Wstęp

Bezsenność nie jest homogenną grupą zaburzeń, obejmuje zarówno bezsenność pierwotną (idiopatyczną), jak i bezsenność jako objaw zaburzeń psychicznych, stresopochodnych oraz somatycznych. W istocie leczenie bezsenności, poza bezsennością pierwotną, w przeważającej liczbie przypadków polega na leczeniu objawowym. Ocenia się, że bezsenność albo jej objawy występują u 30% populacji na całym świecie [1]. W tej grupie 10% osób ma objawy, które poważnie wpływają na codzienne funkcjonowanie, takie jak drażliwość, zmęczenie, cierpienie fizyczne i upośledzenie funkcji poznawczych.

W objawowym leczeniu bezsenności podstawową grupą leków są pochodne benzodiazepin (BZD) i leki z grupy Z (zolpidem, zopiklon, eszopiklon i zaleplon). BZD wzmacniają działanie kwasu g-aminomasłowego (GABA), przez co możliwe jest uzyskanie uspokojenia, skrócenia latencji snu i zwiększenie jego efektywności. Spośród leków z grupy Z zolpidem i zaleplon preferencyjnie wiążą się z podjednostką a-1 receptora GABA, a zopiklon i eszopiklon poza podjednostką a-1wiążą się również z podjednostkami a-2 oraz a-3. Powoduje to z jednej strony mniejszy efekt uspokajający, ale może też mieć działanie przeciwlękowe. Leki z grupy Z wykazują zatem lepszy profil bezpieczeństwa od BZD o działaniu nasennym [1].

Zarówno stosowanie BZD, jak i leków z grupy Z wiąże się z ryzykiem występowania zaburzeń poznawczych i pamięci, bezsenności z odbicia, uzależnienia oraz wypadków samochodowych, upadków i wypadków w miejscu pracy. Z tych powodów mają one krótki, 2–4-tygodniowy horyzont bezpieczeństwa stosowania, co ogranicza ich wykorzystanie w objawowym leczeniu bezsenności [1]. Z powodu ograniczeń BZD i leków z grupy Z w długoterminowym leczeniu bezsenności jako objawu rośnie zainteresowanie szukaniem bezpieczniejszych alternatyw terapeutycznych.

W piśmiennictwie medycznym istnieją ograniczone dowody skuteczności w leczeniu bezsenności leków o mechanizmie działania innym niż BZD i leki Z. Dotyczą one kwetiapiny, trazodonu, mirtazapiny, amitryptyliny, pregabaliny, gabapentyny, agomelatyny i olanzapiny. Wszystkie te leki mogą poprawiać sen, a zarazem wiązać się z innym profilem działań niepożądanych niż BZD i leki Z [2]. Poniżej przedstawiono podsumowanie obecnego stanu wiedzy w zakresie możliwości używania kwetiapiny w leczeniu objawowym bezsenności.

Mechanizm działania i indeks terapeutyczny kwetiapiny

Kwetiapina – zarejestrowana w leczeniu depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) i schizofrenii – jest lekiem o szerokim wachlarzu działań receptorowych i w zależności od dawki powoduje różne efekty terapeutyczne. W grupie leków przeciwpsychotycznych wykazuje jedno z najmniejszych powinowactw do re- ceptorów dopaminergicznych typu 2 (D2), jednocześ­nie ma jedną z największych stałych dysocjacji, co pozwala na łączenie się receptora również z dopaminą, a to z kolei zmniejsza ryzyko działań niepożądanych i fizjologiczne działanie układu dopaminergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym. Właściwość ta jest jednym z powodów niskiego ryzyka występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów stosujących ten lek. Dodatkowo blokowanie receptorów serotoninowych typu 2A sprawia, że nawet stosowana w wysokich rejestrach dawek (powyżej 600 mg na dobę) kwetiapina rzadko powoduje objawy pozapiramidowe lub hiperprolaktynemię, a co za tym idzie – wiąże się z mniejszym ryzykiem występowania zaburzeń seksualnych, mlekotoku czy osteoporozy [1].

Jeśli chodzi o powinowactwo receptorowe, kwetiapina w dawce do 100 mg na dobę blokuje głównie receptory histaminowe typu 1 (H1) i a-adrenergiczne typu 1 i 2. Efektem tych działań receptorowych jest sedacja, dlatego kwetiapina w tych dawkach jest używana jako lek przeciwlękowy i nasenny. Dane z przepisywania recept na świecie wskazują na rosnące stosowanie kwetiapiny właśnie w tym wskazaniu [1]. W piśmiennictwie medycznym istnieje nawet żargonowe nazewnictwo dla takich małych dawek kwetiapiny: baby bear.

W dawkach 300–600 mg lek działa na receptory serotoninergiczne 1A, 2A i 2B oraz 2C i tym tłumaczy się jego efekty przeciwdepresyjne, z kolei od dawki 600 mg blokuje również receptory D2, działając przeciwpsychotycznie [1].

Dane farmakokinetyczne kwetiapiny w dawkach baby bear predystynują ją do szybkiego i skutecznego działania uspokajającego i nasennego. Forma o natychmiastowym uwalnianiu osiąga T_max w ciągu 1,5 godziny, a zarazem ma krótki okres półtrwania (6 godzin), porównywalny z lekami z grupy Z. W przeciwieństwie do nich stosowanie kwetiapiny nie wiąże się z ryzykiem uzależnienia.

Krótki okres półtrwania kwetiapiny powoduje małe ryzyko senności porannej, jest to jednak zawsze kwestia spersonalizowanego podejścia do pacjenta i indywidualnej wrażliwości na przeciwhistaminowe działanie leku. Przy silnym farmakologicznym wpływie na receptory H1 często obserwuje się senność poranną nawet w niskich dawkach. Codzienna praktyka kliniczna wskazuje, że niektórzy pacjenci wymagają mniejszych dawek niż 25 mg, rzędu 12,5 lub nawet 6,25 mg.

Wpływ kwetiapiny na sen

Bardzo interesujące badanie z użyciem <i><i>placebo</i></i> i wykorzystaniem polisomnografii do oceny wpływu kwetiapiny w małych dawkach (25–100 mg) na architekturę snu zdrowych ochotników wykazało, że kwetiapina poprawia subiektywną ocenę snu i jego jakość oraz skraca latencję snu [3]. W badaniu tym przy dawce 100 mg obserwowano okresowe ruchy nóg, co świadczy o lepszej tolerancji mniejszych dawek.

Generalnie obecny stan wiedzy nie wskazuje na skuteczność kwetiapiny w leczeniu pierwotnej bezsenności, tylko na korzyści w leczeniu kwetiapiną bezsenności objawowej [1, 4]. Badania dotyczące skuteczności kwetiapiny jako leku nasennego w leczeniu tego objawu w przebiegu schizofrenii i ChAD wskazują, że w dawkach 12,5–800 mg poprawia ona całkowity czas snu, efektywność i subiektywną jakość snu, jest jednak związana z ryzykiem akatyzji, zaburzeń metabolicznych, zespołu niespokojnych nóg oraz skrócenia fazy REM [5]. Wykazano również, że stosowanie kwetiapiny przez 8 tygodni poprawia sen osób z ChAD [4]. Analiza wtórna wyników badań BOLDER I i BOLDER II wykazała, że stosowanie kwetiapiny w dawkach 300 i 600 mg w depresji dwubiegunowej poprawia jakość i całkowity czas snu [6]. Kwetiapina w małych dawkach może poprawiać również zaburzenia snu w przebiegu zespołu stresu pourazowego. Małe badanie przeprowadzone na grupie 20 weteranów wykazało, że skraca ona latencję snu, wydłuża czas jego trwania oraz zmniejsza ilość koszmarów sennych [7].

Metaanaliza 21 badań dotyczących stosowania kwetiapiny off-label w leczeniu objawowej bezsenności wykazała, że poprawia ona jakość snu i wydłuża go w porównaniu z <i><i>placebo</i></i> w dawkach między 50 a 300 mg, jednak w porównaniu z grupami <i><i>placebo</i></i> jest związana z większą częstością przerywania leczenia i działań niepożądanych. Konkluzją badaczy była skuteczność kwetiapiny jako leku wspomagającego sen, zwłaszcza w mniejszych dawkach, związanych z lepszą tolerancją [8].

Analiza Atkina i wsp. z 2018 r. dotycząca używania kwetiapiny w leczeniu objawowej bezsenności wskazuje na potrzebę prowadzenia dalszych badań, szczególnie w populacji ogólnej osób bez poważnych chorób psychicznych [2]. W podsumowaniu tego przeglądu autorzy stwierdzili, że dowody na taką skuteczność są na razie ograniczone, a jednocześnie wskazali liczne dowody efektywności objawowego leczenia bezsenności w zaburzeniach nastroju i schizofrenii. Atkin i wsp. podkreślili znikome ryzyko uzależnienia w porównaniu z innymi lekami, szczególnie BZD i lekami Z.

Bezpieczeństwo kwetiapiny w leczeniu objawowej bezsenności

Kwetiapina, jak każdy lek, może powodować działania niepożądane. Analiza objawów niepożądanych kwetiapiny w leczeniu bezsenności wskazuje, że najczęstszym jest przyrost masy ciała rzędu 1,9–2,5 kg w ciągu okresu obserwacji 6–44 miesięcy [1]. W badaniach w ChAD (dawki mama bear 300–600 mg na dobę) obserwuje się objawy pozapiramidowe u 7–12% pacjentów i rosnące z wiekiem ryzyko hipotonii ortostatycznej. Istotne jest, że klirens kwetiapiny w populacji osób w wieku podeszłym zmniejsza się o 40% [1].

Kwestie bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny są szczególnie istotne w populacji osób starszych [9]. Retrospektywne badanie kohortowe oceniające bezpieczeństwo kwetiapiny, trazodonu i mirtazapiny w leczeniu bezsenności u osób > 65. roku życia wykazało, że kwetiapina w porównaniu z mitrtazapiną i trazodonem jest związana z większym ryzykiem demencji, zgonu oraz upadków. Badacze stwierdzili, że lecząc objawową bezsenność w populacji osób starszych przy użyciu nawet małych dawek kwetiapiny, należy zachować szczególną ostrożność.

Warto wspomnieć o zjawisku zwanym seroquel­ing, oznaczającym niezgodne z wynikami żadnych badań naukowych stosowanie kwetiapiny w celu łagodzenia objawów abstynencyjnych po używaniu substancji psychoaktywnych, takich jak kokaina, heroina czy alkohol. Opisano przypadki przyjmowania toksycznych dawek kwetiapiny przy łączeniu jej z narkotykami, co rodzi ryzyko poważnych działań niepożądanych, ze śmiercią włącznie [1]. Takie używanie kwetiapiny jest zjawiskiem patologicznym, nie odnosi się do jej działania klinicznego i stanowi domenę groźnych eksperymentów na własnym organizmie, nieuzasadnionych przez wiedzę medyczną.

Sama kwetiapina nie powoduje działania euforyzującego i dlatego nie ma potencjału uzależnienia psychicznego. Odstawienie kwetiapiny, szczególnie w dawkach baby bear, nie powoduje objawów odstawiennych ani związanych z adaptacjami receptorowymi, które mogą występować przy dawkach mama bear (300–600 mg na dobę) lub papa bear (> 600 mg na dobę). W przypadku stosowania dużych dawek kwetiapiny zaleca się jej stopniowe odstawianie, optymalnie przez 6–12 tygodni [10].

Wnioski

Lekarze potrzebują alternatywnych leków do objawowej terapii bezsenności, innych niż BZD i leki Z, których stosowanie wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi oraz realnym fizycznym uzależnieniem w krótkim horyzoncie stosowania. Kwetiapina jest lekiem o szerokim indeksie terapeutycznym. W małych dawkach jest coraz powszechniej wykorzystywana we wspomagającym leczeniu bezsenności.

Kwetiapina w małych dawkach jest lekiem dobrze tolerowanym. Dawkowanie powinno być zawsze spersonalizowane w kierunku najmniejszej skutecznej dawki, często mniejszej niż 25 mg na dobę. Nawet przy używaniu małych dawek kwetiapiny szczególną ostrożność należy wykazać w populacji osób w starszym wieku.

Na koniec warto podkreślić, że w leczeniu bezsenności oprócz farmakoterapii lekarze powinni zawsze zalecać jako pierwszoplanową interwencję zmiany behawioralne w postaci zasad higieny snu.

Oświadczenia/Disclosures

Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania./Financial support and sponsorship: none.

Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy./Institutional review board statement: none.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów./Conflicts of interest: none.

Piśmiennictwo