eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology Supplements
Current supplement Archive Rheumatology
Editorial System
Submit your Manuscript
1/2016
 
Share:
Share:
Guidelines/recommendations

International guidelines of methotrexate use in rheumatic diseases with a focus on rheumatoid arthritis

Małgorzata Tłustochowicz
,
Witold Tłustochowicz

Reumatologia 2016; supl. 1: 12-14
Online publish date: 2016/10/11
Article file
Get citation
 
PlumX metrics:
 

Metotreksat (MTX) jest stosowany jako lek pierwszego wyboru w przewlekłych zapaleniach stawów obwodowych, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), niezróżnicowane zapalenie stawów (NZS) i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS).
Jako leczenie uzupełniające MTX jest zwykle dołączany do kortykosteroidów w leczeniu zapaleń dużych, średnich i małych naczyń, w leczeniu polimialgii reumatycznej, tocznia rumieniowatego układowego, sarkoidozy, postaci obwodowej twardziny, idiopatycznego zapalenia błony naczyniowej oka oraz innych układowych chorób tkanki łącznej [1].
Mechanizm jego działania nie jest do końca poznany. Uważa się że ma działanie immunoregulujące (poprzez zwiększenie stężenia adenozyny) polegające na stymulacji produkcji cytokin przeciwzapalnych przez limfocyty Th-2 (interleukin 4 i 10 – IL-4 i IL-10), zmniejszeniu produkcji cytokin prozapalnych przez limfocyty Th-1 (IL-2 i interferonu  – IFN-), hamowaniu wydzielania przez monocyty i limfocyty IL-1 i czynnika martwicy nowotworów  (tumor necrosis factor  – TNF-), zwiększeniu produkcji rozpuszczalnego receptora dla TNF- i IL-1ra oraz zmniejszeniu produkcji i uwalniania IL-6. Ponadto działa przeciwzapalnie poprzez modulowanie cyklooksygenaz COX-2 (zmniejszenie produkcji prostaglandyny E2) i COX-1 (zmniejsza produkcję tromboksanu B2) oraz lipooksygenazy (zmniejsza produkcję leukotrienu B4), a także powoduje zmniejszenie chemotaksji neutrofilów i zmniejszenie ekspresji genu metaloproteinazy 1, a zwiększenie genu tkankowego inhibitora dla metaloproteinazy 1 (tissue inhibitor of metalloproteinase 1 – TIMP-1) [2].
Skuteczność zależy w dużej mierze od stężenia jego poliglutamylowych pochodnych (MTX-PG) w komórce, które najłatwiej jest mierzyć w erytrocytach. Za optymalne uważane jest stężenie ogólnych MTX-PG ≥ 74 nmol/l. Obecnie rekomendowane wyższe dawki leku prowadzą do optymalnych stężeń MTX-PG już w 3. miesiącu, niższe pozwalały je uzyskać dopiero po 9 miesiącach stosowania.
Metotreksat podawany doustnie wchłania się szybko, ale niekompletnie, obserwuje się dużą zmienność indywidualną, a plateau w surowicy osiągane jest przy dawce 15–17 mg/tydzień. W czasie podawania podskórnego obserwowano linijną zależność od dawek 10–25 mg/tydzień. Podskórne podanie leku pozwala osiągnąć cel terapeutyczny u około 50% chorych nieodpowiadających na leczenie doustne [1].
Wytyczne stosowania MTX zostały opracowane przez międzynarodowy zespół ekspertów [3].

Wytyczna 1.

Przed rozpoczęciem leczenia MTX należy ocenić: kliniczne czynniki zagrożenia jego toksycznością (w tym używanie alkoholu), wykształcenie chorego, aktywność aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT), stężenie albumin i kreatyniny, ocenić zdjęcia radiologiczne klatki piersiowej wykonane w ostatnim roku, trzeba także rozważyć wykonanie badań serologicznych w celu wykluczenia obecności przeciwciał HIV, antygenu HBs i przeciwciał HCV, ewentualnie oznaczyć stężenie glukozy na czczo, ocenić profil lipidów i wykonać test ciążowy.
Klirens kreatyniny < 79 ml/min zwiększa ryzyko ciężkiej toksyczności płucnej.
Hipoalbuminemia zwiększa ryzyko trombocytopenii, uszkodzenia wątroby i płuc.
Nieprawidłowości w obrazie rentgenowskim (RTG) klatki piersiowej są prognostyczne dla toksyczności płucnej.
Otyłość, cukrzyca, zapalenia wątroby wirusowe i poalkoholowe sprzyjają uszkodzeniom wątroby.
Za przeciwwskazanie do stosowania MTX są uważane: znamienne uszkodzenie nerek, choroby wątroby, leukopenia < 3,0 × 106/l, trombocytopenia < 100 × 106/l, wiek powyżej 70 lat, nowotwór, ciąża lub niewłaściwa antykoncepcja, w wywiadzie alkoholizm lub nadużywanie leków, ostre lub przewlekłe zakażenia i choroby płuc (wg American College of Rheumatology – ACR istotne klinicznie zapalenie płuc związane z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub śródmiąższowa choroba płuc o nieznanej przyczynie [4]).

Wytyczna 2.

Leczenie MTX doustnym należy zacząć od dawki 10–15 mg/tydzień, zwiększając ją o 5 mg co 2–4 tygodnie do dawki 20–30 mg/tydzień w zależności od odpowiedzi klinicznej i osobniczej tolerancji. Leczenie pozajelitowe należy rozważyć w przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej lub nietolerancji leku doustnego.
Leczenie pozajelitowe jest skuteczniejsze z powodu lepszej biodostępności i rzadziej powoduje działania niepożądane.

Wytyczna 3.

Zalecana jest suplementacja kwasu foliowego w dawce co najmniej 5 mg/tydzień.
Zmniejsza toksyczność żołądkowo-jelitową i wątrobową bez wpływu na skuteczność leczenia.
Przy większych dawkach MTX należy rozważyć większe dawki kwasu foliowego.

Wytyczna 4.

Na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki aktywność AlAT z lub bez AspAT, stężenia kreatyniny i morfologia krwi powinny być oceniane co 1–1,5 miesiąca do czasu osiągnięcia stabilnej dawki, a następnie co 1–3 miesiące. W czasie każdej wizyty należy dokonywać klinicznej oceny w kierunku działań niepożądanych i czynników ich ryzyka.
Uszkodzenie nerek sprzyja toksyczności płucnej MTX.

Wytyczna 5.

Jeśli stwierdzono i potwierdzono wzrost aktywności AlAT/AspAT ponad 3 razy powyżej normy, należy wstrzymać leczenie. Można do niego wrócić w mniejszej dawce po normalizacji zaburzeń. Jeśli aktywność AlAT/AspAT jest podwyższona stale do wartości nieprzekraczającej 3 razy powyżej normy, należy dostosować dawkę MTX (utrzymać ją lub zredukować w zależności od potrzeb klinicznych). Jeśli po zaprzestaniu leczenia utrzymuje się przetrwałe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT ponad 3 razy powyżej normy, trzeba rozważyć diagnostykę przyczyn.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz jest częstsze, ale przejściowe, a indukowane przez niego włóknienie lub marskość wątroby są rzadkie. Jeśli aktywność enzymów jest długotrwała, należy wziąć pod uwagę raczej wpływ leczenia NLPZ, otyłość, spożywanie alkoholu.
W diagnostyce trzeba zastosować inne procedury niż biopsja wątroby, która nie jest konieczna.

Wytyczna 6.

Ze względu na akceptowalny profil bezpieczeństwa MTX nadaje się do przewlekłego stosowania
U chorych leczonych MTX stwierdzono mniejszą śmiertelność oraz zmniejszone o 70–90% ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych.
Metotreksat jest lepiej tolerowany niż inne LMPCh.
Metotreksat nie zwiększa liczby poważnych infekcji, w tym zakażeń Herpes zoster. U chorych dotychczas nieleczonych stosunek skuteczność/toksyczność przedkłada monoterapię MTX nad jego skojarzenie z innymi syntetycznymi LMPCh; MTX powinien być rozważany jako lek kotwiczny dla leczenia skojarzonego, kiedy podawany w monoterapii nie pozwala na kontrolowanie choroby (dotyczy także wszystkich biologicznych LMPCh).
Wytyczna nie dotyczy skojarzenia MTX z przewlekłym stosowaniem kortykosteroidów, które powinny być stosowane jedynie we wczesnym okresie leczenia.
Skojarzenie MTX z sulfasalazyną i hydroksychlorochiną nie zwiększa ryzyka zaprzestania leczenia z powodu toksyczności.

Uwaga: ostatnie rekomendacje EULAR dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów dopuszczają w wybranych przypadkach rozpoczynanie leczenia MTX w skojarzeniu z innymi syntetycznymi LMPCh [5].

Wytyczna 8.

Metotreksat, jako lek oszczędzający kortykosteroidy, jest zalecany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic i polimialgii reumatycznej i może być rozważany u chorych na toczeń rumieniowaty układowy lub (młodzieńcze) zapalenie skórno-mięśniowe.

Wytyczna 9.

Stosowanie MTX może być bezpiecznie kontynuowane w okresie okołooperacyjnym u chorych poddanych zabiegom ortopedycznym.

Wytyczna 10.

Metotreksatu nie należy stosować przez co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Nie powinien być on również przyjmowany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Piśmiennictwo

1. Tłustochowicz W. Metotreksat. Zastosowanie w reumatologii i dermatologii. Termedia, Poznań 2014.
2. Constantin A, Loubet-Lescoulié P, Lambert N, et al. Antiinflammatory and immunoregulatory action of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 48-57.
3. Visser K, Katchamart W, Loza E, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086-1093.
4. Felson D, Smolen J, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011; 70: 404-413.
5. Smolen J, Landewé R, Breedveld F, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492-509.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.