Wstęp

Choroby przebiegające z otępieniem (choroby otępienne, otępienia, demencja) charakteryzują się stopniowym pogarszaniem się funkcji poznawczych, takich jak pamięć, myślenie, orientacja czy język, co może znacząco wpływać na jakość życia osób nimi dotkniętych oraz ich bliskich [1]. W badaniu PolSenior2 przeprowadzonym w latach 2016–2020 podejrzenie choroby otępiennej postawiono u 12,2% polskich seniorów w wieku 60–65 lat oraz u 22,5% po 80. roku życia, a w związku ze starzeniem się społeczeństwa można spodziewać się zwiększenia liczby zachorowań [2]. Wśród różnych typów: choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD), otępienie naczyniowe (vascular dementia – VaD), otępienie z ciałami Lewy’ego (dementia with Lewy bodies – DLB), otępienie czołowo-skroniowe (frontotemporal dementia – FTD) oraz otępienie mieszane są najbardziej powszechnymi postaciami omawianego schorzenia.

Pomimo licznych badań, dokładne mechanizmy prowadzące do rozwoju otępienia nadal nie są w pełni poznane, a opracowanie skutecznych terapii łagodzących zarówno zaburzenia poznawcze, jak i objawy neuropsychiatryczne pozostaje jednym z największych wyzwań współczesnej neurologii [3, 4]. Szczególnie trudnym aspektem klinicznym są zaburzenia nastroju i zachowania, takie jak depresja, agresja czy pobudzenie, które istotnie obniżają jakość życia pacjentów oraz zwiększają obciążenie emocjonalne i fizyczne ich opiekunów [5]. Wykazano korelację pomiędzy nasileniem wymienionych a szybszą progresją choroby, pogorszeniem funkcjonowania w codziennych aktywnościach oraz zwiększoną częstością hospitalizacji [6]. Jednocześ- nie, prawidłowe rozpoznanie zaburzeń nastroju u pacjentów z otępieniem stanowi istotne wyzwanie diagnostyczne, jako że ich manifestacje kliniczne często nakładają się na typowe dla choroby deficyty poznawcze [7].

Celem niniejszej pracy jest identyfikacja oraz ocena dostępnych terapii farmakologicznych stosowanych w leczeniu neuropsychiatrycznych objawów demencji (neuropsychiatric symptoms – NPS) oraz behawioralnych i psychologicznych objawów demencji (behavioral and psychological symptoms of dementia – BPSD) z uwzględnieniem ryzyka związanych z farmakoterapią działań niepożądanych. Podjęta problematyka ma kluczowe znaczenie praktyczne, gdyż objawy NPS i BPSD istotnie wpływają na funkcjonowanie pacjentów oraz organizację i efektywność opieki terapeutycznej.

Metodologia

W celu wyodrębnienia literatury odpowiadającej omawianemu zagadnieniu przeszukano bazę danych PubMed z użyciem słów kluczowych dementia oraz mood. Wyszukiwanie ograniczono do przeglądów systematycznych i metaanaliz opublikowanych w okresie 2000–2026 r. Uzyskano 187 wyników. Dodatkowo włączonych zostało 10 wyszukanych ręcznie publikacji. Dokonano przeglądu abstraktów, co pozwoliło wyodrębnić prace związane z intencją niniejszego przeglądu. W dalszej kolejności każda z publikacji poddana została dogłębnej analizie. Kryteria włączenia obejmowały publikacje w języku angielskim lub polskim z pełnym tekstem dostępnym do analizy. Z przeglądu wykluczono prace koncentrujące się wyłącznie na objawach neuro- logicznych lub poznawczych, bez odniesienia do zaburzeń nastroju bądź zachowania, a także badania oparte na modelach zwierzęcych. Ostatecznie, do stworzenia tejże publikacji autorzy przyjęli 83 wymienione w piśmiennictwie publikacje.

Postępowanie farmakologiczne

Agresja i pobudzenie

Pobudzenie i agresja należą do jednych z najczęstszych i najbardziej obciążających dla opiekunów i samych pacjentów objawów neuropsychiatrycznych w chorobach otępiennych. Mogą objawiać się zarówno werbalnie, jak i fizycznie. Według dostępnych danych pobudzenie występuje u 30–50% pacjentów z AD, 30% osób z DLB, 40% chorych na FTD oraz u 40% pacjentów z VaD [8]. Łącznie, objawy te dotyczą średnio ok. 30% wszystkich osób z demencją [8]. W przypadku placówek opieki długoterminowej odsetek wynosi nawet do 80% [8].

Leczenie pobudzenia i agresji u pacjentów z BPSD powinno w pierwszej kolejności opierać się na interwencjach niefarmakologicznych. Autorzy często podkreślają kluczową rolę treningu terapeutycznego, muzykoterapii czy edukacji otoczenia pacjenta odnośnie do zachowania codziennej rutyny [9–11]. W przypadku niepowodzeń stosuje się terapie farmakologiczne [12–14]. Należy pamiętać, że podawanie leków w trakcie pobudzenia bywa utrudnione z powodu braku współpracy ze strony chorych [15]. W przypadku przyjmowania leków doustnie mogą pojawić się trudności wynikające z problemów takich jak agresja, zaburzenia połykania albo zwiększające się ryzyko aspiracji i zapalenia płuc czy krztuszenie, co wymaga modyfikacji postaci leku, np. jego rozkruszania lub rozpuszczania [15–17]. W stanach ostrego pobudzenia uzyskanie dostępu dożylnego bywa technicznie trudne, a podanie domięśniowe może nasilać agresję [18]. Zalecany jest wybór najbardziej przewidywalnej drogi podania oraz uważne monitorowanie działań niepożądanych.

W literaturze opisano skuteczność leków przeciwpsychotycznych, które stosuje się zwykle w niż- szych dawkach niż w leczeniu schizofrenii. Leki z tej grupy, takie jak risperidon i olanzapina, poda- wane są w dawkach: risperidon 0,5–1,5 mg/dobę i olanzapina do 5 mg/dobę [19, 20]. Główne działanie risperidonu polega na hamowaniu psychozy, pobudzenia, fizycznych zachowań seksualnych, ciągłego powtarzania zdań oraz pytań, celowego upadania i innych objawów BPSD [19]. Należy podkreślić, że risperidon pozostaje jedynym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym posiadającym w Europie rejestrację do krótkotrwałego leczenia uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, u których postępowanie niefarmakologiczne okazało się nieskuteczne [21]. W terapii stosuje się również arypiprazol, który pomaga w zmniejszeniu pobudzenia [22]. W randomizowanym badaniu kontrolowanym Mintzer i wsp. [22] podkreślają brak skuteczności leku przy dawce 2 mg/dobę. Korzyści odnotowano przy stosowaniu 5 oraz 10 mg/dobę, przy czym wyższa z dawek wiązała się z większą skutecznością. Inny powszechnie stosowany atypowy lek przeciwpsychotyczny, kwetiapina, nie wykazywał w badaniu randomizowanym Zhong i wsp. [23] wyraźnej skuteczności w niższych dawkach (100 mg/ dobę). Dawki wyższe (200 mg/dobę) były dobrze tolerowane i efektywne w leczeniu agitacji w przebiegu demencji. Alternatywę terapeutyczną u wybranych pacjentów stanowi również klozapina podawana w dawkach 12,5–200 mg/dobę, przy czym należy dążyć do stosowania jak najniższej skutecznej dawki [24, 25]. Terapia lekiem wiąże się ze zmniejszoną częstością stosowania unieruchomień oraz skróceniem czasu hospitalizacji. Jednocześnie, ze względu na ryzyko istotnych działań niepożądanych, w tym agranulocytozy, podawanie klozapiny wymaga szczególnej ostrożności [25]. Stosowanie omówionych neuroleptyków u pacjentów z otępieniem wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia incydentów naczyniowych w obrębie mózgu, zapaleń płuc oraz nagłych zgonów sercowych [26–28].

