eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
2/2007
vol. 2
 
Share:
Share:
more
 
 


Review article
Genetic factors in alcoholism

Jerzy Samochowiec

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2007; 2, 2: 54–56
Online publish date: 2007/11/26
Article file
- Czynniki.pdf  [0.07 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Uzależnienie jest zespołem klinicznie i etiologicznie różnorodnym, wywoływanym przez
złożone wzajemne oddziaływanie czynników
genetycznych (40–50%) i środowiskowych (50–60%), o czym świadczą badania populacyjne (Cloninger 1994; Merikangas 1990).
Doświadczenia na zwierzętach wskazują, że elementy zespołu uzależnienia (alkoholowego, opioidowego, od psychostymulantów), tj. preferencję środka, wrażliwość, tolerancję lub
abstynencję, można podzielić na genetyczne i behawioralne (Crabbe 1994). W rozwój
neurobiologicznych cech uzależnienia zaangażowanych jest wiele różnorodnych genów. Podstawową trudnością w wypadku badania tak złożonych cech, jak zespół zależności
alkoholowej (ZZA) lub zespół abstynencyjny, jest ustalenie zależności genotypowo-fenotypowej, której nie można przypisać pojedynczemu genowi.
Najnowsze badania w tej dziedzinie uwzględniały w szczególności:

• wzorce rodzinne i wynikające z nich zachowania patologiczne,

• różnicowanie genetycznych i środowiskowych uwarunkowań częstości występowania ZZA w badaniach u bliźniąt monozygotycznych,

• identyfikację poszczególnych genów predysponujących do powstania uzależnienia w drodze badań asocjacyjnych i sprzężeń lub analizy całego genomu, badania macierzy genów,

• szczególnie informatywne badania rodzinne (rodzice i uzależniony probant), w których wykorzystując tzw. test nierównowagi transmisji (ang. transmission disequilibrium test – TDT), można stwierdzić, czy dany allel jest chorobotwórczy (jeśli dziedziczy się znamiennie częściej niż standardowych 50%). W Polsce przeprowadzono takie badania w ośrodku szczecińskim (Samochowiec i wsp. 2006a; Samochowiec i wsp. 2006b).


Szwedzkie badania (1950–1981) wśród
populacji ogólnej wykazały wzrost ryzyka zapadalności na ZZA w zależności od stopnia pokrewieństwa – ryzyko zapadalności na alkoholizm w tej badanej populacji ogólnej wynosiło 7%, natomiast u wnuków osób z rozpoznanym ZZA stwierdzano 12% zachorowalności, w drugim pokoleniu uzależnienie rozpoznawano u 25%, u bliźniąt monozygotycznych zaś odsetek ZZA wynosił aż 60% (Cloninger i Begleiter 1990).
W ciągu ostatnich 15 lat w Stanach Zjednoczonych podjęto program wspólnych badań pod nazwą COGA. Głównym celem współpracy jest systematyczna ocena genotypów w rodzinach, w których alkoholizm stwierdzono u co najmniej 3 spokrewnionych ze sobą osób
(Foroud i wsp. 2000). Obecnie w ramach programu COGA przebadano ponad 11 tys. osób i przestudiowano 1650 rodowodów. Aby zrozumieć złożoność problemu mapowania genetycznego, którego celem jest odnalezienie
genów powodujących uzależnienie od alkoholu, należy pamiętać, że DNA człowieka zawarte w 46 chromosomach to ok. 3 bilionów par zasad kodujących ok. 20 000–30 000 genów. Oczywiście, nie trzeba badać wszystkich
polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (ang. single nucleotide polymorphism – SNP),
wystarczy zbadać te flagowe SNP, które układają się w tzw. haplotypy. Przebadanie ok. pół
miliona SNP pozwoliłoby przeanalizować całą informację genetyczną u człowieka – co obecnie jest już w pełni realne finansowo (pod
warunkiem że spełnione zostaną wymogi ochrony danych osobowych, a genetycy, którzy już od 2001 r. znają cały alfabet ludzkiego DNA, nauczą się go czytać razem z klinicystami).
Na podstawie wyników klinicznych poszukiwano związków fenotyp-genotyp w celu
tworzenia bardziej homogennych podgrup uzależnionych, tj.:

• rodzinnego obciążenia uzależnieniem,

• głębokości uzależnienia, przejawiającej się fizykalnie powikłanym zespołem abstynencyjnym (majaczenie drżenne, napady drgawek alkoholowych),

• wczesnego początku choroby (utrata kontroli używania <26. roku życia),

• towarzyszącej osobowości patologicznej typu dyssocjalnego (F60.20) (Samochowiec 2002).


Z tego nurtu wywodzą się badania skoncentrowane na poszukiwaniu endofenotypu
uzależnienia, a więc prostszych składowych – psychopatologicznej i genetycznej, związanych z markerami – elektrofizjologicznym (np. potencjały P300), endokrynologicznym, smakowym i poznawczym. Endofenotyp ten dziedziczyłby się znamiennie częściej u osób z rodzin dotkniętych uzależnieniem, nawet jeśli fenotypowo to uzależnienie by się nie ujawniało. Lepszemu
rozumieniu indywidualnego podejścia w leczeniu ZZA służą też badania farmakogenetyczne, analizujące odpowiedź w danych podtypach alkoholizmu na leki i określony rodzaj psychoterapii na podstawie typologii:

• Schuckita (pierwotny i wtórny alkoholizm),

• Cloningera (typ 1 i 2),

• Lescha (4 podtypy przebiegu klinicznego),

• Babora (typ A i B) (Samochowiec A. i wsp. 2005).


W Polsce przeprowadzono rodzinne badania nad genetyką typologii Lescha (Samochowiec i wsp. 2007).
W przeprowadzonym u osób z ZZA i ich rodziców skryningu całego genomu z analizą sprzężeń wytypowano znamienne miejsca w chromosomach 1, 2, 4, 7, 11, w pobliżu
miejsca (loci) dla kolejnych genów kandydujących (poza przebadanymi już i potwierdzonymi asocjacjami polimorfizmów genów receptorów amin katecholaminowych, ich transporterów, genów dla receptorów aminokwasów pobudzających i genów receptorów ośrodkowego systemu hamującego – układu GABA-ergicznego); (Foroud i wsp. 2000; Samochowiec 2002):

• chromosom 1 – geny dla kanałów chlorkowych i potasowych, adenozyno-3’5’-monofosfatazy, białka wiążącego γ-5-guaninę, białka dla kinazy proteinowej C typu 2;

• chromosom 2 – geny dla kinazy białkowej ε, białka wiążącego acetylo-CoA;

• chromosom 4 – gen dla receptora GABA-A podjednostki β1; wykazano również działanie protekcyjne znajdujące się w chromosomie
4 loci, gdzie znajdują się geny dla dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej, których
warianty polimorficzne warunkują syntezę
enzymów słabo metabolizujących aldehyd, w skutek czego działają awersyjnie;

• chromosom 7 – geny dla neuropeptydu Y, cyklazy adenylowej I, syntaksyny 1A, receptora glutaminergicznego GRM3, receptora cholinergicznego CHRM2;

• chromosom 11 – geny dla hydroksylazy tyrozyny i receptora dopaminergicznego DRD4.


Poznanie całego genomu innych ssaków (myszy, szczurów, psów, małp), których DNA jest w 92–97% identyczne z DNA człowieka, i możliwość manipulacji genowej u zwierząt
doświadczalnych stworzyły niepowtarzalną
szansę powiązania danych molekularnych z wynikami badania zachowań. Obecne podejścia badawcze są następujące (Kieffer i Simonin 2003):

• celowana inaktywacja genu w komórce macierzystej płodu zwierząt laboratoryjnych (ang. knock-out),

• nadekspresja genu powodowana mikroiniekcjami do jaja płodowego (modele transgeniczne),

• nadekspresja genu powodowana transferem genu za pomocą wirusa do dojrzałego zwierzęcia,

• down regulacja – regulacja genu przez podanie oligonukleotydów warunkujących odwrotną transkrypcję.


W badaniach poszukuje się również takich
genów, których ekspresja na poszczególnych
etapach ulega zmianie. Początkowo ustala się
szeroką lokalizację chromosomalną, a potem stopniowo zawęża się ją do coraz mniejszych
regionów otaczających gen. Dlatego też poszukiwanie genów odpowiedzi na substancję
uzależniającą jako genów oddziałujących na złożone cechy rozpoczyna się identyfikacją miejsca cech ilościowych (ang. quantitative trait
loci
– QTL). Zatem poszukując QTL u myszy, znajdujemy go także w ludzkim genomie z szansą większą niż 80%.
Oczywiście, odpowiedź na substancje psychoaktywne nie podlega zasadzie wszystko albo nic. W badanej populacji większość wykazuje średnią odpowiedź, podczas gdy pojedyncze osobniki
odpowiedź ekstremalnie wysoką lub niską. Świadczy to o tym, że odpowiedzi na alkohol są cechą ilościową, a nie jakościową, w której uczestniczy wiele genów.

Reasumując, odkrycia te mają istotne znaczenie w związku z poznaniem neurobiologicznych podstaw uzależnień, zwiększeniu precyzyjności diagnostycznej, usunięciu stygmatyzacji, a ponadto opracowaniem strategii celowanego
leczenia zarówno na podstawie danych farmakogenetycznych, jak i implikacji klinicznych.


Piśmiennictwo

1. Cloninger CR, Begleiter H. Genetics and biology of alcoholism. 33 Banbury Report. Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York 1990; 105-129.
2. Cloninger CR. The genetic structure of personality and learning: A phylogenetic model. Clinical Genetics 1994; 46: 124-137.
3. Crabbe JC, Belknap JK, Buck KJ. Genetic animal models of alcohol and drug abuse. Science 1994; 264: 1715-1723.
4. Foroud T, Edenberg HJ, Goate A, et al. Alcoholism susceptibility loci: confirmation studies in a replicate sample and further mapping. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24: 933-945.
5. Kieffer BL, Simonin F. Molecular mechanisms of opioid dependence by using knockout mice. In: Molecular biology of drug addiction. Maldonado R. (ed.). Humana Press,
Totowa, New Jersey 2003; 3-25.
6. Merikangas KR. The genetic epidemiology of alcoholism. Psychological Medicine 1990; 20: 11-22.
7. Samochowiec J. Genetyka molekularna uzależnienia alkoholowego. W: Genetyka molekularna zaburzeń psychicznych. Rybakowski J, Hauser J (red.). Biblioteka Psychiatrii Polskiej, Kraków 2002; 49-71.
8. Samochowiec J. Biologia molekularna uzależnienia od opioidów i środków psychostymulujących. W: Uzależnienia lekowe, opiaty i środki psychostymulujące. XXII Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN. Przewłocka B (red.). Wydawnictwo Platan, Kraków 2005; 159-191.
9. Samochowiec J, Grzywacz A, Kucharska-Mazur J, et al. Family-based and case-control association studies of glutamate receptor GRIK3 Ser310Ala polymorphism in Polish patients and families with alcohol dependence. Neurosci Lett 2006a; 396: 159-162.
10. Samochowiec J, Kucharska-Mazur J, Grzywacz A, et al. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence. Neurosci Lett 2006b; 410: 1-5.
11. Samochowiec J, Kucharska-Mazur J, Grzywacz A, et al. Genetics of Lesch’s typology of alcoholism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007 Sep 22; [Epub ahead of print].
12. Samochowiec A, Mordasewicz A, Arentowicz G, Samochowiec J. Wpływ badań genetycznych na poznanie patogenezy uzależnień. Psychiatria 2005; 2: 9-18.
Copyright: © 2007 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe