Wstęp

Martwica kości szczęk związana z bisfosfonianami (ang. bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – BRONJ) została po raz pierwszy opisana w 2003 r. w odniesieniu do pacjentów leczonych bisfosfonia­nami, w szczególności kwasem pamidronowym i zoledronowym [1]. Ze względu na zaobserwowaną wówczas zależność przyczynową schorzenie początkowo uznawano za powikłanie charakterystyczne wyłącznie dla tej grupy leków. W kolejnych latach wykazano jednak, że w patogenezie martwicy kości szczęk mogą uczestniczyć również inne klasy farmaceutyków. W konsekwencji środowiska eksperckie, w tym American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, od ponad dekady rekomendują stosowanie szerszego terminu: martwica kości szczęk związana z lekami (ang. medication-related osteonecrosis of the jaws – MRONJ) [2, 3].

Polekowa martwica kości szczęk to jednostka chorobowa o złożonej, wieloczynnikowej etiologii. Charakteryzuje się występowaniem w obrębie twarzoczaszki utrzymującego się dłużej niż 8 tygodni obnażenia martwiczo zmienionej kości lub drążących do niej przetok. Potwierdzenia diagnozy dokonuje się na podstawie wywiadu, z którego wynika przeszłe lub aktualne przyjmowanie leków antyresorpcyjnych, samodzielnie albo w kombinacji z lekami immunomodulującymi lub antyangiogennymi przy wykluczeniu radioterapii i przerzutów nowotworowych w obszarze szczęk. Martwica kości szczęk związana z lekami objawia się przewlekłym, promieniującym bólem, obrzękiem, utratą masy kostnej wyrostków zębodołowych. Może prowadzić do zajęcia zatok przynosowych, kości jarzmowych czy kanału żuchwy. W zaawansowanych stadiach osteolizy może też dochodzić do złamań patologicznych żuchwy [3].

Istnieje kilka hipotez, które mogłyby tłumaczyć patomechanizm MRONJ. Piśmiennictwo jako najważniejsze z nich podaje: zaburzenie obrotu kostnego na skutek przyjmowania leków antyresorpcyjnych ze szczególną predyspozycją kości szczęk, które fizjologicznie cechują się wyższym tempem przebudowy kostnej, obecność miejscowego bodźca infekcyjno-zapalnego, inhibicję angiogenezy i limfangiogenezy oraz pogorszenie jakości lokalnej odpowiedzi zapalnej w ich następstwie [4–6].

Celem niniejszej pracy jest analiza i zestawienie najnowszych doniesień z literatury naukowej dotyczących czynników ryzyka rozwoju MRONJ, aby ułatwić określenie poziomu bezpieczeństwa prowadzonego leczenia farmakologicznego oraz właściwą identyfikację najbardziej narażonych pacjentów.

Materiał i metody

Niniejszego przeglądu literatury dokonano na podstawie wyszukiwania w bazie PubMed, Google Scholar i Scopus, przy wykorzystaniu kombinacji terminów MeSH oraz słów kluczowych: „osteonecrosis”[MeSH], „osteonecrosis of the jaw”/„MRONJ”/„BRONJ”/„ONJ”, „jaw”[MeSH]/„jaw”/„jaws”, „disphosphonates” [MeSH]/„bisphosphonates”, „antiresorptive agents”[MeSH], „angiogenesis inhibitors”[MeSH], „antineoplastic agents”[MeSH], „risk factors”[MeSH]/„risk factor”/„risk”, „oral hygiene”, „dental management”. Zastosowano ograniczenie do publikacji w formie metaanaliz, wytycznych klinicznych, przeglądów systematycznych i przeglądów literatury, opublikowanych w języku angielskim w okresie od 2020 r. do marca 2026 r. Przeszukano również literaturę cytowaną. Selekcji prac dokonano na podstawie tytułów, abstraktów i pełnych tekstów. Wykluczono publikacje o niskiej jakości metodologicznej i artykuły niepełnotekstowe.

Czynniki ryzyka związane z przyjmowaniem leków

Leki antyresorpcyjne i wskazania do ich podania

Do najlepiej poznanych czynników farmakologicznych związanych z rozwojem MRONJ należy grupa leków antyresorpcyjnych, na którą składają się bisfosfoniany (inhibitory aktywności osteoklastów) i denosumab (inhibitor RANKL). Leki te stosowane są przede wszystkim w zapobieganiu powikłaniom szkieletowym u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, w leczeniu hiperkalcemii nowotworowej, w prewencji złamań patologicznych kości długich u chorych na osteoporozę lub osteopenię, a także w terapii szpiczaka mnogiego, choroby Pageta i wrodzonej łamliwości kości [3, 7].

Ryzyko rozwoju MRONJ pozostaje w ścisłej zależności od rodzaju stosowanego preparatu antyresorpcyjnego, jego sposobu podania i czasu trwania terapii. Ogólny poziom ryzyka i czas do wystąpienia klinicznych objawów martwicy mogą także różnić się zależnie od choroby podstawowej, na którą przepisano lek.

Szczególne znaczenie kliniczne przypisuje się kwasowi zoledronowemu, który jest bisfosfonianem o największej sile działania antyresorpcyjnego i częściej wiąże się z występowaniem martwicy polekowej kości szczęk niż inne preparaty z tej grupy [8]. Badania populacyjne wykazały, że skumulowana częstość diagnozy MRONJ koreluje z częstością przyjmowania leków antyresorpcyjnych oraz czasem trwania terapii u pacjentów z nowotworową chorobą podstawową. Najczęściej dotyka pacjentów leczonych z powodu raka piersi, raka gruczołu krokowego i szpiczaka mnogiego [9]. W tym miejscu warto dodać, że, według Zaleceń postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie w Polsce z 2022 r. autorstwa Grupy Roboczej ekspertów z Multidyscyplinarnego Forum Osteoporozy oraz Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie dopuszcza się także stosowanie kwasu zoledronowego w leczeniu osteoporozy u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem złamań, w pojedynczej dawce 5 mg/100 ml roztworu do infuzji [10].

Znacznie wyższe ryzyko działań niepożądanych obserwuje się u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących duże dawki leków antyresorpcyjnych drogą parenteralną, gdzie na pierwsze miejsce wysuwają się kwas zoledronowy i denosumab. W wielu opracowaniach przyjmuje się, że zapadalność na MRONJ osiąga podobne wymiary dla obu preparatów, przy czym istotny wzrost ryzyka odnotowywany jest po 2–3 latach ich stosowania [11–13]. Odmienne wnioski przedstawiono w jednej z metaanaliz, w której wykazano, że w trzech pierwszych latach stosowania to denosumab jest skorelowany zarówno z wyższą częstością, jak i wcześniejszym występowaniem martwicy polekowej w porównaniu z kwasem zoledronowym. Mimo tego, dla tych dwóch leków nie stwierdzono istotnych różnic rokowniczych w rozumieniu stosunku wyleczonych do niewyleczonych zmian martwiczych [14]. W populacji pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego mediana czasu do wystąpienia MRONJ wynosiła ok. 13,6 miesiąca dla kwasu zoledronowego i 17,3 miesiąca dla denosumabu [15]. Niełatwo jest więc jednoznacznie okreś- lić graniczne ramy czasowe dla terapii wysokiego ryzyka, choć można posługiwać się przybliżeniami. Zebrane dane z pewnością potwierdzają, że stosowanie podawanych parenteralnie leków antyresorpcyjnych w dawkach onkologicznych wiąże się z częstszym i wcześniejszym pojawieniem występowaniem MRONJ w porównaniu z doustną terapią.

W przypadku doustnego dawkowania bisfosfonianów pierwsze objawy martwicy kości szczęk mogą pojawić się najwcześniej po ok. 12 miesiącach stosowania leku, co potwierdzono dla kwasu alendronowego. Natomiast u pacjentów otrzymujących dożylnie kwas zoledronowy czas ten może skrócić się nawet do 5 miesięcy od rozpoczęcia leczenia [16]. Analiza uwzględniająca rodzaj bisfosfonianiu oraz wskazanie do terapii wykazała, że do rozwoju MRONJ u 50% pacjentów wymagany jest średni czas ekspozycji wynoszący ok. sześć lat dla doustnego alendronianu i 2,2 roku dla dożylnego zoledronianu. Po stratyfikacji według choroby podstawowej czas ten wynosił ok. 5,3 roku u pacjentów z osteoporozą oraz 2,2 roku u pacjentów z chorobą nowotworową [17].

W przypadku leczenia osteoporozy wskazuje się, że ryzyko MRONJ może wzrastać po ponad 4 latach terapii doustnymi bisfosfonianami. Należy jednak zwrócić uwagę, że ryzyko wystąpienia powikłania nie zawsze musi przewyższać korzyści wynikające z zapobiegania złamaniom patologicznym kości długich [11]. Tym samym decyzje dotyczące kontynuacji lub modyfikacji terapii antyresorpcyjnej powinny być podejmowanie indywidualnie, na podstawie analizy czynników ryzyka oraz spodziewanych korzyści terapeutycznych.

Literatura wskazuje, że kluczowym czynnikiem determinującym ryzyko MRONJ nie jest wyłącznie droga podania leku, lecz także całkowita ekspozycja na leki antyresorpcyjne, uwzględniająca zarówno dawkę, jak i częstość podawania. Bisfosfoniany cechuje wysokie powinowactwo z tkanką kostną [18], w związku z czym mogą długotrwale utrzymywać się w punkcie uchwytu, również po zakończeniu ich przyjmowania. Ten czynnik może okazać się decydujący u pacjentów stosujących różne preparaty kolejno po sobie [19]. Udowodniono, że ryzyko martwicy kości szczęk jest modyfikowane na niekorzyść pacjentów poddawanych sekwencyjnej terapii antyresorpcyjnej. Szczególnie narażeni są pacjenci w schematach obejmujących kwas zoledronowy poprzedzony innym bisfosfonianem oraz osoby przyjmujące denosumab w następstwie leczenia bisfosfonianami [20, 21].

Inne leki związane z martwicą kości szczęk

Światowa literatura anglojęzyczna coraz częściej wskazuje na znaczącą rolę większej grupy farmaceutyków w patogenezie MRONJ. Należą do nich leki o działaniu antyangiogennym, takie jak: bewacyzumab, aflibercept i ranibizumab (inhibitory receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, ang. inhibition of vascular endothelial growth factor – VEGF), a także sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, kabozantynib oraz regorafenib (inhibitory kinaz tyrozynowych receptora VEGF). Ponadto, istnieje związek między występowaniem martwicy a stosowaniem inhibitorów mTOR (ewerolimus, temsirolimus, sirolimus), leków cytotoksycznych (metotreksat, azacytydyna), glikokortykosteroidów (prednizolon, prednizon, deksametazon), leków immunomodulujących (lenalidomid, pomalidomid), selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (raloksyfen, tamoksyfen), a także innych substancji, jak palbocyklib (inhibitor CDK4/6), rad-223, niwolumab (inhibitor PD-1) czy teryparatyd (analog parathormonu) [3, 22–25]. Lista leków potencjalnie związanych z wystąpieniem MRONJ pozostaje otwarta, gdyż w literaturze dostępne są doniesienia kazuistyczne sugerujące związek przyczynowy tego powikłania również z innymi substancjami, niewymienionymi z nazwy w niniejszym opracowaniu.

Leki o działaniu antyangiogennym, w tym inhibitory kinaz białkowych, mają udokumentowany wpływ na ryzyko rozwoju MRONJ. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, przypuszcza się, że hamowanie angiogenezy negatywnie wpływa na procesy regeneracji i remodelingu kości, opóźniając gojenie i zwiększając podatność na nadkażenia [12, 26].

Jedno z przeanalizowanych badań wskazało na możliwość wystąpienia MRONJ u chorych z konkretną nowotworową chorobą podstawową: rakiem prostaty, piersi, nerki i szpiczakiem mnogim. W tej grupie pacjentów onkologicznych stosowano wyłącznie leki nieantyresorpcyjne, takie jak inhibitory angiogenezy, leki cytotoksyczne, inhibitory mTOR, radiofarmaceutyki czy glikokortykosteroidy, a średni czas od rozpoczęcia leczenia do rozpoznania zmian martwiczych wynosił ok. 9,8 miesiąca. Autorzy podkreślają jednak, że liczba dowodów na samodzielną sprawczość leków nieantyresorpcyjnych jest ograniczona i wyniki te powinny być traktowane z ostrożnością [27]. Co ciekawe, pojawiły się też doniesienia oparte na modelu zwierzęcym, sugerujące subtelny – w porównaniu z kwasem zoledronowym w dawce onkologicznej – efekt antyresorpcyjny leków z grupy inhibitorów VEGF (sunitynib, bewacyzumab). Informacja ta może przyczynić się do lepszego zrozumienia wielokierunkowego patomechanizmu MRONJ, jednak wymagane są dokładniejsze badania w tym kierunku [28].

Synergie lekowe

Leki nienależące do grupy preparatów antyresorpcyjnych wykorzystywane są przede wszystkim w chemioterapii chorób nowotworowych oraz w leczeniu immunosupresyjnym, m.in. w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Ich udział w patogenezie MRONJ ma przeważnie charakter addytywny w stosunku do działania leków antyresorpcyjnych. Należy podkreślić, że pacjenci z obciążeniami nowotworowymi lub ogólnoustrojowymi często poddawani są terapiom wielolekowym, co wiąże się z ekspozycją na większą liczbę substancji z grupy ryzyka. W konsekwencji prowadzi to do zwiększenia złożoności farmakologicznego podłoża martwicy polekowej.

Istotnie wyższe ryzyko w stosunku do monoterapii obserwuje się u chorych poddawanych jednoczes- nemu leczeniu preparatami o działaniu antyresorpcyjnym stosowanymi jednoczasowo z chemioterapeutykami o działaniu antyangiogennym lub gliko- kortykosteroidami. W tego typu terapii skojarzonej całkowita częstość występowania MRONJ może sięgać nawet 6% [11, 29]. Ponadto przyjmuje się, że wysoki stopień polifarmakoterapii znacząco przyczynia się do opóźnionego gojenia tkanek, a w rezultacie do zwiększonej częstości występowania martwicy na skutek zapalnych czynników miejscowych [30].

W tym miejscu szczególną uwagę zwraca się na glikokortykosteroidy. Ze względu na działanie przeciw- zapalne, immunosupresyjne i wpływ na metabolizm kostny ich długotrwałe stosowanie może zwiększać ryzyko martwicy kości szczęk w skojarzeniu z innymi lekami potencjalnie indukującymi martwicę polekową. Z drugiej strony, glikokortykosteroidy podawane samodzielnie, bez innych farmaceutyków z grupy ryzyka, nie są uznawane jako bezpośrednia przyczyna MRONJ [12, 27].

Precyzyjne ustalenie, który lek niesklasyfikowany jako antyresorpcyjny był w danym przypadku odpowiedzialny za rozwój martwiczego działania niepożądanego, może przysporzyć pewnych problemów. Pacjenci niejednokrotnie przyjmują różne preparaty o synergistycznym wpływie na MRONJ w sposób sekwencyjny albo w oddzielnych przedziałach czasowych. Trudność zdaje się wynikać z faktu, że w badaniach retrospektywnych z zasady jako lek przyczynowy podaje się przyjmowany przez pacjenta jako ostatni przed wystąpieniem objawów martwicy lek przeciwnowotworowy. Powinno się raczej odnotowywać wszystkie leki przyjmowane przez chorego w momencie diagnozy MRONJ, aby poznać dokładniej tło choroby [27].

Znajomość mechanizmów działania leków przepisywanych w ramach terapii onkologicznej oraz skonfrontowanie ich z postulowanymi teoriami patomechanizmu martwicy polekowej kości szczęk może ułatwiać indywidualną ocenę ryzyka u obciążonego pacjenta.

Ogólne czynniki ryzyka

Płeć

Polekowa martwica kości szczęk częściej diagnozowana jest u kobiet niż u mężczyzn [16]. Tendencja ta odzwierciedla strukturę populacji stosującej leki anty- resorpcyjne, które stanowią terapię pierwszego rzutu w leczeniu osteoporozy, schorzenia o wyraźnej predylekcji do kobiet w wieku postmenopauzalnym. W rezultacie obserwuje się wśród wszystkich chorych dotkniętych MRONJ przewagę pacjentek z osteoporozą [11, 31]. Nawet 40% przypadków martwicy polekowej dotyczy pacjentów nieonkologicznych, również ze względu na częstość występowania osteoporozy w populacji ogólnej [32]. U mężczyzn poziom ryzyka rozwoju MRONJ w ujęciu proporcjonalnym może być wyższy. Wynika to z odmiennego profilu wskazań terapeutycznych, jako że leki mogące indukować martwicę kości szczęk są częściej stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, przeważnie w postaci dożylnej, a przy tym w wyższych, zwiększających ryzyko dawkach [33]. W kontekście równoległej farmakoterapii lekami antyresorpcyjnymi i antyangiogennymi podkreśla się, że częstość występowania martwicy polekowej jest znacznie wyższa u pacjentów chorych na raka gruczołu krokowego niż w przypadku innych chorób nowotworowych [29]. Występowanie MRONJ względem płci zdaje się bardziej wypadkową stopnia ryzyka narzuconego rodzajem choroby podstawowej i przepisywanymi w jej leczeniu preparatami, niż stanowić niezależny, niemodyfikowalny czynnik ryzyka.

Wiek

Zależność pomiędzy wiekiem pacjenta a ryzykiem wystąpienia MRONJ jest dobrze udokumentowana w literaturze. Wraz z postępującym wiekiem rany goją się wolniej i gorzej, co przypisywane jest stopniowemu osłabieniu aktywności immunologicznej i proliferacyjnej tkanek. Bisfosfoniany, poza wpływem na działanie osteoklastów, wywierają również niekorzystny wpływ na strukturę tkanki nabłonkowej, prowadzący do jej ścieńczenia i ograniczenia procesów naprawczych. U pacjentów w podeszłym wieku może to zwiększyć podatność błony śluzowej jamy ustnej na uszkodzenia i (pośrednio) nasilać ryzyko powstania martwicy [30, 34, 35].

Z perspektywy epidemiologicznej MRONJ najczęściej rozpoznawana jest u osób między 5. a 7. de- kadą życia, a średni wiek pacjentów w chwili diagnozy oscyluje wokół 60. roku życia [16, 36]. Uwzględnienie wieku pacjenta w ocenie ryzyka MRONJ znajduje więc uzasadnienie w jego wpływie na zdolności regeneracyjne tkanek, poddanych dodatkowemu obciążeniu farmakologicznemu.

Obciążenia ogólnoustrojowe

Ocena wpływu chorób ogólnoustrojowych na ryzyko rozwoju polekowej martwicy kości szczęk pozostaje zagadnieniem złożonym, a literatura podaje trudności w precyzyjnym ilościowym określeniu podatności poszczególnych grup pacjentów [37].

Schorzenia przewlekłe, takie jak cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba wrzodowa żołądka, niedokrwistość, nadczynność tarczycy czy niewydolność nerek wymagająca dializoterapii, zostały opisane jako współistniejące obciążenia zwiększające prawdopodobieństwo rozwoju MRONJ. Do czynników dodatkowo modyfikujących ryzyko zaliczono też palenie tytoniu i otyłość [19, 38].

W jednej z analiz, do której włączono grupę pacjentów leczonych antyresorpcyjnie z powodu osteoporozy i objętych schorzeniami przebiegającymi z zaburzeniami funkcjonowania układu odpornościowego, ustalono średni czas od wdrożenia leczenia do diagnozy MRONJ na poziomie 31,1 miesięcy. Na tle ogólnej populacji osteoporotycznych z rozpoznaną martwicą polekową jest to okres nawet dwukrotnie krótszy. Jednakże w badanej grupie znaleźli się przede wszystkim chorzy na cukrzycę typu 2 i reumatoidalne zapalenie stawów [37]. Brakuje zatem możliwości ekstrapolacji na inne grupy chorób autoimmunologicznych, chociaż znamienne wydaje się stwierdzenie powiązania między martwicą polekową a dwoma szeroko rozprzestrzenionymi populacyjnie jednostkami chorobowymi.

Miejscowe czynniki ryzyka

Stany zapalne jamy ustnej

Higiena jamy ustnej odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju MRONJ. Stany zapalne zębów i przyzębia, w tym nieleczona próchnica, zapalenia miazgi, zmiany okołowierzchołkowe oraz periodontopatie, są często wymieniane jako wyznaczniki zwiększonego ryzyka MRONJ [11, 36, 39]. Badania obserwacyjne wskazują, że choroba przyzębia występuje częściej u pacjentów z rozpoznaną martwicą polekową niż w ogólnej grupie osób leczonych preparatami antyresorpcyjnymi. Podkreśla się więc potencjalną aktywność przewlekłych ognisk zapalnych w modulowaniu stopnia ryzyka, w związku z czym zaleca się odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia periodontologicznego [40].

W większości przypadków ogniska MRONJ lokalizują się w żuchwie, najczęściej w okolicy zębów bocznych, czyli trzonowych i przedtrzonowych. Przypuszcza się, że dzieje się tak w związku z uboższym tętniczym unaczynieniem końcowym żuchwy i wyższą gęstością tkanki kostnej w porównaniu ze szczęką [41]. Ponadto w żuchwie statystycznie częściej dochodzi do występowania infekcji zębopochodnych, szczególnie na tle periodontologicznym. Przypisuje się to aspektom anatomicznym powierzchni korzeniowych bocznych zębów dolnych, gdzie trudniejsze jest zachowanie prawidłowej higieny. Jako że ogniska martwicze wywodzą się zwykle z wyrostków zębo- dołowych kości szczęk, akcentuje się obustronny wpływ infekcyjnych czynników zębowych i przyzębnych na miejscowy stan zdrowia kości [41].

Zabiegi stomatologiczne

Piśmiennictwo podaje, że martwica polekowa może wystąpić samoistnie. W pewnych przypadkach trudno jest określić dokładną przyczynowość względem czynników miejscowych, jednakże aż 60–70% rozpoznań MRONJ łączy się z uprzednim usunięciem zębów [12, 42]. Zauważono również, że martwica polekowa może rozwinąć się w miejscu przeprowadzonej ekstrakcji nawet po kilku latach od wykonania zabiegu [43], co można powiązać z długim czasem retencji bisfosfonianów w tkance kostnej wraz z niepełnym lub opóźnionym gojeniem zębodołu poekstrakcyjnego. Dlatego ostrożność kliniczna powinna obejmować także pacjentów w okresie po zakończeniu terapii antyresorpcyjnej.

Wyższą zapadalność na MRONJ udokumentowano w połączeniu z ekstrakcją zębów bocznych żuchwy, gdzie struktura kości jest bardziej zbita i zabieg może prowadzić do powstania poważniejszego urazu tkanki kostnej, szczególnie jeśli zębodół poekstrakcyjny nie zostanie właściwie zaopatrzony [33, 44]. W tym kontekście podkreśla się udział inwazyjnych zabiegów w obrębie jamy ustnej w otwarciu wrót zakażenia bakteryjnego, a zatem składowej postulowanej patogenezy MRONJ.

Pojawiają się jednak sugestie, że status chirurgii jamy ustnej niekoniecznie jest przesądzony jako niezależny czynnik ryzyka, ponieważ wskazaniem do ekstrakcji zębów są przeważnie zaawansowane stany zapalne, wykluczające możliwość leczenia zachowawczego zębów. Zdaniem niektórych autorów nie w samej ekstrakcji, a w patologii leżącej u jej podstawy powinno się doszukiwać bodźca infekcyjnego prowokującego zapoczątkowanie i rozwój zmiany martwiczej [11, 39, 41, 42]. Biorąc pod uwagę oba ujęcia, przed decyzją o ekstrakcji zęba u pacjentów obciążonych farmakologicznie należałoby ocenić ryzyko związane z zabiegową traumatyzacją tkanek i alternatywy w postaci konsekwencji nieleczonych zębopochodnych ognisk zapalnych.

Do zabiegów stomatologicznych o znacznie mniejszym stopniu inwazyjności niż procedury chirurgiczne zalicza się leczenie kanałowe. Leczenie endodontyczne jest uznawane za procedurę o niskim ryzyku rozwoju polekowej martwicy kości i pod tym względem może stanowić bezpieczniejszą alternatywę dla ekstrakcji zębów [45, 46]. Doniesienia łączące leczenie kanałowe bezpośrednio z wystąpieniem MRONJ mają głównie charakter opisów przypadków i niewielkich serii klinicznych, co przy ograniczonej ilości danych może prowadzić do przeszacowania rzeczywistego stopnia przyczynowości [45].

Za sytuację zwiększającą ryzyko traktuje się natomiast niepowodzenie leczenia endodontycznego, gdy ogniska zakażenia okołowierzchołkowego zębów mogą odgrywać rolę w rozwoju martwicy, a część przypadków określanych w literaturze jako spontaniczne może być z nimi związane. W okolicznościach, w których zachowawcze leczenie zęba nie daje realnych szans na trwałe wyleczenie, ekstrakcja pozostaje zalecanym postępowaniem ograniczającym ryzyko MRONJ [47].

Kolejną grupą inwazyjnych procedur w obrębie jamy ustnej są zabiegi implantologiczne. Podobnie jak ekstrakcje zębów, wiążą się one z ingerencją w tkankę kostną i przerwaniem ciągłości błony śluzowej, co teoretycznie może sprzyjać inicjacji zmian martwiczych u pacjentów stosujących leki antyresorpcyjne. Wspomina się o możliwości wystąpienia martwicy wywołanej chirurgią implantologiczną (ang. implant surgery-triggered osteonecrosis), chociaż liczba doniesień jest niewielka i nie pozwala na wyciągnięcie silnych wniosków [48, 49].

Znaczna część dostępnych badań koncentruje się nie na implantacji jako bezpośrednim czynniku wyzwalającym MRONJ, lecz na ocenie wpływu terapii antyresorpcyjnej na powodzenie leczenia implantoprotetycznego w rozumieniu prawidłowej integracji implantu z kością. Wyniki metaanaliz i przeglądów systematycznych nie wykazują istotnych różnic w odsetkach niepowodzeń implantów pomiędzy pacjentami przyjmującymi bisfosfoniany lub denosumab a osobami niepoddanymi takiej terapii [38, 48, 50, 51].

Jednocześnie w literaturze opisano przypadki polekowej martwicy kości szczęk rozwijającej się w sąsiedztwie wcześniej prawidłowo zintegrowanych z kością implantów zębowych (ang. implant presence-triggered osteonecrosis). Dostępne publikacje nie potwierdzają jednoznacznie związku z obecnością implantów, co wynika z ograniczonej liczby badań w tym zakresie. Zwraca się natomiast uwagę na potencjalne znaczenie kliniczne i powiązania z etiologią MRONJ. Wśród zaproponowanych mechanizmów o kumulatywnym wpływie wymienia się wtórne nadkażenia w przebiegu zapalenia około- wszczepowego i kumulację mikrourazów kostnych związanych z punktowym obciążeniem zgryzowym [49, 52].

Uwzględnienie zabiegów implantologicznych w ana­lizie miejscowych czynników ryzyka MRONJ to temat ważny z klinicznego punktu widzenia, ponieważ leczenie implantoprotetyczne stanowi element rehabilitacji narządu żucia i może poważnie poprawiać komfort funkcjonowania i jakość życia pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku z licznymi brakami zębowymi, chorych onkologicznych oraz objętych opieką paliatywną. Równocześnie procedura implantacji czy obecność implantów mogą w określonych warunkach pełnić rolę czynnika inicjującego martwicę polekową. Ewentualne ryzyko wystąpienia powikłania powinno być każdorazowo zestawione z oczekiwanymi korzyściami funkcjonalnymi, a decyzja o leczeniu implantologicznym u pacjentów obciążonych farmakologicznym ryzykiem MRONJ wymaga osobniczej oceny.

Protezy zębowe

Niedopasowane protezy zębowe sprzyjają przewlekłej traumatyzacji tkanek miękkich jamy ustnej i umożliwiają penetrację stanu zapalnego na drodze mikroubytków w błonie śluzowej. W konsekwencji może dojść do inicjacji zmian martwiczych również przy braku wcześniejszej interwencji chirurgicznej [42]. Ruchome uzupełnienia protetyczne uznaje się za bardziej obciążające pod tym względem niż protezy stałe [53], których nadmierny ucisk prowadzący do zmian typu odleżynowego wiąże się z rozwojem polekowej martwicy kości szczęk [12].

Chociaż liczba badań przeglądowych poświęconych bezpośrednio roli protez zębowych w patogenezie MRONJ pozostaje ograniczona, dostępne analizy konsekwentnie wskazują na zwiększoną częstość tego powikłania wśród pacjentów używających uzupełnienia protetyczne. Z obserwacji tych wynika zalecenie regularnego wykonywania kontroli protez u pacjentów z grupy ryzyka pod kątem ich dopasowania, stabilności i poziomu nacisku wywieranego na błonę śluzową [11, 54, 55].

Prewencja na poziomie miejscowych czynników ryzyka

Eliminacja czynników ryzyka opiera się przede wszystkim na utrzymaniu właściwej higieny, przeprowadzeniu leczenia stomatologicznego przed rozpoczęciem terapii antyresorpcyjnej i prewencji urazów tkanek miękkich [56]. Opierając się na wnioskach z doniesień piśmienniczych, podkreśla się rolę regularnej kontroli higieny u lekarza dentysty [57] i przeprowadzania inwazyjnych zabiegów z zakresu chirurgii stomatologicznej w odpowiedniej formie osłony antybiotykowej zgodnie z obowiązującymi wytycznymi [58, 59].

Podsumowanie

Stosowanie bisfosfonianów i innych leków anty- resorpcyjnych wiąże się z niezaprzeczalnymi korzyściami klinicznymi, w tym ze zmniejszeniem ryzyka zdarzeń kostnych, redukcją dolegliwości bólowych oraz poprawą jakości życia pacjentów, zwłaszcza w przebiegu chorób nowotworowych z zajęciem układu kostnego i osteoporozy [60–62]. Mając jednak na uwadze możliwość wystąpienia działań niepożądanych terapii lekowych, kluczowy jest świadomie dokonany bilans potencjalnych korzyści terapeutycznych i ryzyka wystąpienia powikłań. Uboczne skutki MRONJ negatywnie wpływają na funkcjonowanie pacjentów, od uciążliwych, boles- nych zmian martwiczych poczynając, po utrudnienia w przyjmowaniu pokarmów uwarunkowanego postępującym procesem utraty twardych i miękkich tkanek jamy ustnej.

We współpracy zespołu wielospecjalistycznego powinno się uwzględniać wszechstronną ocenę stopnia narażenia opartą na złożonej etiologii MRONJ, wynikającej z interakcji czynników farmakologicznych, ogólnoustrojowych i miejscowych. Konieczne jest także prowadzenie merytorycznego dialogu z pacjentem, który powinien poznać zasady monitorowania stanu zdrowie jamy ustnej. Edukacja w zakresie samokontroli pozwala na szybkie reagowanie i wdrożenie działań prewencyjnych, co może istotnie zmniejszyć ryzyko rozwoju powikłań związanych z leczeniem farmakologicznym.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.

2. Podziękowania: Brak.

3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.

4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo