eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
2/2007
vol. 2
 
Share:
Share:
more
 
 


Review article
Neuroprotection in ischemic stroke – successes and fails

Dagmara Mirowska-Guzel, Andrzej Członkowski

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2007; 2, 2: 66–70
Online publish date: 2007/11/26
Article file
- Sukcesy.pdf  [0.08 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp


Udar mózgu jest nadal jedną z najważniejszych przyczyn umieralności i niesprawności osób
w podeszłym wieku. Na świecie odnotowuje się ok. 15 mln przypadków udarów rocznie, ponad 1/3 pacjentów umiera, a ok. 40% pozostaje
niesprawnych (Millan i Davos 2006; Stroke Unit Trialist’s Collaboration 1997).
Około 85% przypadków udaru jest wynikiem niedokrwienia mózgu, rozwijającego się w wyniku zamknięcia dużego naczynia mózgowego przez zakrzep albo zator, lub zaburzeń przepływu w małych tętnicach przeszywających, co prowadzi do ograniczonego krążenia krwi w określonym obszarze, oraz niedostatecznej
podaży tlenu i substancji odżywczych (Green i Shuaib 2006). W Polsce odnotowuje się
ok. 60 tys. nowych przypadków udaru rocznie. Chociaż częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej w innych krajach europejskich, to jednak śmiertelność pozostaje nadal wyższa. Wydaje się, że różnica ta nie wynika z odmienności stosowanej farmakoterapii, a raczej z warunków opieki nad chorym z udarem mózgu i postępowania ogólnomedycznego. Wyniki badań wskazują, że poprawa jakości opieki medycznej wydaje się być głównym czynnikiem, który może zmniejszyć śmiertelność w grupie chorych z udarem mózgu (Leira i wsp. 2006).
W Polsce okresowo są publikowane wytyczne grupy ekspertów Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu, dotyczące postępowania w udarze mózgu, w tym organizacji oddziałów udarowych, rehabilitacji i farmakoterapii (Rekomendacje 1999 i 2003).


Farmakoterapia


Postępowanie farmakologiczne w udarze niedokrwiennym obejmuje kilka elementów:

• terapię ostrej fazy udaru, zapobiegającą stopniowemu pogarszaniu się stanu neurologicznego,

• profilaktykę pierwotną i wtórną,

• leczenie objawowe prowadzone w celu zmniejszenia ryzyka powikłań.


Badania nowych leków w udarze niedokrwiennym prowadzone są w dwóch kierunkach. Pierwszy z nich to działania mające na celu przywrócenie krążenia w miejscu niedokrwienia
(reperfuzja), drugi – zapobieganie niekorzystnym zmianom biochemicznym związanym
z kaskadą niedokrwienną (neuroprotekcja)
(Green i Shuaib 2006).
Przez wiele lat jedynym lekiem o udokumentowanym w badaniach klinicznych działaniu oraz powszechnie stosowanym w leczeniu udaru
niedokrwiennego mózgu był kwas acetylosalicylowy. Należy jednak podkreślić, że chociaż jest to lek dość bezpieczny i może być stosowany u większości chorych z udarem, jednak jego skuteczność jest ograniczona (Adams i wsp. 2007). Znaczącą zmianą w farmakoterapii udaru niedokrwiennego mózgu było zarejestrowanie w 1996 r. przez Food and Drug Administration (FDA) alteplazy – preparatu rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) (NINDS 1995). W Europie alteplazę zarejestrowano w 2002 r., z zastrzeżeniem jej stosowania przez wykwalifikowane ośrodki. W ostatnich badaniach wykazano jednak, że rt-PA jest lekiem bezpiecznym i do 3 godz. od wystąpienia objawów udaru może być rutynowo stosowany nawet przez mniej doświadczone ośrodki (Wahlgren i wsp. 2007), choć nadal jest to możliwe tylko w przypadku niewielkiego odsetka chorych (w zależności od ośrodka 1–8,5%). Ograniczenia są wynikiem wąskiego okna terapeutycznego,
konieczności wykonania badania tomografii
komputerowej przed leczeniem oraz istotnego ryzyka ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego. Trwają więc poszukiwania skutecznych,
bezpiecznych i możliwych do powszechnego
stosowania metod farmakoterapii. Wysiłki te są podejmowane nie tylko w celu poprawy warunków leczenia i zmniejszenia śmiertelności, ale
także ograniczenia niesprawności poudarowej. Szczególne nadzieje budzi neuroprotekcja.


Leczenie neuroprotekcyjne


Badania nad substancjami o działaniu neuroprotekcyjnym w udarze niedokrwiennym mózgu rozpoczęły się już w latach 50., były prowadzone w następnych dziesięcioleciach i są kontynuowane. Początkowo były to badania kliniczne, mające teoretyczne podstawy, dopiero w kolejnych
latach wymagania etyczne i naukowe sprawiły, że badania z udziałem ludzi musiały być poprzedzone rzetelnymi badaniami doświadczalnymi (O’Collins i wsp. 2006). Dla wielu substancji
przebadanych na zwierzętach udawało się uzyskać efekt neuroprotekcyjny, który nawet jeżeli był
niewielki, prowadził do badań klinicznych. W ostatnich latach liczba badań eksperymentalnych lawinowo wzrosła – od kilkudziesięciu
przeprowadzonych w latach 70., do 800–900 pod koniec lat 90. W tym czasie w ciągu roku toczyło się kilkanaście badań klinicznych
(O’Collins i wsp. 2006). Tylko w 2004 r. w trakcie oceny przedklinicznej i klinicznej w różnych chorobach (w tym w niedokrwieniu ośrodkowego układu nerwowego) było 511 substancji o działaniu neuroprotekcyjnym (Kwon i wsp. 2004). Przykłady substancji o różnych mechanizmach działania neuroprotekcyjnego przedstawiono w tab. 1. Dotychczas przeprowadzono badania eksperymentalne z zastosowaniem ponad 1000 substancji o działaniu neuroprotekcyjnym. Okazało się jednak, że w badaniach klinicznych nie udaje się wykazać skuteczności, co więcej – często dawki stosowane u ludzi okazują się toksyczne. Żadnego z badanych leków nie udało się wprowadzić na rynek. W związku z tym podejmowane są wysiłki w celu wyjaśnienia tego zjawiska i poprawienia metodologii
badań prowadzonych na zwierzętach. Dlaczego badania eksperymentalne zawodzą? Należy pamiętać, że pacjenci z udarem niedokrwiennym mózgu stanowią bardzo różnorodną grupę w aspekcie mechanizmów prowadzących do niedokrwienia (zakrzep, zator) i lokalizacji ogniska (pólkula mózgu, móżdżek, pień mózgu). Ponadto chorzy z udarem to zwykle osoby starsze,
dodatkowo obciążone wieloma czynnikami ryzyka, m.in. cukrzycą, nadciśnieniem, chorobą
niedokrwienną serca (Muir i Teal 2005). Wydaje się, że doświadczalne modele niedokrwienia, których istnieje przynajmniej kilka, w tym
3 podstawowe – model niedokrwienia ogniskowego i globalnego oraz niedokrwienie uzyskiwane w modelach hodowli komórkowej, nie
odzwierciedlają niedokrwienia w ośrodkowym układzie nerwowym u człowieka. Z punktu
widzenia wszystkich procesów toczących się w ognisku niedokrwiennym, najbliższy rzeczywistości wydaje się być model niedokrwienia ogniskowego (Hunter i wsp. 1998), ale nadal wiele badań jest przeprowadzanych z wykorzystaniem innych modeli. Wydaje się też, że zwierzęta doświadczalne często nie odzwierciedlają populacji osób z udarem niedokrwiennym (pod względem wieku, płci, czynników ryzyka i chorób towarzyszących). Innym problemem jest fakt, że badania na zwierzętach nie są randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby, wybrane punkty
końcowe badania eksperymentalnego nie są znaczące w badaniu klinicznym, a uzyskane wyniki charakteryzują się niską powtarzalnością (Rothwell 2005). Bardzo istotnym ograniczeniem
wyników badań doświadczalnych jest fakt, że w badaniach klinicznych najistotniejszym punktem końcowym jest stan neurologiczny i funkcjonalny chorych, podczas gdy ocena wyników
badań doświadczalnych prowadzona jest głównie na podstawie zmniejszenia ogniska niedokrwienia (Wahlgren i wsp. 2007). Niestety, wielkość niedokrwienia nie wskazuje, jaki odsetek neuronów nadal funkcjonuje prawidłowo oraz które z nich są zaprogramowane na śmierć w późniejszym czasie (Gladstone i wsp. 2002). Możliwość osiągnięcia sukcesu w badaniach klinicznych ograniczona jest doborem dawki leku. Zdarza się,
że dawka wystarczająca do uzyskania efektu neuroprotekcyjnego jest toksyczna dla człowieka (Green i wsp. 2003). Dodatkowo czas, który
mija od pierwszych objawów niedokrwienia u człowieka do diagnozy i możliwości podania leku, jest znacznie dłuższy niż okno terapeutyczne substancji stosowanych w badaniach doświadczalnych. Oczywiście, za niepowodzenia badań klinicznych nie można winić tylko nieodpowiedniej metodyki badań przedklinicznych. Trzeba pamiętać także o dodatkowych czynnikach, takich jak zbyt mały efekt terapeutyczny leku, niewłaściwy dobór pacjentów czy nieodpowiednie, mało czułe testy statystyczne służące do przeprowadzenia analiz (van der Worp i wsp. 2005). W celu poprawy metodologii badań już na etapie przedklinicznym, grupa Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) opublikowała w 1999 r. wytyczne, których spełnianie ma na celu przybliżenie modeli doświadczalnych do warunków
klinicznych (STAIR 1998; STAIR II 2001;
Fisher 2003). Zgodnie z zawartymi wskazówkami substancja kandydująca na lek neuroprotekcyjny powinna zostać przebadana zarówno na
gryzoniach, jak i na naczelnych (np. marmosetach) w modelu niedokrwienia ogniskowego, a punktem końcowym, oprócz pomiaru wielkości samego ogniska, powinien być stan funkcjonalny zwierząt. Wymagane jest określenie
najlepszej, a jednocześnie łatwej drogi podawania leku (nie dokomorowo czy dokanałowo), przeprowadzenie badań toksykologicznych, badań określających minimalną i optymalną skuteczną dawkę oraz określenie okna terapeutycznego (STAIR 1998; STAIR II 2001). Podsumowanie wytycznych przedstawiono w tab. 2. Za spełnienie każdego z 10 kryteriów substancja może uzyskać 1 punkt. Skala STAIR ułatwia podjęcie decyzji o dopuszczeniu leku do badań klinicznych.
Jednym z leków budzących w ostatnich latach największe nadzieje naukowców i lekarzy był
disufenton (NXY-059), który został dokładnie przebadany w eksperymentalnych modelach
niedokrwienia, uzyskując 10 punktów w skali STAIR. NXY-059 jest pochodną nitronową,
mającą zdolność zmiatania wolnych rodników (Green i wsp. 2003). Jego właściwości neuroprotekcyjne wykazano początkowo w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach w modelu
czasowego i utrwalonego ogniskowego niedokrwienia (czasowe i trwałe zamknięcie tętnicy środkowej mózgu), a następnie potwierdzono w badaniach na naczelnych (Shuaib 2006a, 2006b). Jest to główna odmienność w porównaniu z innymi substancjami pretendującymi do miana skutecznych leków neuroprotekcyjnych w udarze niedokrwiennym mózgu, z zastosowaniem których wcześniej prowadzono badania w modelach zwierzęcych. Marmosety zostały
wybrane ze względu na podobieństwo filogenetyczne ich ośrodkowego układu nerwowego do mózgu człowieka oraz ze względu na większy od innych zwierząt stosunek masy mózgu do reszty ciała (Marshall i Ridley 2006). U obu przebadanych gatunków NXY-059 zmniejszał objętość ogniska niedokrwienia oraz zmniejszał niesprawność. Efekt ten osiągano przy stosowaniu
preparatu w oknie terapeutycznym (6 godz.), które można uzyskać w warunkach klinicznych. NXY-059 pierwszy osiągnął – z badanych do tej pory potencjalnych leków neuroprotekcyjnych – maksymalną liczbę punktów w skali STAIR i przeszedł do badań klinicznych. W 2006 r. w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki pierwszego z nich (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment – SAINT I), przeprowadzonego z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego grupą placebo. Uczestniczyło w nim 1722 chorych z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu, losowo przypisanych do grupy placebo lub grupy otrzymującej NXY-059,
podawany w ciągu 6 godz. od wystąpienia pierwszych objawów niedokrwienia (Lees i wsp. 2006). W końcowej analizie przeprowadzonej na 1699 chorych okazało się, że NXY-59 istotnie statystycznie poprawił sprawność pacjentów, ocenianą za pomocą skali Rankin w ciągu 90 dni od zachorowania (p=0,038). Zarówno śmiertelność, jak i częstość występowania działań niepożądanych nie różniły się między grupami. Nie odnotowano także różnic w skali neurologicznej Narodowego Instytutu Zdrowia (National Institute of Health
Stroke Scale
– NIHSS) ani w skali oceniającej zdolność do wykonywania czynności dnia codziennego (skala Barthel). Bardzo interesujące było
natomiast zmniejszenie ryzyka ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego w grupie chorych otrzymujących jednocześnie z NXY-059 leczenie trombolityczne (p=0,036). W związku z uzyskaniem pozytywnych wyników, zdecydowano się na przeprowadzenie kolejnego badania, które pozwoliłoby na potwierdzenie skuteczności leku i jego
rejestrację. Niestety, wyniki opublikowane w 2007 r. okazały się być całkowicie rozczarowujące. W tym drugim badaniu (SAINT II), w którym wzięło udział 3306 pacjentów, nie udało się potwierdzić żadnego z wcześniej uzyskanych pozytywnych rezultatów (Shuaib i wsp. 2007; Savitz i Fisher 2007).


Podsumowanie


Idealny lek neuroprotekcyjny powinien zmniejszać niesprawność poudarową i poprawiać stan neurologiczny chorych, mieć niewiele działań niepożądanych i być łatwy w podawaniu w wystarczająco szerokim oknie terapeutycznym. Mimo wielu badań nie udało się dotychczas znaleźć żadnej substancji, która spełniałaby te kryteria. Chociaż w teorii efekt neuroprotekcyjny wydaje się być łatwy do osiągnięcia, nadal nie wprowadzono na rynek żadnego leku o takim mechanizmie działania. Ostatnie doświadczenia z NXY-059 pokazały, że nawet pierwotnie obiecujące wyniki nie gwarantują osiągnięcia sukcesu. Wizja rutynowego stosowania neuroprotekcji w udarze niedokrwiennym mózgu nadal pozostaje odległa.


Piśmiennictwo

1. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007; 38: 1655-1711.
2. Fisher M; Stroke Therapy Academic Industry Roundtable. Recommendations for advancing development of acute stroke therapies: Stroke Therapy Academic Industry Roundtable 3. Stroke 2003; 34: 1539-1546.
3. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM; Heart and Stroke Foundation of Ontario Centre of Excellence in Stroke Recovery. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke 2002; 33: 2123-2136.
4. Green AR, Ashwood T, Odergren T, Jackson DM. Nitrones as neuroprotective agents in cerebral ischemia, with particular reference to NXY-059. Pharmacol Therapeut 2003; 100: 195-214.
5. Green AR, Shuaib A. Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov Today 2006; 11: 681-693.
6. Hunter AJ, Mackay KB, Rogers DC. To what extent have functional studies of ischemia in animals been useful in the assessment of potential neuroprotective agents? Trend Pharmacol Sci 1998; 19: 59-66.
7. Kwon MO, Fischer F, Matthisson M, Herrling P. List of
drugs in development for neurodegenerative diseases. Neurodegenerative Dis 2004; 1: 113-152.
8. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. New Engl J Med 2006; 354: 588-600.
9. Leira R, Blanco M, Rodríguez-Yán~ez M, et al. Non-pharmacological neuroprotection: role of emergency stroke management. Cerebrovasc Dis 2006; 21 Suppl 2: 89-98.
10. Marshall JW, Ridley RM. Assessment of functional impairment following permanent middle cerebral artery occlusion in a non-human primate species. Neurodegeneration 1996; 5: 275-286.
11. Millan M, Davalos A. The need for new therapies for acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 22 (Suppl 1): 3-9.
12. Muir KW, Teal PA. Why have neuro-protectants failed?: lessons learned from stroke trials. J Neurol 2005; 252: 1011-1020.
13. NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. New Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
14. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, et al. 1,026 Experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol 2006; 59: 467-477.
15. Rekomendacje Zespołu Ekspertów Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu. Postępowanie w ostrym udarze mózgu. Neurol Neurochir Pol 1999; supl. 4: 13-61.
16. Rekomendacje Zespołu Ekspertów Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Udaru Mózgu. Organizacja oddziałów udarowych i profilaktyka udaru. Neurol Neurochir Pol 2003; supl. 6: 1-40.
17. Rothwell PM. Clinical trials are too often founded on poor quality pre-clinical research. J Neurol 2005; 252: 1115.
18. Savitz SI, Fisher M. Future of neuroprotection for acute stroke: in the aftermath of the SAINT trials. Ann Neurol 2007; 61: 396-402.
19. Shuaib A. Neuroprotection – STAIR-Way to the future? Cerebrovasc Dis 2006; 22 (suppl. 1): 10-17.
20. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007; 357: 562-571.
21. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR). Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development. Stroke 1998; 30: 2752-2758.
22. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II). Recommendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies. Stroke 2001; 32: 1598-1606.
23. Stroke Unit Trialist’s Collaboration. How do stroke units improve patient outcome? A collaborative systematic review of the randomized trials. Stroke 1997; 28: 2139-2144.
24. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):
an observational study. Lancet 2007; 369: 275-282.
25. van der Worp HB, de Haan P, Morrema E, Kalkman CJ. Methodological quality of animal studies on neuroprotection in focal cerebral ischaemia. J Neurol 2005; 1108-1114.
Copyright: © 2007 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe