Radionuclide therapy of bone metastases

WSTĘP


Walka z bólem wynikającym z przerzutów nowotworowych do kości nie jest łatwa. Narkotyczne środki przeciwbólowe początkowo dają dobre efekty, ale z upływem czasu ich skuteczność zmniejsza się, a leczenie nimi wywołuje wiele skutków niepożądanych. Przydatność radioterapii ze źródeł zewnętrznych maleje przy uogólnionym rozsiewie przerzutów do kośćca, ponadto ryzyko uszkodzenia tkanek otaczających ogranicza wskazania do ponownej radioterapii [1, 2]. Ostatnio coraz częściej w paliatywnym leczeniu przerzutów kostnych stosuje się radioterapię izotopową. Poniższy artykuł omawia mechanizm działania, wskazania i przeciwwskazania do terapeutycznego stosowania izotopów promieniotwórczych w tej grupie chorych.



DZIAŁANIE TERAPEUTYCZNE

RADIOIZOTOPÓW


Radioizotopy używane w leczeniu przerzutów kostnych są emiterami promieniowania beta (strumienia elektronów). Radioizotopy te, gromadząc się w ognisku przerzutowym, powodują jego wybiórcze napromienienie ze względnym oszczędzeniem tkanek otaczających. Niektóre radioizotopy emitują również przenikliwe promieniowanie gamma, jednak o tak niewielkim nasileniu, że jego wpływ na otoczenie jest albo bez znaczenia, albo łatwo go zminimalizować. Terapię tę można zatem prowadzić w trybie ambulatoryjnym.



Ból występujący w przebiegu przerzutów kostnych jest głównie, aczkolwiek nie wyłącznie, pochodzenia okostnowego – dochodzi do niego przy wzroście ciśnienia w ognisku powyżej 50 mmHg. Podanie izotopu powoduje zniszczenie części komórek nowotworowych, zmniejszenie ucisku przerzutu na okostną i zmniejszenie bólu. Efekt ten uzyskuje się również przez zmniejszenie miejscowego wytwarzania mediatorów bólu typu GABA, TGF, TNF i innych [3].



RADIOIZOTOPY UŻYWANE

W LECZENIU PRZERZUTÓW

KOSTNYCH


W paliatywnym leczeniu przerzutów nowotworowych do kości używa się takich izotopów, jak fosfor-32, stront-89, samar-153, arsen-76, itr-90, ren-186, ren-188, cyna-117^m, fosfor-33 i inne. W USA aprobatę FDA posiada fosfor-32, stront-89 i samar-153. W Polsce obecnie jest dostępne leczenie strontem-89 oraz, rzadziej, samarem-153 i fosforem-32.



Stront-89


Stront-89 jest analogiem wapnia i wybiórczo gromadzi się w ogniskach przerzutów nowotworowych do kości, wbudowując się w nowo syntetyzowany kolagen [4, 5]. Pierwsze doniesienia o zastosowaniu terapeutycznym strontu-89 pochodzą z wczesnych lat 40. [6, 7], ale jego szersze zastosowanie przypada na ostatnią dekadę. Okres połowicznego rozpadu strontu-89 jest długi (50,5 dnia). Okres biologicznego półtrwania strontu-89 w ognisku przerzutowym wynosi ok. 50 dni, a w obrębie prawidłowej kości ok. 14 dni. Efekt terapeutyczny strontu-89 jest długi, od 3 do 12 mies. [8], ale jego początek może być znacząco opóźniony w czasie, nawet do kilku tyg. [9]. Równoległe podanie cisplatyny lub karboplatyny wzmacnia działanie strontu-89 [10].



Samar-153


Okres połowicznego rozpadu samaru-153 jest krótki – 1,9 dnia, a wydalanie z moczem niezwiązanego izotopu szybkie. Ryzyko uszkodzenia szpiku jest minimalne i dlatego można stosować wysokie aktywności izotopu. Samar-153, oprócz promieniowania beta emituje śladowo promieniowanie gamma, przy czym nie powoduje to zagrożenia dla otoczenia chorego. Samar-153 może być podawany w trybie ambulatoryjnym.



Fosfor-32


W leczeniu przerzutów kostnych najwcześniej – ok. 50 lat temu – zastosowano fosfor-32 [11]. Kompleks fosforu-32 i ortofosforanu adsorbuje się na powierzchni hydroksyapatytów oraz w limfocytach nowotworowo zmienionej okostnej – z tego względu jego działanie przeciwbólowe wynika również z zahamowania syntezy chemicznych (bradykininy i prostaglandyny). Fosfor-32 cechuje się wysoką energią promieniowania beta oraz względnie długim okresem połowicznego rozpadu (ok. 14 dni). Wolno gromadzi się w ogniskach przerzutowych przy względnie silnym oddziaływaniu na szpik kostny [12].



WSKAZANIA I PRZECIWWSKAZANIA

DO LECZENIA RADIOIZOTOPAMI

PRZERZUTÓW DO KOŚCI


Wskazania


Głównym wskazaniem do leczenia radioizotopami są uogólnione przerzuty do kośćca, z dolegliwościami bólowymi i/lub rozległością przerzutów uniemożliwiającą lub utrudniającą radioterapię ze źródeł zewnętrznych. Leczenie radioizotopami stosuje się również wtedy, gdy w radioterapii ze źródeł zewnętrznych osiągnięto górny pułap dawki pochłoniętej lub gdy stosowanie radioterapii grozi powikłaniami miejscowymi. Wskazania do leczenia radioizotopami są szczególnie silne przy przerzutach występujących w miejscach szczególnie narażonych na złamania patologiczne – w kościach długich, szczególnie w głowie kości udowej, w kościach kończyn górnych oraz w kręgosłupie. Leczenie radioizotopami powoduje wzmocnienie mechaniczne kości w miejscu przerzutu [13] i wskazane jest nawet przy niewielkich dolegliwościach bólowych.

W ostatnich latach obserwuje się 2 tendencje:

· stałego rozszerzania zakresu leczenia radioizotopami – początkowo ograniczonego do leczenia chorych na raka piersi i gruczołu krokowego i z silnymi dolegliwościami bólowymi, obecnie obejmującego także chorych z przerzutami innych nowotworów; efekt przeciwbólowy osiąga się nawet w nowotworach uważanych za mało promieniowrażliwe,

· rozpoczynanie leczenia radioizotopami w coraz wcześniejszych stadiach przerzutów do kości – obecnie izotopy podaje się u chorych z niewielkim nasileniem bólu lub prawie bez bólu; w początkowym stadium uogólnienia choroby nowotworowej podanie radioizotopu hamuje rozwój mikroprzerzutów, a efekt przeciwbólowy jest dłuższy i silniej zaznaczony [14].



Leczenie radioizotopami można stosować przed- lub równocześnie z radioterapią ze źródeł zewnętrznych. Obserwuje się wówczas wzajemne wzmocnienie efektu obu metod [15]. Leczenie radioizotopami można również powtarzać, w zależności od nawrotu dolegliwości bólowych. Efekt przeciwbólowy powtórzonego leczenia jest równie dobry, jak wyjściowego, ale jego trwanie jest krótsze [8, 16].


Przeciwwskazania


Przeciwwskazania do leczenia radioizotopami przerzutów do kości obejmują:

1) niedokrwistość, z obniżeniem liczby erytrocytów poniżej 3 razy 10¹² /l i poziomu hemoglobiny poniżej 100 g/l [8, 17],

2) leukopenię, przy liczbie krwinek białych poniżej 3–4 razy 10⁹/l [8, 17],

3) trombocytopenię przy liczbie płytek poniżej 60 razy 10⁹/l [8, 17],

4) wyniszczenie chorego,

5) nietrzymanie moczu (ponieważ radioizotopy wydalają się z moczem, istnieje ryzyko skażenia chorego lub osób pielęgnujących),

6) równoległe podawanie wapnia, kalcytoniny i fosfonianów, hamujących kompetycyjnie wychwyt radioizotopu w ogniskach przerzutowym; zaleca się wstrzymanie podawania tych leków na 2 tyg. przed planowanym leczeniem radioizotopowym,

7) równoległe podawanie chemioterapii,

8) niewydolność nerek, a w szczególności wodonercze, mogące na skutek wydalania części radioizotopu z moczem powodować uszkodzenie miąższu nerki w wyniku długiego zalegania radioaktywnego moczu,

9) dolegliwości bólowe wynikające z ucisku korzeni nerwowych, a zwłaszcza cechy ucisku rdzenia kręgowego.



WYNIKI LECZENIA RADIOIZOTOPAMI

PRZERZUTÓW DO KOŚCI


Działanie przeciwbólowe


Wyniki leczenia poszczególnymi radioizotopami podane zostały w tab.



Wzmocnienie mechaniczne kości


Po podaniu w celach terapeutycznych radioizotopów u wielu chorych obserwuje się zmniejszenie aktywności metabolicznej w znacznej części przerzutów do kości [13, 20, 23]. W badaniach NMR wykonanych po leczeniu zaobserwowano znaczną regresję rozmiaru zmian przerzutowych; prawie całkowitą w ogniskach o średnicy poniżej 20 mm, a w ogniskach większych – cechy ich włóknienia i wapnienia [13].



POWIKŁANIA LECZENIA

RADIOIZOTOPAMI PRZERZUTÓW

DO KOŚCI


Powikłania leczenia radioizotopami występują zdecydowanie rzadziej niż początkowo się spodziewano. Podstawową obawą przy wprowadzaniu leczenia izotopami było ryzyko mielotoksyczności, ale w miarę upływu czasu okazało się, że jest to leczenie względnie bezpieczne, na pewno bezpieczniejsze od wielokrotnej radioterapii ze źródeł zewnętrznych. Dotychczas z całą pewnością udowodniono tylko 1 przypadek śmierci wynikający z ciężkiej trombocytopenii po zastosowaniu fosforu-32 [24]. Jedyne, wg wiedzy autora, doniesienie o późnej (17 i 26 mies. od podania radioizotopu) indukcji ostrej białaczki szpikowej u 2 chorych po podaniu strontu-89 [25] budzi wątpliwości.



Głównym powikłaniem leczenia radioizotopami przerzutów do kości jest przemijająca trombocytopenia, rzadziej granulocytopenia. Powikłania te mogą wystąpić między 1. a 4. tyg. od podania radioizotopu, z normalizacją obrazu krwi zwykle pomiędzy 8. a 11. tyg., wyjątkowo po 6 mies. [8, 14, 19, 26]. Obniżenie liczby płytek może osiągnąć 1/3 wartości wyjściowej, a obniżenie liczby krwinek białych – 1/5 wartości wyjściowej [14, 23, 24, 27]. W najgorszym przypadku, po zastosowaniu najbardziej mielotoksycznego fosforu-32, obserwowano mielotoksyczność II^o [19]. Za radioizotop najbezpieczniejszy dla szpiku uchodzi samar-153 [28]. Odrębnym zagadnieniem jest przemijające nasilenie dolegliwości bólowych bezpośrednio po podaniu radioizotopu (zjawisko flare). Zjawisko to występuje u 7–11 proc. chorych i jest spowodowane przemijającym obrzękiem w ognisku przerzutowym, wynikającym z obumierania komórek nowotworowych bezpośrednio po podaniu radioizotopu. Powikłaniem do uniknięcia jest miejscowa martwica tkanek spowodowana nieprawidłowym podaniem izotopu (z wynaczynieniem się poza żyłę).



WYBÓR IZOTOPU


W Polsce dostępne są 3 radioizotopy przeznaczone do leczenia przerzutów nowotworowych do kości: fosfor-32, samar-153 i stront-89. Fosfor-32 można pominąć ze względu na jego mielotoksyczność, aczkolwiek postulowane jest jego ponowne stosowanie w terapii izotopowej [3]. Pozostałe 2 radioizotopy mają wady i zalety.

Samar-153 daje szybki efekt przeciwbólowy, w ciągu ok. tygodnia, jego mielotoksyczność jest niższa, leczenie może być powtórzone po krótkim czasie, ale efekt przeciwbólowy jest krótszy niż strontu-89.

Stront-89 daje dłuższy efekt przeciwbólowy, w doświadczeniu autora w niektórych przypadkach nawet do kilkunastu mies., ale wystąpienie tego efektu jest wolne, niekiedy po mies. lub nawet później. Mielotoksyczność strontu-89 jest wyższa niż samaru-153, a powtórne leczenie radiostrontem może być stosowane najwcześniej po 3–4 mies. Ponadto, z uwagi na większą promieniowrażliwość szpiku kostnego u osób młodszych, leczenie strontem-89 powinno być zarezerwowane dla chorych w starszym wieku.



INFORMACJE DLA CHOREGO


Należy poinformować chorego o konieczności odstawienia preparatów fosfonianowych na tydzień przed planowanym podaniem radioizotopu. Nie należy odstawiać dotychczas przyjmowanych leków przeciwbólowych, ponieważ przeciwbólowe działanie radioizotopów może wystąpić w skrajnych przypadkach dopiero po 4 tyg. Należy uprzedzić o możliwości przemijającego zaostrzenia dolegliwości bólowych (zjawisko flare – p. powyżej). Po leczeniu chory powinien zwrócić uwagę na bóle głowy, bóle zamostkowe, osłabienie (możliwość narastającej niedokrwistości). Zasady ochrony radiologicznej sprowadzają się do wielokrotnego spłukiwania toalety po użyciu w ciągu pierwszych 3–5 dni po leczeniu, z uwagi na wydalanie się części radioizotopu z moczem. U osób intensywnie pocących się przez pierwsze 3 dni wskazana jest codzienna wymiana bielizny pościelowej.



KONTROLA PO LECZENIU


Morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek należy oznaczać przynajmniej w 1., 3. i 6. tyg. po leczeniu, a u chorych z granicznymi parametrami morfologii krwi – częściej. U osób z masywnymi przerzutami do kręgosłupa należy zwracać uwagę na stan neurologiczny (możliwość przemijającego ucisku rdzenia kręgowego).



DOSTĘPNOŚĆ LECZENIA

RADIOIZOTOPAMI W POLSCE

I ASPEKTY EKONOMICZNE

LECZENIA


Udostępnienie leczenia radioizotopami przerzutów nowotworowych do kości jest jednym z nielicznych pożytków, jakie polskiej medycynie nuklearnej przyniosła reforma służby zdrowia. Do roku 1999 ten sposób terapii był stosowany sporadycznie i w niewielu ośrodkach. Reforma służby zdrowia poprawiła dostępność tej metody leczenia. Przykładowo – w ośrodku gdańskim do roku 1999 leczenia tego nie stosowano w ogóle. W roku 1999 leczono 30 chorych, w roku 2000 – 95 chorych, w roku 2001 spodziewane jest leczenie co najmniej 150–180 chorych. Istotną rolę odegrało narastające pozytywne doświadczenie klinicystów. Leczenie radioizotopami jest drogie, ale jego koszt jest porównywalny lub identyczny z kosztami paliatywnej radioterapii zewnętrznej (w ośrodku gdańskim w roku 2001 ok. 2 400 PLN/600 USD).



WNIOSKI


· Leczenie radioizotopami przerzutów nowotworowych do kości jest istotnym elementem całości leczenia chorego z uogólnieniem procesu nowotworowego.

· Leczenie to jest względnie bezpieczne, mimo przemijającego, krótkotrwałego upośledzenia krwiotworzenia występującego u niektórych chorych.

· Koszt leczenia jest porównywalny z kosztami radioterapii zewnętrznej ze źródeł zamkniętych, a jego dostępność w Polsce wzrasta.


PIŚMIENNICTWO

1. Campa JA, Payne R. The management of intractable bone pain: a clinician’s perspective. Semin Nucl Med 1992; 22: 3-10.

2. Glover DJ, Grabelsky S, Glick JH. Oncological emergencies and special complications. In: red. Calabresi P, Schein PS: Medical Oncology. McGraw-Hill, 1993: 1021-72.

3. Krishnamurthy G, Krishnamurthy S. Radionuclides for metastatic bone pain palliation: a need for rationl re-evaluation in the new millennium. J Nucl Med 2000; 41: 688-91.

4. Bagshaw MA, Kaplan ID, Valdagni J, Cox RS. Radiation treatment of prostate bone metastases and the biological considerations. Adv Exp Med Biol 1992; 324: 255-68.

5. Davis J, Cook ND, Pither RJ. Biologic Mechanisms of 89SrCl2 incorporation into Type I collagen during bone mineralisation. J Nucl Med 2000; 41: 183-8.

6. Pecher C. Biological investigations with radioactive calcium and strontium. Proc Soc Exp Biol Med 1941; 46: 86-91.

7. Pecher C. Biological investigations with radioactive calcium and strontium: preliminary report on the use of radioactive strontium in treatment of metastatic bone cancer. U Cal Pub Pharmacol 1942; 11: 117-49.

8. Pons F, Hernandez R, Garcia A. Strontium-89 for palliation of pain bone metastases in patients with prostate and breast cancer. Eur J Nucl Med 1997; 24: 1210-14.

9. Laing AC, Ackery DM, Bayly RJ. Strontium-89 chloride for pain palliation in prostate skeletal malignancy. Br J Radiol 1991; 64: 816-22.

10. Sciuto R, Festa A, Tofani A, Pasqualoni R, Semprebene A, Cucchi R, Ferraironi A, Rea S, et al. Platinum compounds as radiosensitizers in strontium-89 metabolic radiotherapy. Clin-Ter 1998; 149: 43-7.

11. Friedell HL, Storaasli JP. The use of radioactive phosphorus in the treatment of carcinoma of the breast with widespread metastases to the bone. AJR 1950; 64: 559-67.

12. Lewington VJ. Targeted radionuclide therapy for bone metastases. Eur J Nucl Med 1993; 20: 66-74.

13. Barysheva EV, Selivanov SP, Riannel J, Isaeva S, Usynin EA, Velichko SA, Ussov VA. Relationship of uptake of 99mTc-MIBI in bone metastases to efficiency of strontium-89 therapy in prostate cancer patients. Nucl Med Rev 1999; 2: 63-6.

14. Sciuto R, Tofani A, Festa A, Giannarelii, Pasqualini R, Maini CL. Short- and long-term-effects of ¹⁸⁶Re-1,1 – hydroxyethilidene diphosphonate in the treatment of painful bone metastases. J Nucl Med 2000; 41: 647-54.

15. Kalkner KM, Westlin JE, Strang P. 89-Strontium in the management of painful skeletal metastases. Anticancer Res 2000; 20: 1109-14.

16. Fuster D, Herranz R, Vidal-Sicart S, Munoz M, Connil C, Mateos JJ, Martin F, Pons F. Usefullness of strontium for bone pain in metastatic breast cancer patients. Nucl Med Commun 2000; 21: 623-6.

17. Yarbro JW, Bornstein RS, Mastrangelo MJ. Palliation of pain in bone metastases. Seminars Oncol 1993; 20: 2-49.

18. Silberstein EB, Elgazzar AH, Kapilivsku A. Phosphorus-32 radiopharmaceuticals for the treatment of painful osseous metastases. Semin Nucl Med 1992; 22: 17-27.

19. Nair N. Relative efficacy of P-32 and Sr-89 in pallaition of skeletal metastases. J Nucl Med 1999; 40: 256-61.

20. Baziotis N, Yakoumakis E, Zissimopoulos A, Geronicola-Trapali X, Malamitsi J, Proukakis C. Strontium-89 chloride in the treatment of bone metastases from breast cancer. Oncology 1998; 55: 377-81.

21. Kasalicky J, Krajska V. The effect of repeated strontium-89 chloride therapy on bone pain palliation in patients with skeletal cancer metastases. Eur J Nucl Med 1998; 25: 1362-7.

22. Dickie GJ, Macfarlane D. Strontium and samarium therapy for bone metastases from prostate carcinoma. Australas Radiol 1999; 43: 476-9.

23. Dolezal J. Systemic radionuclide therapy with Samarium-153-EDTMP for painful bone metastases. Nucl Med Rev 2000; 3: 161-4.

24. Silberstein EB. Advances in our understanding of the treatment of painful bone metastases. J Nucl Med 2000; 41: 655-7.

25. Kossman SE, Weiss MA. Acute myelogenous leukemia after exposure to strontium-89 for the treatment of adenocarcinoma of the prostate. Cancer 2000; 88: 620-4.

26. Resche I, Chatal JF, Pecking A, Ell P, Duchesne G, Rubens R, Fogelman I, Houston S, Fauser A, Fischer M, Wilkins D. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetramethylenephopshonate (EDTMP) in the treatment of patiens with painful bone metastases. Eur J Cancer 1997; 33: 1583-91.

27. Kraeber-Bodere F, Campion L, Rousseau C, Bourdin S, Chatal J-F, Resche I. Treatment of bone metastases of prostate cancer with strontium-89 chloride: efficacy in relation to the degree of bone involvement. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1487-93.

28. Collins C, Eary JF, Donaldson G. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone-refractory prostate carcinoma: a phase I/II trial. J Nucl Med 1993; 34: 1839-44.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr hab. n. med. Piotr Lass, prof. nadzw.

Zakład Medycyny Nuklearnej

Akademia Medyczna

ul. Dębinki 7

80-211 Gdańsk

tel./fax (0-58) 349 22 04