ARTYKUŁ ORYGINALNY/ORIGINAL PAPER
CRP high sensitivity test in diagnostics and monitoring of rheumatic diseases

Białko C-reaktywne (C-reactive protein, CRP), wraz z amyloidowym białkiem P, należy do rodziny białek Pentaxin. Białko CRP jest syntetyzowane w wątrobie i w sposób niezwykle czuły odzwierciedla reakcje zapalne zachodzące w ustroju.
CRP jest białkiem, którego stężenie w surowicy wzrasta w ciągu 4–8 godz. w czasie ogólnej odpowiedzi na procesy zapalne i nieswoistej odpowiedzi na zakażenia. Szczególnie wyraźne zwiększenie stężenia następuje w zakażeniach bakteryjnych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w większości stanów zapalnych, zwłaszcza przebiegających z martwicą tkanki. Istotny wzrost odnotowano także w chorobach sercowo-naczyniowych, często przebiegających z nadciśnieniem, w cukrzycy, otyłości oraz w chorobach zapalnych przewodu pokarmowego [1, 2], a także w zagrażającym pierwotnym raku wątrobowo-komórkowym [3].
Firma Dade Behring oferuje test nefelometryczny do oznaczania CRP wysokiej czułości (CRP high sensitivity test) oparty na reakcji przeciwciał monoklonalnych z antygenem CRP. Zgodnie z instrukcją producenta granica wykrywalności tego białka wynosi 0,175 mg/l; natomiast górna granica wartości prawidłowych, oznaczona u 2 147 zdrowych, zakwalifikowanych pod względem medycznym osób: 1,69 mg/l. Współczynnik zmienności metody wynosi ~8%.
W poszczególnych pracach badawczych, na podstawie badań grup kontrolnych obejmujących osoby zdrowe, uzyskano następujące wartości odcięcia wyników podwyższonych:
a) >0,5 mg/l [4],
b) >0,8 mg/l [5],
c) >1,0 mg/l [3].
Ilościowe oznaczenie CRP za pomocą testu wysokiej czułości stało się niezwykle precyzyjnym wskaźnikiem diagnostycznym i badawczym (w sensie wykrywania nawet niewielkich ognisk zapalnych w organizmie).

Spośród wielu zastosowań tego testu wymienimy następujące:
1) przydatność oznaczenia CRP-h.s. w cukrzycy typu 1
bez powikłań i z późnymi powikłaniami naczyniowymi,
2) udar mózgu z powikłaniami zakaźnymi do 7. doby po wystąpieniu udaru,
3) zawał serca z charakterystyką 2 grup chorych o różnych średnich stężeniach CRP,
4) reumatoidalne zapalenie stawów – charakterystyka pacjentów o wczesnym i późnym początku choroby; retrospektywne wykrycie początku choroby; monitorowanie leczenia.
Ad 1. W dużej liczbie chorych z cukrzycą typu 1 (n=98; wiek 32,1±9,8 roku; czas trwania choroby 12,8±7,4 roku; przy grupie kontrolnej n=20) określono markery aktywności zapalnej. Należały do nich: CRP, tlenek azotu (NO₂), oraz znaczniki funkcji śródbłonka, takie jak endotelina 1, rozpuszczalne: ICAM-1, i VCAM-1, selektyna E, czynnik von Willebranda oraz fibronektyna. Po podziale pacjentów z cukrzycą na chorych bez powikłań naczyniowych (n=31) i chorych z późnymi komplikacjami naczyniowymi typu mikroangiopatii (n=67) okazało się, że tylko stężenia CRP-h.s. i NO₂ były znamiennie wyższe u tych osób, które miały zmiany w rodzaju mikroangiopatii. Nie udało się znaleźć takiej zależności wśród zbadanych wskaźników funkcji śródbłonka [6].
Ad 2. Oznaczenia CRP-h.s. w udarze mózgu – badania własne.
Badania przeprowadzono u 13 chorych z typowym udarem mózgu, leczonych w Klinice Neurologicznej Akademii Medycznej w Lublinie. Oznaczenia CRP-h.s. w surowicy przeprowadzono w 1., 2., 3., 4., 5. i 7. dobie. Średnie wartości CRP wynosiły 15,8 mg/l w 1. dobie, 24,9 mg/l w 2. dobie, 37,5 mg/l w 3. dobie, 38,8 mg/l w 4. dobie, 37,5 mg/l w 5. dobie oraz 34,6 w 7. dobie (maksymalną wartość odnotowano w 4. dobie). W tej grupie przeprowadzono badania u 1 chorego z postępującym zakażeniem oraz u 1 chorego z epizodem zapalenia płuc, które ustępowało w czasie 7-dniowej hospitalizacji. Uzyskane wyniki zilustrowano na ryc. 1. U pierwszego z chorych wartości CRP-h.s. wynosiły: 4,4 mg/l w 1. dobie, 14,6 mg/l w 2. dobie, 22,2 mg/l w 3. dobie, 28,3 w 4. dobie, 43 mg/l w 5. dobie oraz 168 mg/l w 7. dobie, podczas gdy podwyższona temperatura ciała wystąpiła po raz pierwszy w 5. dobie. U drugiego z chorych wartości CRP-h.s. lokowały się na wyższym poziomie i wykazywały zmienność: 64,3 mg/l w 1. dobie, 161 mg/l w 2. dobie, 191 mg/l w 3. dobie, 163 mg/l w 4. dobie, 196 mg/l w 5. dobie, oraz 38 mg/l w 7. dobie.
Przykłady te wskazują, że podwyższona wartość CRP może wyprzedzać epizod gorączkowy nawet o 4 doby u chorego z udarem mózgu, a w innym przypadku zmniejszać się w podobnym odstępie czasu.
Ad 3. Badacze hinduscy scharakteryzowali 100 pacjentów z ostrym zawałem serca i podzielili ich na 2 podgrupy pod względem poziomu CRP mierzonego testem h.s. Pierwsza podgrupa liczyła 40 chorych, u których stężenie CRP określono jak niskie, tj. 1,26±0,91 mg/l; w drugiej podgrupie 60 chorych wykazywałno wysokie CRP, także z dużym odchyleniem standardowym: 6,52±3,97 mg/l. Okazało się, że druga podgrupa ma główne wskaźniki kliniczne wskazujące na upośledzenie funkcji, bardziej wyrażone w porównaniu z pierwszą podgrupą. I tak w drugiej podgrupie, w zestawieniu z pierwszą podgrupą, zbadane wskaźniki kliniczne wynosiły:
1) obniżenie ST w EKG: 2,1 vs 1,62 (p=0,03),
2) frakcja wyrzutu sercowego (metodą Simpsona): 46,7% vs 56,9% (p=0,01),
3) zdolność do ćwiczeń (ograniczona wystąpieniem objawów) 2,8 vs 5,5 (p=0,03).
Autorzy pracy wyciągnęli wniosek, że oznaczenie CRP-h.s. jest znakomitym wskaźnikiem zarówno zapalenia, jak i martwicy tkanki [5].
Ad 4. Reumatoidalne zapalenie stawów.
Już we wczesnych latach 80. udało się skorelować zaawansowanie stadiów klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) (od nieaktywnego, poprzez łagodne, pośrednie, do ciężkich) z odpowiednio podwyższającymi się średnimi stężeniami CRP [7]. Kolejne lata przyniosły bardzo spektakularne i nawet wyszukane zastosowanie testu CRP-h.s. w charakterystyce i monitorowaniu RZS.
Bardzo ciekawą pracę przedstawili Nielen i wsp. w 2004 r. [4]. Zanalizowali oni próbki surowicy z 15 lat obserwacji pobrane od 79 chorych z RZS, którzy uprzednio byli dawcami krwi, w związku z czym ich wcześniejsze próbki surowicy, przed zachorowaniem na RZS, były dostępne. Udało się przeanalizować 1 078 próbek od 79 chorych, średnio 13 próbek od 1 chorego, w rocznych odstępach. Najwcześniejsze próbki pochodziły z okresu 7,5 roku przed początkiem RZS. Od dawców kontrolnych, u których nie wystąpiło RZS, w podobny sposób otrzymano 1 071 próbek. U chorych na RZS i u dawców z grupy kontrolnej wykonano oznaczenie CRP-h.s. U dawców, którzy później zachorowali na RZS, obserwowano wyższe wartości CRP-h.s. w porównaniu z dawcami z grupy kontrolnej w całym okresie; jednakże tylko w 3 rocznych odstępach: 4–5, 1–2, i 0–1 do wystąpienia RZS, różnice były znamienne statystycznie.
Kolejną pracę, dotyczącą początku choroby, wykonali Ranganath i wsp. [9]. Zanalizowali oni dużą grupę pacjentów z RZS (n=263) i podzielili ją na podgrupy: o wczesnym początku RZS (<55 lat) i o późnym początku RZS (>55 lat). U chorych w obu podgrupach zbadano wartości CRP-h.s., współczynnik sedymentacji krwinek czerwonych (OB) oraz stężenie czynnika reumatoidalnego (RF). Wszystkie te parametry były znamiennie wyższe (p<0,05) u chorych z RZS o późnym początku [9].
Następna praca dotyczyła monitorowania chorych na RZS, którzy nie zareagowali na terapię anty-TNFα infliksymabem (NR) i próby ich stratyfikacji przy kolejnych cyklach terapii [10]. Badanie dotyczyło 207 pacjentów NR, których dalsza reakcja na leczenie (w 2., 6., 12. i 24. tyg.) była oceniana za pomocą stężeń CRP w surowicy oraz odpowiedzi wg kryteriów American College of Rheumatology 20% polepszenia objawów, ACR20. Autorzy doszli do wniosku, że terapia infliksymabem dzieli chorych na podgrupy o różnych profilach CRP. Chorzy, u których zaobserwowano obniżenie stężenia CRP, wykazywali też pozytywną reakcję na leczenie. Okazało się, że brak obniżenia stężenia CRP już po 2 tyg. leczenia identyfikował większość pacjentów, którzy należeli do osób nieodpowiadających na leczenie w 12. tyg. Jednak obniżenie stężeń CRP u chorych NR w 12. tyg. było związane z późną poprawą kliniczną po leczeniu infliksymabem (w 24. tyg.). Natomiast brak obniżenia stężenia CRP w 12. tyg. był z kolei związany z poprawą po zmianie leku na etanercept. W opinii tych badaczy test CRP-h.s. był niezwykle użytecznym uzupełnieniem oceny ACR20 u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów [10].
Na podstawie danych z piśmiennictwa oraz wyników badań własnych należy postulować, że test CRP-h.s. jest cennym wskaźnikiem laboratoryjnym stanu zapalnego.

Badania były częściowo finansowane z grantu 3/P05E/119/23 Ministerstwa Nauki i Informatyzacji.

Piśmiennictwo
1. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-43.
2. Rota S, Yildirim B, Kaleli B, et al. C-reactive protein levels in non-obese pregnant women with gestational diabetes. Tohoku J Exp Med 2005; 206: 341-5.
3. Hashimoto K, Ikeda Y, Korenaga D, et al. The impact of preoperative serum C-reactive protein on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2005; 103: 1856-64.
4. Turkoglu EI, Gurgun C, Zoghi M, et al. The relationship between serum C-reactive protein levels and coronary artery disease in patients with stable angina pectoris and positive exercise stress test. Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 199-202.
5. Pandian S, Amuthan V, Sukumar P, et al. Plasma CRP level predicts left ventricular function and exercise capacity in patients with acute myocardial infarction. Indian Heart J, 2005; 57: 54-7.
6. Zozulińska DA, Araszkiewicz A, Sobieska M, et al. C-reactive protein correlates with markers of endothelial dysfunction in type 1 diabetic patients. Centr Eur J Immunol 2004; 29: 10-14.
7. Mallya RK, de Beer FC, Berry H, et al. Correlation of clinical parameters of disease activity in rheumatoid arthritis with serum concentration of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate. J Rheumatol 1982; 9: 224-8.
8. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2423-7.
9. Ranganath VK, Elashoff DA, Khanna D, et al. Age adjustment corrects for apparent differences in erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein values at the onset of seropositive rheumatoid arthritis in younger and older patients. J Rheumatol 2005; 32: 1040-2.
10. Buch MH, Seto Y, Bingham SJ, et al. C-reactive protein as a predictor of Infliximab treatment outcome in patients with rheumatoid arthritis: defining subtypes of nonresponse and subsequent response to etanercept. Arthritis Rheum 2005; 52: 42-8.