Po co Polakowi (i Polce) genetyk

Poradnictwo i badania genetyczne pozwalają na zdiagnozowanie pacjenta, często zanim pojawią się zagrażające życiu guzy nowotworowe, oraz zastosowanie odrębnych procedur w prewencji i leczeniu.

Współczesna medycyna, na miarę XXI wieku, to medycyna spersonalizowana, dostosowana do danego pacjenta, uwzględniająca jego indywidualne cechy, m.in. geny, które mają wpływ na to „czy” oraz w jakim okresie życia dana osoba może zachorować na raka. Mutacje w genach predysponujących do zachorowania na raka, określają także dynamikę rozwoju choroby. Dobrze udokumentowanym przykładem chorób nowotworowych, wywołanych zmianami w konkretnych genach, dla których opracowano szczególny i skuteczny sposób leczenia i profilaktyki są: rak piersi oraz czerniak złośliwy, czyli złośliwy nowotwór skóry.

Genetyka w raku piersi
Postęp genetyki w latach 90. pozwolił na udowodnienie, że uszkodzenia genetyczne są przyczyną przynajmniej części nowotworów złośliwych piersi. Obecnie szacuje się, że 5 do 30% raków piersi i jajnika wiąże się z genetyczną predyspozycją i określonymi, genetycznymi mutacjami. Zastosowanie w onkologicznej diagnostyce molekularnej, jako pierwsze, już w latach 90., znalazły geny BRCA1 i BRCA2. W Polsce szerzej zaczęto się nimi interesować w latach dwutysięcznych, a niedawno weszły do powszechnej diagnostyki.

Ostatnio, bo zaledwie przed miesiącem, został opisany nowy gen, zwiększający ryzyko raka piersi: RECQL. Odkrycia dokonano w Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, kierowanym przez prof. Lubińskiego. Publikacja ukazała się w kwietniu w prestiżowym czasopiśmie naukowym „Nature Genetics”.
Prof. Jan Lubiński, szef działającego przy uczelni Międzynarodowego Centrum Nowotworów Dziedzicznych, prezes spółki Read-Gene wprowadzającej innowacje do profilaktyki raka, od wielu lat bada zależności pomiędzy uszkodzeniem genów, a chorobami nowotworowymi. Jako lekarz i genetyk szczególnie skupia się na rodzinach genetycznie predysponowanych do nowotworów.

BRCA1, BRCA2
Większość kobiet z dziedzicznym rakiem piersi ma mutację w genie BRCA1 lub BRCA2. Są to duże geny, zawierające wiele sekwencji (odcinków) kodujących (eksonów) i uważa się, że odgrywają kluczową rolę w mechanizmach naprawy DNA. Grupy o zwiększonym lub wysokim ryzyku raka piersi, najczęstszego nowotworu u kobiet, wykrywa się biorąc pod uwagę rodowód (występowanie raków piersi i jajnika wśród krewnych - u matki, siostry, ciotki, babci) i wiek zachorowań – są to nowotwory, które częściej dotykają osoby młodsze, czyli przed 50. rokiem życia. Wykorzystuje się także informację płynącą wprost z DNA, czyli przeprowadza testy w genach BRCA1, BRCA2, których mutacje wielokrotnie zwiększają ryzyko raka piersi. Badania rodowodów i testy DNA wzajemnie się uzupełniają, do pełnej diagnozy nie wystarczy sam rodowód, ani sam test.

Za pomocą testów genetycznych można wykryć znacząco wyższe ryzyko raka piersi i jajnika. Przeciętna Polka jest obarczona 6-procentowym ryzykiem zachorowania na raka piersi i ok. 2-procentowym ryzykiem raka jajnika. Oznacza to, że w sumie 8 proc. Polek zapadnie na raka jednego z tych narządów. Natomiast u kobiet, które mają mutację BRCA1, ryzyko zachorowania jest nawet 10 razy większe, czyli sięga aż 80 proc.

Dziedziczny rak piersi dotyczy miliona kobiet w Polsce. Na szczęście współczesna medycyna dysponuje markerami wykrywającymi wady w genach. Żeby sprawdzić czy jest się w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na raka należy udać się do onkologicznej poradni genetycznej, które są w każdym większym mieście. Osoba, u której zostanie wykryte wysokie ryzyko wystąpienia nowotworu powinna być kierowana na regularne badania diagnostyczne. To ważne, ponieważ leczenie chorego z rakiem wykrytym we wczesnym stadium jest znacznie bardziej efektywne.

Szczególna diagnostyka BRCA1, BRCA2 i leczenie
W celu wczesnego wykrycia raka piersi stosuje się regularnie mammografię i USG oraz rezonans magnetyczny (tego ostatniego badania nie robi się u przeciętnej kobiety). Po profilaktycznej mastektomii ryzyko raka piersi jest niewielkie, spada do 1-2 proc. Wciąż nie mamy niestety dobrej diagnostyki kontrolnej, w kierunku wykrycia wczesnego raka jajnika, dlatego usunięcie jajników i jajowodów to niezbędny zabieg profilaktyczny, zwłaszcza, że wyniki leczenia raka jajnika nie są tak dobre, jak raka piersi.

W latach 2002-2013 nosicielkom BRCA1 w szczecińskiej Klinice wydano 130 skierowań na profilaktyczną mastektomię i ok. 500 na profilaktyczną adneksektomię (profilaktyczne usunięcie jajników i jajowodów). Robią to także inne ośrodki w Polsce. U kobiet z mutacją genu BRCA1, który zwiększa ryzyko raka piersi i jajnika, proponuje się usuwanie tych narządów, bo współczesna medycyna ma ciągle problem z wykryciem wczesnej fazy tych chorób. Nowotwór może rozwijać się latami i być nieuchwytny podczas badań. Nagle wybucha, gdy jest już zaawansowany. Kobieta po profilaktycznej operacji jajników dostaje hormonalną terapię zastępczą i czuje się dobrze. Gdy pacjentka z BRCA1 zachoruje na raka piersi i profilaktycznie usuniemy jej jajniki oraz jajowody, ryzyko zgonu w ciągu 10 lat jest aż o 70 proc. niższe w porównaniu z kobietami, które takiej operacji nie miały. No i wreszcie spersonalizowany sposób leczenia, odmienny od standardowego, w którym stosuje się inny rodzaj chemioterapii. Dzięki temu pacjentki mają szansę wykorzystać wszystkie możliwości ratujące ich życie.

W ostatnim czasie wyraźnie zwiększa się liczba osób, które korzystają z porady w okologicznych poradniach genetycznych. Nie tylko rośnie świadomość ludzi, ale zwiększają się także możliwości medycyny. W 2000 r. w Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie dysponowano testem na trzy mutacje dla genów BRCA1 i BRCA2. Obecnie dostępny jest teraz, który bada co najmniej 11 zmian w tych genach. Stale prowadzone są badania naukowe i jest ogromny postęp technologiczny.

W międzynarodowych rejestrach osób szczególnie obciążonych dziedzicznie skłonnością do nowotworów najwięcej pacjentek jest właśnie z Polski. W pierwszym i największym rejestrze BRCA1 w Toronto wkład Polski jest największy: 50 proc. pacjentek to kobiety z Polski zdiagnozowane w Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Nie tylko dlatego, że szczecińscy genetycy opracowali testy dla polskiej populacji, ale też z tego względu, że bardzo dobrze je wykorzystują w codziennej praktyce. W USA badanie BRCA1 jest aż 60 razy droższe niż w Polsce.

NFZ refunduje testy genetyczne np. u kobiet, u których w rodzinie wystąpił chociaż jeden rak jajnika albo piersi. Jednakże finansowanie tej procedury jest ograniczone. Biorąc pod uwagę współczesną wiedzę medyczną należałoby przebadać wszystkie Polki przynajmniej na dwie najczęstsze mutacje w BRCA1, co dałoby rozpoznanie ryzyka raka u blisko 100 tys. kobiet i uratowało im życie. BRCA1 w połowie przypadków wykrywa się u kobiet, u których nikt z krewnych nie chorował dotąd na raka piersi czy jajnika, a mutacja w rodzinie krąży. Niestety nie możemy sobie na razie pozwolić w Polsce na tak wysoki poziom diagnostyki, tj. na zbadanie wszystkich kobiet pod kątem wad genetycznych. Mamy inny problem: wielu onkologów nie wykorzystuje istniejących możliwości. Nie ma żadnych powodów, żeby testów genetycznych nie robić. Wręcz przeciwnie, wyniki badań potwierdzają, że należy je wykonywać. Najistotniejsze jest teraz to, żeby chociaż każda kobieta, która zachoruje na raka piersi lub jajnika, była zbadana pod kątem BRCA1, najlepiej przed rozpoczęciem leczenia.

Testy genetyczne mówią, że ktoś jest w grupie ryzyka, a nie że na pewno zachoruje. Niewiedza jest o wiele groźniejsza niż świadomość zagrożenia. Jeśli znamy ryzyko, możemy wyprzedzić chorobę i przedłużyć życie. Szczecińska poradnia jest nastawiona na identyfikację i prowadzenie grup wysokiego ryzyka raka, metod, które się w niej stosuje stosujemy nie można odnieść do całej populacji. Natomiast są zalecenia ogólne dostępne dla wszystkich, tanie i skuteczne. Ruch, zdrowa dieta i niepalenie bez wątpienia mogą przedłużyć życie.

Gen RECQL
RECQL jest to kolejny, podobnie jak BRCA1 i BRCA2 gen, którego uszkodzenie zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia raka piersi.

U nosicielek mutacji w genie RECQL ryzyko zachorowania w ciągu życia na nowotwór piersi zwiększone jest ponad 5-krotnie i wynosi przeszło 50 proc. wówczas, gdy wśród krewnych stwierdzono wcześniej zachorowanie na ten rodzaj raka. Wadliwym genem RECQL obciążonych jest około 15 tysięcy Polek. Mutacje w BRCA1, są bardziej rozpowszechnione i stanowią ryzyko dla 100 tys. kobiet w Polsce. Wykrycie mutacji w genie RECQL również w populacji franko-kanadyjskiej ostatnio chińskiej wskazuje na to, że najprawdopodobniej są one przyczyną raka piersi w wielu grupach etnicznych na świecie.

RECQL jest genem z grupy helikaz, czyli genów biorących udział w naprawie uszkodzeń DNA. Kiedy jest wadliwy nie spełnia swojej roli, co skutkuje procesem nowotworowym.

Wprowadzenie testowania mutacji genu RECQL jest proste, ponieważ w poradni genetycznej to genetyk decyduje o tym, dokąd pośle próbkę do badania. A ponieważ RECQL jest genem wysokiego ryzyka, nie powinno się mieć wątpliwości, że trzeba go również zbadać. Dobra wiadomość jest taka, że guzy spowodowane mutacją w RECQL są łagodniejsze, niż w przypadku BRCA1, kiedy już mały guz może zabić pacjentkę.

Wszystko wskazuje na to, że w przypadku mutacji RECQL wystarczy dobrze się pilnować, czyli robić regularnie mammografię i USG. Wczesne wykrycie pozwoli na skuteczne leczenie oraz da szansę na przeżycie wielu lat. Guz w wyniku mutacji RECQL ma także inną charakterystykę patologiczną – w przeciwieństwie do BRCA1, jest to tzw. guz zrazikowy. Nie ma się więc czego obawiać, bo zabiegi profilaktycznej mastektomii nie są potrzebne. Wystarczy robić badania kontrolne.

Warto zaznaczyć, że im więcej przypadków nowotworów w rodzinie, tym ryzyko zachorowania jest większe.

W Polsce dysponujemy testami, opracowanymi w szczecińskim ośrodku, które są znacznie tańsze niż te stosowane na zachodzie. Dzięki temu badania będą mogły być wykonywane na dużą skalę.

Na całym świecie u pacjentów obciążonych genetycznie, bada się tzw. panele genów wysokiego ryzyka. Jeśli chodzi o raka piersi, to takich genów jest aktualnie kilkanaście. RECQL jest jednym z nich, a tym samym jeśli chodzi o możliwość wczesnego wykrywania raka piersi, poszerza panel diagnostyczny dla całego świata.

Gen PALB2
PALB2 to kolejny gen, którego uszkodzenie zwiększa niebezpieczeństwo wystąpienia raka piersi. Mutacje w PALB2 predysponują do postaci raka piersi o agresywnym przebiegu i złym rokowaniu. Ponad połowa chorych nosicielek uszkodzonego genu PALB2 zmarła w ciągu 10 lat od rozpoznania.

U Polek dominują dwie mutacje w PALB2, a u ich nosicielek ryzyko zachorowania na raka piersi jest blisko pięć razy większe i wynosi 70% wówczas, gdy ktoś z krewnych chorował na nowotwór tego narządu. Mutacją genu PALB2 obciążonych jest około 50 tysięcy Polek. Uszkodzenia PALB2 są przyczyną raka piersi również w innych grupach etnicznych.

Rokowanie u kobiet z rakiem piersi i zmianami w genie PALB2 w największym stopniu zależy od wielkości guza. Spośród nosicielek mutacji, u których zdiagnozowano guz o wielkości poniżej 2 cm, aż 82 proc. przeżywało przynajmniej 10 lat. Natomiast pacjentki-nosicielki mutacji z guzami większymi, powyżej 2 cm, miały jedynie 32 proc. szansy na przeżycie takiego okresu. Kobieta, u której zostanie wykryta wada w genie PALB2, powinna wykonywać regularnie badania kontrolne z wykorzystaniem technik obrazowych takich jak USG, MMG i ewentualnie MRI. Systematyczna kontrola pozwala wykryć raka na wczesnym etapie rozwoju. Nie jest wykluczone, że obecność mutacji PALB2 będzie wskazaniem do profilaktycznej mastektomii u obciążonych tą wadą kobiet.

Badanie uszkodzeń PALB2 z czasem stanie się coraz powszechniejsze, podobnie jak BRCA1. Kiedy w rodzinie występuje rak piersi, powinno się zbadać oprócz BRCA1, także dwa inne geny - RECQL oraz właśnie PALB2.

Nowy gen RECQL oraz klinika PALB2 zostały odkryte w ramach projektu Narodowego Centrum Nauki realizowanego w Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Głównymi autorami publikacji „Nature Genetics” oraz „Lancet Oncology” są prof. Cezary Cybulski oraz szef zespołu badawczego prof. Jan Lubiński.

Czerniak złośliwy - najbardziej złośliwy nowotwór skóry.
Każdego roku w Polsce na czerniaka zapada 2,5 tys. osób. Częściej chorują kobiety, co może być wynikiem większej uważności pań jeśli chodzi o przyglądanie się własnej skórze. U młodych osób zazwyczaj pojawia się on na klatce piersiowej (u mężczyzn) lub na dolnych partiach nóg (u kobiet). U ludzi starszych występuje najczęściej na twarzy. Ok. 40 proc. wszystkich przypadków tego nowotworu wykrywają lekarze pierwszego kontaktu.

Rodzaje zmian nowotworowych
Czerniak często powstaje w obrębie znamion barwnikowych, tzw. pieprzyków. Jednak w połowie przypadków rozwija się w skórze niezmienionej. Ale pod nazwą „czerniak” ukrywa się 40 odmian tego nowotworu.
W przypadku 60 proc. z nich znany jest genotyp nowotworu, co pozwala lekarzom dobrać najskuteczniejszą formę terapii. Najczęściej rozpoznaje się 4 odmiany nowotworu:
• Czerniak szerzący się powierzchownie wywodzący się z płaskich, nieowłosionych znamion. Rozwija się wolno, zwykle u kobiet w średnim wieku.
• Czerniaki wychodzące z plam soczewicowatych które są stosunkowo łagodne. Występują głównie u osób starszych, a objawem zezłośliwienia jest powstawanie wyczuwalnych guzków na pieprzyku.
• Czerniak guzkowy rozwijający się na skórze głowy, karku i plecach. Szybko rośnie, ulega owrzodzeniu. Atakuje głównie mężczyzn i szybko daje przerzuty.
• Czerniak bezbarwnikowy jest tak złośliwy, że komórki nowotworowe nie potrafią wytwarzać barwnika skóry, czyli melaniny.
Co sprzyja chorobie?
Czerniak może rozwinąć się wszędzie tam, gdzie występują komórki barwnikowe, np. wewnątrz gałki ocznej, na błonie śluzowej narządów płciowych, odbytu czy w jamie ustnej. Wśród czynników ryzyka najczęściej wymienia się:
• intensywne opalanie się na słońcu, w solariach, szczególnie opalanie się w dzieciństwie, które doprowadziło do oparzeń słonecznych,
• dużą liczbę znamion, w tym takie które występują w miejscach często podrażnianych ubraniem (np. w pasie), oraz znamiona wrodzone,
• jasną karnację, liczne piegi, rude lub blond włosy oraz niebieskie tęczówki,
• skłonności rodzinne.
Leczenie czerniaka coraz skuteczniejsze
Leczenie polega na zabiegu chirurgicznym oraz leczeniu wspomagającym w zaawansowanych przypadkach, a takich jest większość. W zależności od stanu pacjenta stosuje się chemio-, immuno- lub radioterapię. Do 2010 roku nie było praktycznie żadnej farmakoterapii na czerniaka. Postęp w leczeniu czerniaków nastąpił wraz odkryciem zależności między mutacją genu BRAF a postępem tego nowotworu. Wiedza na ten temat pozwoliła rozwinąć leczenie ukierunkowane molekularnie, które polega na blokowaniu nieprawidłowego białka kodowanego przez zmutowany gen BRAF.

Mutacja genu BRAF występuje u około 50 proc. chorych na czerniaka. Dotychczas poznano kilka różnych jego mutacji, ale za blisko 90 proc. przypadków choroby z mutacją BRAF (około 50 proc. pacjentów chorych na czerniaka) odpowiada jedna z nich, określana symbolem V600E. Odkrycie tej mutacji pozwoliło na opracowanie leczenia, hamującego nieprawidłowe białko ‒ produkt zmutowanego genu.

Opracowanie testów wykrywających omawianą mutację umożliwia identyfikację grupy chorych, którzy mogą odnieść istotne korzyści z leczenia oraz nienarażanie na niepotrzebne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych pacjentów bez tej mutacji, u których leczenie to nie przyniosłoby pożądanego efektu.

Badanie sprawdzające obecność mutacji BRAF powinno zostać wykonane najlepiej w momencie, kiedy onkolog prowadzący pacjenta będzie rozważał, jakie leczenie zastosować. Pobrany fragment tkanki zmienionej nowotworowo (tzw. wycinek) poddaje się badaniu molekularnemu w warunkach laboratoryjnych. W Polsce wykonuje się je w pięciu ośrodkach onkologicznych ‒ w Warszawie, Krakowie, Gdańsku, Poznaniu i Gliwicach. Wyniki tych badań pomogą lekarzowi w podjęciu decyzji co do najlepszego sposobu leczenia.

Jeśli w otrzymanych wynikach badań nie znajduje się informacja na temat występowania mutacji BRAF, warto zapytać lekarza prowadzącego, czy badanie na jej obecność zostało wykonane. W przypadku, kiedy badanie to nie zostało przeprowadzone, można przedyskutować z lekarzem kwestię jego zlecenia. Zostanie ono wykonane z pobranej wcześniej tkanki nowotworowej przechowywanej w szpitalu, nie będzie zatem wiązało się z dodatkową ingerencją w ciało. Badanie to jest dla pacjentów wykonywane bezpłatnie.


Pierwsza terapia celowana na mutację BRAF została zarejestrowana przez FDA (Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków) w roku 2011. Jest ona w Polsce refundowana w I linii leczenia. Druga terapia dla mutacji BRAF została zarejestrowana prze FDA w 2013 roku i nie jest w Polsce jeszcze refundowana.