interakcję z białkiem von Hippel-Lindau (pVHL). W warunkach obniżonego stężenia tlenu następuje stabilizacja HIF-1α, co powoduje wzrost transkrypcji genów. Gen kodujący erytropoetynę jest jednym z wielu genów regulowanych w ten sposób (innym genem z tej grupy jest np. gen kodujący proangiogenny czynnik VEGF). Charakterystyczną cechą dziedzicznego zespołu von Hippel-Lindau jest mutacja w genie VHL, powodująca brak regulacji ekspresji genów w warunkach niedotlenienia. Wynikiem tej sytuacji jest konstytutywna ekspresja genów, takich jak gen kodujący erytropoetynę, które normalnie są regulowana przez obniżone stężenie tlenu. Niektóre przypadki torbieli nerkowych i raka nerki są spowodowane przez somatyczne mutacje genu VHL w komórkach nerki. Te przypadki często charakteryzują się zwiększonym wytwarzaniem Epo i zespołem erytrocytozy, towarzyszącym chorobie nowotworowej. Inne przypadki raka nerki, które powstały na skutek mutacji w innych genach i posiadają normalny gen VHL, nie wytwarzają Epo. Zatem istniejąca heterogenność w delecjach genu VHL w indywidualnych przypadkach raka nerki leży u podstaw większej złożoności obrazu klinicznego tej choroby.