Według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego z 2016 r. [14] dotyczących stosowa- nia leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem należy podjąć próbę stopniowego odstawia- nia leku w ciągu 4 miesięcy od jego wprowadzenia, z wyjątkiem pacjentów, u których wystąpił nawrót objawów przy wcześniejszych próbach odstawiania. Podczas deeskalacji leczenia objawy powinny być oceniane co najmniej raz w miesiącu, a następnie przez minimum 4 miesiące po zakończeniu terapii. Przedstawione działania mają na celu wczesną identyfikację oznak nawrotu oraz regularną ocenę korzyści i ryzyka związanych z wdrożonym leczeniem.

W przypadku niepowodzenia terapii lekami przeciwpsychotycznymi skuteczną alternatywą mogą być gabapentynoidy (gabapentyna, pregabalina). Gabapentyna bywa stosowana w szerokim zakresie dawek (200–3600 mg/dobę), jednak nie określono dotychczas jednoznacznych zaleceń odnośnie do optymalnego dawkowania leku w leczeniu pobudzenia czy agresji [29]. Najczęstsze działania niepożądane obejmują zawroty głowy, nadmierną senność, zaburzenia koordynacji ruchowej i splątanie, co zwiększa ryzyko upadków oraz może nasilać istniejące problemy poznawcze. W pojedynczych doniesieniach u pacjentów z DLB opisywano także zaostrzenie halucynacji i pobudzenia [29–32]. Na temat pregabaliny dostępnych jest znacznie mniej doniesień naukowych. W przeglądzie systematycznym Supasitthumrong i wsp. [29] oraz w badaniu Bardet i wsp. [33] autorzy wskazują jednak na jej korzystne działanie w redukcji zachowań agresywnych u pacjentów przy stosowaniu dawek w zakresie 75–600 mg/dobę. W obserwowanych grupach nie odnotowano istotnych działań niepożądanych.

Ważnym elementem terapii może być także zastosowanie leków przeciwdepresyjnych, które są uważane za skuteczne w redukcji werbalnej agresji, drażliwości i zachowań opozycyjnych, szczególnie u chorych z AD. Popularnym i chętnie stosowanym jest trazodon podawany w przedziale dawek 50– 250 mg/dobę [34, 35]. Pacjenci z FTD szczególnie dobrze reagują na dawki wyższe, od 100 mg/dobę. Cechuje go dobry profil tolerancji [35].

W literaturze opisywane są również doniesienia dotyczące innych leków. Brak przekonujących dowodów na skuteczność walproinianu sodu w dawkach 480–1000 mg/dobę w zmniejszaniu pobudzenia czy agresji u osób z otępieniem, przy jednoczesnym odnotowywaniu częstszych działań niepożądanych (m.in. sedacji, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, infekcji układu moczowego) sprawia, że lek ten rzadko jest zalecany [36, 37]. Opisano także zastosowanie niskich dawek litu (150–600 mg/dobę), przy których jego stężenie we krwi wynosi ok. 0,2–0,6 mmol/l [38]. Pomimo dobrego profilu tolerancji, nie wykazano jednak jego przewagi nad <i>placebo</i> w redukcji agresji i pobudzenia [38].

Nową strategią terapeutyczną w leczeniu pobudzenia u pacjentów z AD może być zastosowanie syntetycznych odpowiedników tetrahydrokannabinolu (THC). W randomizowanym badaniu kontrolowanym Rosenberg i wsp. [39] oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dronabinolu (w dawce do 10 mg/dobę) u 75 pacjentów. Leczenie wiązało się ze zmniejszeniem nasilenia pobudzenia w porównaniu z <i>placebo</i>. Nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych, z wyjątkiem senności [39].

Wielu pacjentów wymaga interwencji okazjonalnie, jedynie podczas zaostrzeń choroby. Wspomniana wyżej olanzapina, należąca do grupy atypowych neuroleptyków, wykazuje skuteczność w redukcji pobudzenia psychoruchowego i jest stosowana preferencyjnie w stanach ostrej agitacji oraz agresji, w tym przy próbach usuwania wkłuć dożylnych. Zalecany zakres dawkowania olanzapiny w tych szczególnych sytuacjach wynosi 1,25–5 mg domięśniowo co 30–60 minut [40]. Maksymalnie można podać trzy dawki [40]. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą senność oraz hipotensja, obserwowane u nawet 20% pacjentów. Wspomina się również o zwiększonym ryzyku zdarzeń mózgowo-naczyniowych [41, 42]. Domięśniowa droga podania wyklucza praktycznie jej stosowanie u osób z sarkopenią. Bardzo wysoki koszt jednej ampułki znacznie ogranicza korzystanie z tej formy leku. Natomiast tabletki mogą być stosowane jedynie u chorych, którzy ich nie wypluwają. Kolejnym lekiem, stosowanym w przypadku braku skuteczności olanzapiny, jest haloperidol należący do klasycznych neuroleptyków. W randomizowanym badaniu Mantovani i wsp. [43] określono, że haloperidol w dawce 2,5 mg jest porównywalny pod względem skuteczności z olanzapiną stosowaną w dawce 10 mg. Istnieją jednak doniesienia o zwiększonym w populacji pacjentów z otępieniem krótkoterminowym ryzyku śmiertelności przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych I generacji w porównaniu z neuroleptykami atypowymi, co wynika z profilu działań niepożądanych [44].

W przypadku ostrego pobudzenia psychoruchowego lub agresji opornej na postępowanie niefarmakologiczne oraz inne metody leczenia farmakologicznego dopuszcza się doraźne zastosowanie benzodiazepin w możliwie najmniejszych skutecznych dawkach. Preferowane są preparaty o krótkim lub pośrednim okresie półtrwania, pozbawione aktywnych metabolitów, przede wszystkim lorazepam w dawce 0,5–2 mg [45], a w wybranych przypadkach również oksazepam, które charakteryzują się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa niż benzodiazepiny długodziałające.

Stosowanie benzodiazepin u pacjentów z AD lub VaD powinno być ograniczone wyłącznie do sporadycznych sytuacji skrajnego pobudzenia, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ze względu na wysoką częstość działań niepożądanych w populacji osób starszych zaleca się unikanie ich rutynowego stosowania, a każda decyzja o podaniu leku powinna być poprzedzona indywidualną oceną korzyści i ryzyka oraz wiązać się ze ścisłym monitorowaniem stanu pacjenta. Do najpoważniejszych działań niepożądanych benzodiazepin należą nadmierna sedacja, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia koordynacji ruchowej, zawroty głowy oraz nasilenie zaburzeń oddychania, co bezpośrednio przekłada się na zwiększone ryzyko upadków i złamań, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Ponadto rozwój tolerancji oraz potencjał uzależniający wykluczają stosowanie wskazanej grupy leków w terapii przewlekłej [45–51].

Zaburzenia depresyjne

Związek pomiędzy depresją a chorobami otępiennymi jest złożony. Depresja uważana jest za czynnik ryzyka wystąpienia choroby otępiennej, jest również objawem tego schorzenia. Ponadto, częste epizody depresyjne mogą zwiastować rozwijające się zaburzenia pamięci [52]. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że zaburzenia depresyjne dotyczą średnio 15,9% pacjentów z chorobami otępiennymi, przy czym ich częstość występowania jest najwyższa u osób z VaD, sięgając od 24,7% do nawet 42% [52–54]. W przebiegu AD depresja jest jednym z najczęstszych współwystępujących zaburzeń neuropsychiatrycznych, a jej częstość wystąpienia szacuje się na 20–25% [55]. Diagnoza jest utrudniona z powodu nakładania się objawów obu chorób, takich jak apatia i spowolnienie psychoruchowe [7]. Ocena objawów depresji może być przeprowadzona z wykorzystaniem skali Cornell, za pomocą której analizuje się szereg parametrów, takich jak dolegliwości somatyczne, utrata wagi i apetytu oraz obniżenie energii [56].

Z przyczyn oczywistych depresja stanowi problem terapeutyczny u pacjentów z otępieniem łagodnym do umiarkowanego, dlatego w zaleceniach The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments z 2016 r. [57] podkreśla się rolę strategii skupiających się na leczeniu niefarmakologicznym. Metodami z wyboru w przypadku lekkiego stopnia depresji w przebiegu choroby otępiennej pozostają psychoterapia i psychoedukacja. U chorych z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów dopuszcza się dołączenie farmakoterapii. W zaleceniach Narodowego Insty- tutu Doskonałości Zdrowia i Opieki z 2018 r. [58] również sugerowane jest w pierwszej kolejności leczenie psychologiczne. Wyjątek stanowią pacjenci, którzy doświadczyli problemów psychicznych przed pojawieniem się objawów choroby otępiennej.

Istotną grupę leków w terapii objawów depresji u pacjentów z chorobami otępiennymi stanowią leki przeciwdepresyjne. Stosowane są między innymi inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i antagonisty receptora serotoninowego (SARI), a także inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI).

Dotychczasowe wyniki badań dotyczących sku-­ teczności sertraliny w leczeniu objawów depresyjnych u pacjentów z demencją są niejednoznaczne. W klinicznym badaniu randomizowanym Lyketsos i wsp. [55] wykazano, że sertralina w dawce 25–150 mg/dobę może być korzystniejsza od <i>placebo</i> w łagodzeniu objawów depresyjnych oraz poprawie codziennego funkcjonowania, zwłaszcza u chorych z nasilonymi psychologicznymi i behawioralnymi objawami demencji. Dostępne są jednak badania, w których nie wykazano przewagi sertraliny nad <i>placebo</i> u pacjentów z otępieniem [58]. Finkel i wsp. [59] w randomizowanym badaniu kontrolowanym nie stwierdzili istotnych korzyści z dołączenia sertraliny u chorych pierwotnie leczonych donepezilem, a ponadto w badanej grupie obserwowano zwiększoną częstość występowania biegunek. Analizy post hoc ujawniły jednak klinicznie i statystycznie istotną przewagę sertraliny w podgrupie chorych z umiarkowanymi do ciężkich objawami psychologicznymi i behawioralnymi demencji, co częściowo potwierdza wnioski z badania Lyketsos i wsp. [55]. W innym badaniu randomizowanym, porównującym citalopram z mianseryną, podczas dwunastotygodniowej obserwacji oceniano pacjentów w podeszłym wieku z łagodną do umiarkowanej demencją oraz osoby bez otępienia. Citalopram stosowany w dawce 20–40 mg/dobę wykazywał skuteczność w redukcji objawów depresyjnych i był dobrze tolerowany, przy czym najistotniejszym obserwowanym działaniem niepożądanym była bezsenność [60]. Z kolei w randomizowanym badaniu kontrolowanym An i wsp. [61], dotyczącym zastosowania w depresji w przebiegu choroby otępiennej innego leku z grupy SSRI, escitalopramu, nie wykazano po 2 tygodniach obserwacji istotnej poprawy stanu klinicznego. Lek stosowano w dawce 5–15 mg/ dobę [61].

Alternatywą dla leków z grupy SSRI może być wortioksetyna, będąca multimodalnym modulatorem serotoniny. W badaniu postmarketingowym Cumbo i wsp. [62], obejmującym 207 pacjentów z AD i nasilonymi zaburzeniami depresyjnymi, leczenie wortioksetyną w dawce 5 mg/dobę przyniosło znaczącą redukcję objawów depresji oraz poprawę codziennego funkcjonowania. Ponad 50% pacjentów uzyskało całkowitą remisję objawów depresyjnych. Należy mieć jednak na uwadze ograniczoną wartość badań postmarketingowych. W randomizowanym badaniu autorstwa Cumbo i wsp. [63], obejmującym grupę 108 pacjentów, potwierdzono przewagę wortioksetyny nad innymi konwencjonalnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Podobne wyniki uzyskano również w 12-miesięcznym badaniu obserwacyjnym García-Alberca i wsp. [64], w którym terapia wortioksetyną wiązała się z istotną poprawą nastroju oraz funkcji poznawczych. Dodatkowo, lek wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa u osób starszych, co czyni go atrakcyjną opcją terapeutyczną w tej populacji. Z uwagi na opisane właściwości Polskie Towarzystwo Psychiatryczne [65] rekomenduje wortioksetynę jako pierwszy rzut w leczeniu depresji u osób starszych, w tym u pacjentów z chorobami otępiennymi.

U starszych pacjentów z chorobą otępienną ze skutecznością stosowana jest także mianseryna, lek przeciwdepresyjny należący do grupy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W randomizowanym badaniu kontrolowanym Karlsson i wsp. [60] chorzy otrzymywali 30–60 mg leku na dobę. U badanych zaobserwowano poprawę nastroju, wielu doświadczało jednak zmęczenia i senności w trakcie terapii. Z kolei w analizie Banerjee i wsp. [66] wykazano brak istotnej przewagi mirtazapiny (w dawce 30–45 mg/dobę), innego leku należącego do grupy czteropierścieniowych anty- depresantów, nad <i>placebo</i>. Zwrócono również uwagę na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, co budzi wątpliwości dotyczące zasadności jej rutynowego stosowania.

W praktyce klinicznej istotną rolę w leczeniu pacjentów z otępieniem i współwystępującymi objawami depresyjnymi mogą odgrywać także leki o dodatkowym działaniu sedatywnym, szczególnie w przypadkach, w których dominującym problemem klinicznym są zaburzenia snu lub pobudzenie psychoruchowe. Do tej grupy należy trazodon, będący przedstawicielem SARI. Podawany w dawce do 300 mg/dobę trazodon wykazuje skuteczność w leczeniu objawów depresyjnych, przy czym efekt terapeutyczny obserwowany jest zwykle po ok. 4 tygodniach stosowania. U pacjentów w wieku podeszłym zaleca się zwykle rozpoczynanie terapii od mniejszych dawek, na przykład 75 mg/dobę. W praktyce klinicznej uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego często możliwe jest bez konieczności eskalacji dobowej dawki do 300 mg. Lek cechuje się relatywnie korzystnym profilem bezpieczeństwa [35]. Jednocześnie w niższych dawkach, wynoszących 25–50 mg/dobę, wykazuje działanie nasenne, co czyni go użytecznym w terapii bezsenności współistniejącej z depresją i otępieniem [35].

Odmienny profil farmakologiczny w porównaniu z trazodonem, obejmujący działanie aktywizujące, posiada bupropion, lek z grupy NDRI, który w dawkach 150–300 mg/dobę był rozpatrywany jako potencjalna opcja terapeutyczna w zakresie redukcji apatii. W literaturze brak jest wyczerpujących i jednoznacznych badań nad potencjałem bupropionu. W randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym przez Maier i wsp. [67] bupropion nie przewyższał istotnie <i>placebo</i> w łagodzeniu apatii u pacjentów z AD. W opozycji stoją doniesienia podsumowane w przeglądzie systematycznym przez Vismara i wsp. [68]. Dowodzą one skuteczności bupropionu w leczeniu depresji u chorych z chorobą Parkisona, która często w zaawansowanych stadiach może prowadzić do rozwoju otępienia. Terapia była szczególnie skuteczna w obszarze redukcji objawów apatii [68].

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe występują średnio u 14% pacjentów z chorobą otępienną, najczęściej w przypadkach otępienia mieszanego oraz VaD. Uważa się również, że lęk i zespół stresu pourazowego (PTSD) mogą przyczyniać się do wystąpienia w przyszłości różnych typów demencji [54, 69]. W niektórych przypadkach nasilony lęk prowadzi do pobudzenia, agresji lub depresji [70, 71]. Najczęstsze objawy obejmują nadmierne zamartwianie się, niepokój (również psychoruchowy), zmęczenie, osłabienie koncentracji, obniżenie napięcia mięśni, zaburzenia snu i drażliwość [71].

Skuteczne leczenie farmakologiczne obejmuje głównie stosowanie leków z grup przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych i przeciwlękowych. Podstawą jest jednak, tak jak w przypadku pozostałych zaburzeń, terapia niefarmakologiczna [72], w tym muzykoterapia [73] i masaż [74].

Wśród leków stosowanych w leczeniu zaburzeń lękowych u osób z otępieniami istotne miejsce zajmują selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, do których należą m.in. escitalopram, citalopram oraz sertralina. W randomizowanym badaniu kontrolowanym Leonpacher i wsp. [75] wykazano, że citalopram w dawce 30 mg/dobę poprawia funkcjonowanie pacjentów z zaburzeniami lękowymi po 9 tygodniach stosowania. Zaobserwowano ponadto zmniejszenie częstości występowania urojeń oraz mniejszą labilność nastroju. U pacjentów po 60.–65. roku życia proponowane są niższe dawki citalopramu – do 20 mg/dobę [75, 76]. Stosowanie wyższych dawek w tej grupie wiekowej może przyczynić się do wystąpienia zaburzeń rytmu serca [76]. Kolejnym lekiem z grupy SSRI jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków dla starszej grupy pacjentów escitalopram, którego zalecana, skuteczna dawka wynosi 10–20 mg/dobę [77]. Lenze i wsp. [77] w randomizowanym badaniu kontrolowanym oraz Mohamed i wsp. [78] w badaniu interwencyjnym podkreślają, że lek istotnie zapobiega nawrotom objawów. Co więcej, w badaniu Lenze i wsp. [77] stwierdzono poprawę w zakresie funkcjonowania emocjonalnego i społecznego (role functioning). Innym lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń lękowych jest sertralina. Stosowana w dawkach 25–100 mg/dobę przynosi poprawę w obszarze funkcjonowania emocjonalno-społecznego i jest dobrze tolerowana [79, 80].

Do leków znajdujących coraz szersze zastosowanie w leczeniu zaburzeń lękowych, szczególnie u starszych pacjentów, zaliczają się również inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), które dzięki swojemu dwutorowemu mechanizmowi działania wykazują korzystny profil skuteczności. Wenlafaksyna i duloksetyna, stosowane w dawkach: wenlafaksyna 37,5–150 mg/dobę i duloksetyna 30–120 mg/dobę, mogą jednak podwyższać ciśnienie skurczowe i rozkurczowe oraz zwiększać potliwość [76, 81].

Alternatywą dla wyżej wspomnianych terapii mogą być leki przeciwpsychotyczne. W analizie post hoc Mintzer i wsp. [82] oraz w badaniu otwartym Moretti i wsp. [20] dobre rezultaty uzyskano przy leczeniu olanzapiną w dawce 2,5–5 mg/dobę. Lek był szczególnie dobrze tolerowany u pacjentów, u których lęk nie był jedynym problemem w przebiegu choroby otępiennej, a towarzyszyła mu na przykład agresja czy pobudzenie [20]. Jedynymi zgłaszanymi objawami niepożądanymi były nasilone epizody senności, niestabilność motoryczna oraz niedociśnienie ortostatyczne [20]. Innym lekiem wykazującym skuteczność w leczeniu lęku związanego z nadchodzącymi wydarzeniami oraz terapii innych typów niepokoju jest risperidon, który dodatkowo ogranicza wędrówki nocne i zaburzenia rytmu dobowego [19]. W randomizowanym badaniu kontrolowanym Suh i wsp. [19] początkowe dawki dobowe risperidonu oraz haloperidolu wynosiły 0,5 mg i mogły być zwiększane co najmniej co 4 dni o kolejne 0,5 mg, do maksymalnej dawki 1,5 mg/dobę. W ostatnim tygodniu leczenia średnie dobowe dawki obu leków wynosiły ok. 0,8 mg. U pacjentów przyjmujących risperidon zaobserwowano przypadki nudności, natomiast w grupie otrzymującej haloperidol częściej występowały działania niepożądane, takie jak senność, objawy pozapiramidowe czy ślinotok. Potwierdza to przewagę stosowania risperidonu nad haloperidolem w zakresie bezpieczeństwa [19].

Korzystną strategią w niepoddającym się leczeniu lęku może być augmentacja buspironem. Włączenie tego anksjolityku w dobowej dawce 15–60 mg podnosi skuteczność terapii [70]. Podkreśla się również pozytywny wpływ omawianego leku w terapii agresji i nadmiernego pobudzenia [70].

Inną grupą leków z powodzeniem stosowaną w terapii zaburzeń lękowych u pacjentów z otępieniem są leki przeciwpadaczkowe. W badaniu przeprowadzonym przez Segers i wsp. [83] użycie pregabaliny zostało opisane na przykładzie szesnastu pacjentów z DLB. Ocena w 3., 11. i 22. mie- siącu terapii u dziesięciu pacjentów wykazała znaczne obniżenie lęku i związaną z tym poprawę funkcji poznawczych (wg Mini-Mental State Examination), a u trzech został on całkowicie wyeliminowany. Stosowane dawki wynosiły 75–150 mg/ dobę. Działania niepożądane nie były częste i ograniczały się do nadmiernej senności [83].

Podsumowanie

Zaburzenia nastroju i zachowania, takie jak agresja, depresja i lęk, są częstym i szczególnie obciążającym aspektem klinicznym w przebiegu otępienia. Ich obecność istotnie pogarsza jakość życia chorych i ich opiekunów, a także przyczynia się do szybszej progresji choroby, częstszych hospitalizacji i zwiększonego ryzyka powikłań. Leczenie stanowi duże wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne, zwłaszcza ze względu na nakładanie się objawów afektywnych z cechami samej choroby otępiennej.

Podstawę postępowania powinny stanowić interwencje niefarmakologiczne, które bez narażania pacjentów na działania niepożądane mogą przynosić istotną poprawę funkcjonowania. Farmakoterapia ma zastosowanie głównie w przypadkach umiarkowanego i ciężkiego nasilenia objawów oraz przy nieskuteczności metod niefarmakologicznych. Stosowanie leków wymaga szczególnej ostrożności. Decyzja o wdrożeniu leczenia farmakologicznego musi być poprzedzona indywidualną oceną skuteczności i bezpieczeństwa, z uwzględnieniem możliwych interakcji lekowych, działań niepożądanych oraz stanu ogólnego chorego.

Z uwagi na ograniczoną liczbę wysokiej jakości badań klinicznych, a także trudności metodologiczne w prowadzeniu badań w populacji osób z otępieniem, brakuje spójnych i praktycznych zaleceń dotyczących farmakoterapii zaburzeń nastroju i zachowania w tej grupie chorych. W związku z systematycznym zwiększaniem się liczby pacjentów z diagnozą otępienia konieczne jest prowadzenie dalszych badań, które pozwolą na lepsze zrozumienie skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych interwencji oraz umożliwią opracowanie bardziej precyzyjnych rekomendacji terapeutycznych.

W tabelach 1 i 2 przedstawiono zestawienie charakterystyki wybranych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń zachowania i nastroju w przebiegu otępienia wraz z oceną ich skuteczności.

DEKLARACJE

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.

2. Podziękowania: Brak.

3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.

4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo