Specjalizacje, Kategorie, Działy
Wyślij
Udostępnij:
 
 
Prof. Beata Kos-Kudła: leczymy dobrze, co potwierdziły badania
Źródło: MK
Autor: Aleksandra Lang |Data: 18.11.2015
 
 
W nowotworach neuroendokrynnych wiele się ostatnio zmieniło w związku z prezentacją nowych badan klinicznych. Jednak jeśli chodzi o sposób postępowania stosowany w Polsce, uzyskaliśmy potwierdzenie skuteczności metody radioizotopowej obecnej u nas od 2004 roku. Nowe doniesienia naukowe zmienią także zalecenia kliniczne, które w nowej wersji ukażą się w przyszłym roku.
Czy nowotwory neuroendokrynne są wyłącznie domeną endokrynologów?
Nowotwory neuroendokrynne dotyczą głównie układu pokarmowego i płuc. Najwięcej leczymy pacjentów z nowotworami układu pokarmowego, które stanowią 70 procent wszystkich nowotworów neuroendokrynnych. To w ogóle są rzadkie choroby, dlatego postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach, takich, które mogą współpracować z wieloma specjalistami medycyny. W Polsce tak się utarło, że guzami neuroendokrynnymi zajmują się głównie endokrynolodzy, ale tak naprawdę nie wyobrażamy sobie leczenia tych nowotworów bez współpracy z onkologami, gastroenterologami, specjalistami z zakresu medycyny nuklearnej i osobami niezbędnymi w diagnostyce, czyli radiologami czy patomorfologami.
Jakie jest typowe postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w nowotworach neuroendokrynnych?
Często przy podejrzeniu nowotworu neuroendokrynnego mamy do czynienia z charakterystycznym obrazem klinicznym. Ale chorzy zgłaszają się niestety już zaawansowaną chorobą, gdy doszło już do przerzutów do wątroby, choć pacjenci czują się bardzo dobrze. Wtedy musimy pomyśleć, że jeśli pacjent jest w bardzo dobrym stanie, a ma liczne przerzuty do wątroby, to możemy mieć do czynienia z nowotworem neuroendokrynnym. W takich przypadkach diagnostykę rozpoczynamy od badań biochemicznych sprawdzając, jakie hormony mogą być wydzielane przez te nowotwory. Oznaczamy chromograninę A, która stanowi niespecyficzny marker w tych chorobach. W zespole rakowiaka oznaczamy kwas pięciohydroksyinooctowy, serotoninę, przy podejrzeniu insulinoma – insulinę, przy podejrzeniu gastrinoma: gastrynę itd. Podstawę rozpoznania stanowi badanie histopatologiczne lub cytologiczne. Jeśli posługujemy się materiałem z biopsji guza – zwykle gruboigłowej, uzyskujemy wystarczającą ilość materiału tkankowego do badania immunohistochemicznego, gdzie oceniamy także indeks proliferacyjny, który pozawala nam zakwalifikować chorych do trzech grup: wysokozróznicowanych – guzy G1 i G2 oraz raków neuroendokrynnych – nowotworów G3. Kolejnym etapem diagnostyki jest scyntygrafia. Szczególnie chorzy z guzami G1 i G2 wykazują ekspresję receptorów somatostatynowych. Tak dzieje się w 90 procentach. Badamy to poprzez scyntygrafię, albo PET receptorowy z galem. To stanowi podstawę do dalszego postępowania. Znajdując te receptory wiemy u których chorych możemy stosować leczenie analogami somatostatyny. Jeśli to leczenie jest niewystarczające, wtedy łączymy analogi z izotopami i mamy wtedy celowaną terapię radioizotopową. Analog somatostatyny z izotopem łączy się z receptorem i niszczy bezpośrednio komórki guza w sposób celowany, bez niekorzystnego wpływu na caly organizm. Jeśli to nie pomaga, to możemy korzystać z molekularnych terapii celowanych – z ewerolimusu i sutentu – mTORinhibitoru i inhibitoru kinaz. To wszystko składa się na farmakoterapię. Jednak w większości nowotworów neuroendokrynnych leczenie rozpoczynamy od chirurgii. Staramy się usunąć guza. I nawet w tych zaawansowanych nowotworach, typowych rakowiakach, z przerzutami do wątroby staramy się usunąć zmianę pierwotną i przerzuty i operacja tzw. cytoredukcyjna jest w tych przypadkach wskazana. W nowotworach wysoko zróżnicowanych warto jest usunąć masę guza, bo tych komórek nowotworowych jest potem mniej i wolniej się rozwijają, co nie dzieje się szybko rozwijających się w rakach neuroendokrynnych. Nie rozpoczynamy takiego postępowania w w większości przypadków nieczynnych hormonalnie guzów neuroendokrynnych trzustki.
Co dzieje się w sytuacji, kiedy wspomniane terapie nie skutkują?
W sytuacjach kiedy to postępowanie jest nieskuteczne i mamy progresję choroby uciekamy się do chemioterapii. Dlaczego tak późno? Ponieważ są to guzy wysoko zróżnicowane, rosną długo i chemioterapia jest za ciężka w takich przypadkach. Możemy jeszcze sięgnąć po terapie lokoregionalne, zniszczyć zmiany w wątrobie chemoablacją bądź termoablacją. Mamy też metody izotopowe, na przykład SIRT.
Jakie pojawiły się w ostatnim czasie doniesienia naukowe dotyczące leczenia nowotworów neuroendokrynnych?
W onkologii zwracamy uwagę na badania randomizowane III fazy. I ostatnio ukazały się dwa takie badania. W 2014 roku badanie Clarinet, które dotyczyło stosowania analogu somatostatyny w guzach neuroendokrynnych nieczynnych hormonalnie. I drugie badanie randomizowane III fazy zaprezentowane w końcu sierpnia tego roku w czasie zjazdu European Cancer Congress w Wiedniu, w którym udowodniono, że terapia radioizotopowa przynosi bardzo dobre efekty w odniesieniu do chorych z nowotworami neuroendokrynnymi. To ważne doniesienie dla Polski, ponieważ my leczymy terapią radioizotopową już od 2004 roku. Tymczasem dopiero teraz mamy potwierdzenie, że ta terapia dobrze działa. Wcześniejsze badania III fazy z 2011 roku dotyczyły ewerolimusu – mTOR inhibitora i sutentu – inhibitora kinaz. Te leki mamy w Polsce w programach lekowych dla guzów neuroendokrynnych trzustki. Te wymienione badania zrewolucjonizowały podejście do leczenia nowotworów neuroendokrynnych. Szczególnie cieszymy się z doniesień dotyczących terapii radioizotopowej. Badania udowodniły, że następuje statystycznie znamienne wydłużenie czasu do progresji choroby przy stosowaniu tego leczenia. Jednak i te dobre strony mogą niepokoić. W Polsce w leczeniu radioizotopowym korzystamy z preparatów krajowych. W momencie kiedy zostanie zarejestrowana substancja analogu somatostatyny znakowanego lutetem ( 177Lu-Dotatate) leczenie stanie się zdecydowanie droższe. Obecnie płacimy za jeden cykl leczenia około 7 tys zł, a cena tej substancji może wzrosnąć do 40 tys. zł, a podaje się cztery cykle leczenia. Mamy więc obawy jak będzie wyglądała sytuacja z rekrutacjami pacjentów do tej terapii.
Czy pojawiają się kontrowersje dotyczące samego podejścia do leczenia tych chorób, niezgoda na linii endokrynolog – onkolog?
Właściwie nie. Polska Sieć Guzów Neuroendokrynnych skupiająca wszystkich specjalistów zajmujących się guzami neuroendokrynnymi swój algorytm postępowania opublikowała w 2013 roku. I na razie on obowiązuje. Europejski algorytm został opublikowany w 2012 roku. I niebawem będziemy mieć nowe zalecenia w związku z badaniami, które się niedawno ukazały. Na dziś wiemy, że tam gdzie to możliwe zawsze pacjentów operujemy, rozpoczynamy leczenie farmakologiczne zwykle od analogów somatostatyny, chemioterapię stosujemy znacznie później. I to może być jedyna różnica w podejściu onkologów, którzy zazwyczaj wolą chemioterapię włączyć wcześniej. Wątpliwości mamy co do sekwencji stosowanych terapii. Nie wiemy, czy po analogach somatostatyny lepiej jest zastosować terapię izotopową, czy na przykład w wybranych przypadkach, jak to ma miejsce w nowotworach trzustki, lepiej jest włączyć od razu terapie celowane. A być może okaże się, że pewne nowe formy chemioterapii należałoby także zastosować wcześniej. Nie wiemy także, czy połączenie dostępnych terapii może skutkować dłuższym przeżyciem chorych. Nie wyobrażamy sobie leczenia chorych bez onkologów, bo to oni stosują w guzach trzustki terapie celowane – ewerolimus i sutent. Chcielibyśmy jednak, żeby onkolodzy nie zaczynali leczenia pacjentów od chemioterapii. To nie jest dobry sposób postępowania w guzach neuroendokrynnych wysokozróżnicowanych. Okazało się także, że nawet w rakach neuroendokrynnych nie jest potrzebne stosowanie ciężkiej chemioterapii opartej na cisplatynie i etopozydzie, ponieważ część chorych odpowiada na łagodniejsze formy, szczególnie jeśli część komórek nowotworu jest wysokozróżnicowana. Udowodniono, że chorzy z indeksem proliferacyjnym KI 67, mniej niż 55 procent lepiej reagują na terapie stosowane w guzach wysokozróżnicowanych. Ciężka chemioterapia z platyną daje odpowiedzi w 42 procentach, ale dla chorych, u których indeks proliferacyjny wynosi powyżej 55 procent. Nasi koledzy z Australii udowodnili też, że jeśli guz ma receptory somatostatynowe możemy takich chorych leczyć radioizotopami, nawet jeżeli są to raki neuroendokrynne.
Czy te doniesienia naukowe przekładają się także na skuteczność leczenia?
Tak. Jeśli na przykład zastosujemy chemioterapię w nowotworach wysokozróżnicowanych jako pierwszą metodę leczenia, może to zmniejszyć aktywność receptorów dla somatostatyny, czyli gorzej ten pacjent reaguje na terapię radioizotopową.
Jak nowe badania wpłyną na nowe zalecenia kliniczne?
Na pewno wpłyną, ponieważ w poprzednich zaleceniach nie mogliśmy powiedzieć, że u większości pacjentów z guzami wysoko zróżnicowanymi możemy podać analogi jako leczenie antyproliferacyjne. Było na ten temat tylko jedno badanie i to dotyczące guzów z jelita cienkiego. Teraz znaczenie się rozszerzą wskazania, bo po badaniu Clarinet, wiemy, że analogi działają i w guzach trzustki, jelit i w nowotworach o nieznanym ognisku pierwotnym. Czyli więcej będzie wskazań do terapii łagodnych praktycznie bez skutków ubocznych. Na pewno więc rozszerzą się wskazania dotyczące stosowania analogów, będą one szersze. Teraz możemy już powiedzieć, że możemy zastosować terapię radioizotopową, bo już mamy badania potwierdzające jej skuteczność, czyli możemy ją podać, a nie tylko rozważać. Nowe zalecenia ukażą się w przyszłym roku. Szczególnie onkolodzy lubią mieć swoje postępowanie oparte na randomizowanych badaniach. Jeśli jest jakieś badanie III fazy, to wtedy wierzą, że mają poparcie swojego postępowania.
Czy wskazania dotyczące ewerolimusu i sutentu mogą zostać rozszerzone także na inne nowotwory oprócz trzustki?
Na dziś leki są zarejestrowane tylko dla guzów neuroendokrynnych trzustki. Ale muszę powiedzieć, że one działają również w innych lokalizacjach. Są badania, które może nie były nacelowane na inne lokalizacje pierwotne tych guzów, ale wiemy z nich, ze działają na przykład w guzach z jelita cienkiego. I mamy pacjentów, których prowadzimy z zespołem rakowiaka z bardzo dobrymi efektami na m-Tor inhibitorach, mimo, że choroba objęła kości, wątrobę i płuca. Nie mamy jednak na dzisiaj konkretnych badań i konkretnych wskazań. Ostatnio ukazało się badanie Radiant IV dotyczące stosowania ewerolimusu w guzach neuroendokrynnych, ale nieczynnych hormonalnie. I tutaj udowodniono korzystny wpływ tego mTOR inhibitora w tych nowotworach. W tym badaniu dużą grupą pacjentów byli chorzy z guzami jelit i płuc. Ten lek powinien mieć więc rozszerzone wskazania w innych niż trzustka lokalizacjach nowotworów neuroendokrynnych.
W jaki sposób te wszystkie nowe doniesienia naukowe przekładają się na praktykę kliniczną?

Do tej pory stosowaliśmy często strategię „wait and watch”, czyli czekaj i obserwuj. Jeśli guz rósł wolno nie decydowaliśmy się na włączenie innych terapii. A teraz skoro wiemy, ze przy dobrze tolerowanych lekach możemy osiągnąć hamowanie procesu nowotworowego, takie postępowanie „wait and watch” bardzo się zawęzi obejmując tylko do niektórych pacjentów, ponieważ w większości przypadków możemy przebieg choroby hamować.
Jakie mamy wyniki leczenia nowotworów neuroendokrynnych na tle Europy?
Bardzo dobre, chociaż nie można powiedzieć, że wszystko przebiega bez trudności. Na przykład terapię radioizotopową możemy stosować na podstawie indywidualnych wniosków, a więc nie u każdego chorego. Możemy szeroko stosować analogi, które są refundowane. Ewerolimus i sutent są refundowane tylko w trzustce, w innych nowotworach mogliśmy prosić o indywidualną zgodę a teraz nawet to nie jest możliwe. . Po zakończeniu postępowania w tzw. „chemioterapii niestandardowej” praktycznie nie udało się włączyć żadnego pacjenta do terapii celowanej z nowotworem z inną lokalizacją niż trzustka. Korzystamy także z nowych terapii endoskopowych. Polegają one na tym, że guza z jelita można usunąć endoskopowo nie tylko przy stosowaniu tradycyjnej pętli, ale także za pomocą dyssekcij podśluzuwkowej, czyli bardzo głęboko. Jako jeden z nielicznych krajów na świecie przy diagnostyce stosujemy PET receptorowy z galem, który ma największą czułość. Niezwykle ważne jest jednak także doświadczenie. Przeciętny patomorfolog rzadko ogląda guzy neuroendokrynne, także zawsze kiedy przyjmujemy nowych chorych ich badanie histopatologiczne jest konsultowane przez doświadczonego w rozpoznawaniu nowotworów neuroendokrynnych patomorfologa. Niezwykle ważne jest także doświadczenie chirurgiczne. W Polsce dostępne są wszystkie metody terapii guzów neuroendokrynnych. Taką sytuacją może się pochwalić niewiele krajów. To miedzy innymi Niemcy, od niedawna Francja, Szwajcaria, Szwecja. To do nas przyjeżdżają pacjenci z innych krajów, nawet Amerykanie, gdyż stosujemy metody leczenia tam niedostępne, a tym samym osiągamy lepsze wyniki leczenia.
 
Patronat naukowy portalu:
prof. Grażyna Rydzewska, Kierownik Kliniki Gastroenterologii CSK MSWiA
Redaktor prowadzący:
Dr hab. n. med. Piotr Eder, Katedra i Klinika Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
 
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe