WSTĘP
Jednym z celów wprowadzenia Protokołu Bethesda (TBS – The Bethesda System) do opisu zmian komórkowych spostrzeganych w rozmazach cytologicznych była poprawa jakości i dokładności stwierdzonych nieprawidłowości. Stworzyło to warunki do utworzenia 2 nowych pojęć opisujących morfologię komórek gruczołowych i nabłonka płaskiego, a mianowicie:
∙ atypowe komórki gruczołowe – AGUS,
∙ nieprawidłowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego – ASCUS.
W związku z powyższym, termin atypia, uprzednio odnoszący się wyłącznie do komórki nowotworowej, uzyskał nowe, równie ważne znaczenie rozpoznawcze i wyznaczające jednocześnie dalsze postępowanie.
Częstość występowania ASCUS w rozmazach cytologicznych wynosi ok. 5 proc. i znacznie przewyższa występowanie AGUS (ok. 0,5 proc.) badanych cytologicznie kobiet [1]. Obecność AGUS może być związana zarówno ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy, hiperplazją endometrium z atypią, zmianami nowotworowymi endometrium czy wreszcie przerzutami nowotworowymi do błony śluzowej macicy z ogniska pierwotnego znajdującego się w jelicie grubym lub jajniku [2]. Natomiast stwierdzenie ASCUS może poprzedzać lub współistnieć ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy i nakazuje przeprowadzenie kompleksowej diagnostyki w celu wykluczenia CIN.
Atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego odróżniają się od prawidłowych komórek warstwy powierzchownej i pośredniej przede wszystkim zmianami jądra komórkowego (tab. 1). Ich obecność w rozmazie cytologicznym powinna być uwzględniona w części opisowej TBS, natomiast w 5-stopniowej klasyfikacji wg Papanicolaou nie są one odpowiednikiem stopnia II. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę zmiany komórkowe charakterystyczne dla dysplazji małego stopnia (low-grade SIL – LSIL) oraz odczynowe i zwyrodnieniowe.
Celem pracy jest analiza skryningowych rozmazów cytologicznych, w których stwierdzono ASCUS i określenie związku ich występowania ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy.
MATERIAŁ I METODA
W ciągu 30 mies. (tj. od 01.06.1997 do 31.12.1999) pobrano 4 800 wymazów cytologicznych, średni wiek badanych kobiet wynosił 35,6. Preparaty barwiono hematoksyliną i eozyną lub metodą Papanicolaou i oceniano, posługując się Protokołem Bethesda. 93,5 proc. z nich zostało ocenionych jako prawidłowe, w 6 proc. przypadków wykryto obecność atypowych komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Tę grupę kobiet (288 przypadków) poddano dalszej analizie. Z obserwacji wykluczono 15 kobiet, u których czas od rozpoznania do pobrania kontrolnego wymazu cytologicznego był krótszy niż 6 mies., u 10 pacjentek wynik ponownego badania cytologicznego odczytywany w innym ośrodku nie określał, czy w rozmazie stwierdzano ASCUS (posługiwano się 5-stopniowo skalą wg Papanicolaou), wykluczono również 75 kobiet będących w czasie pobierania materiału w różnych okresach ciąży. Z pozostałej grupy 191 kobiet zaproszonych w celu ponownego badania cytologicznego, zgłosiło się 176. Wykonano również badanie kolposkopowe, które w 30 przypadkach (17,04 proc.) wykazało nieprawidłowości (tab. 2.). Pobrano celowane wycinki i stwierdzono:
∙ w 16 przypadkach dysplazję małego stopnia,
∙ w 1 dużego stopnia,
∙ u 7 badanych wynik badania wykluczył dysplazję.
Kontrolne rozmazy cytologiczne wykazały brak ASCUS u 60 (34,1 proc.) badanych cytologicznie kobiet, a w pozostałej grupie 116 (65,9 proc.) kobiet wykryto:
∙ LSIL – w 27 rozmazach (w tym w 6 preparatach różne formy koilocytów),
∙ HSIL w 1 preparacie,
∙ ASCUS – 66 rozmazów,
∙ atypowe komórki metaplastyczne w 23 przypadkach.
W żadnym z pobranych preparatów u kobiet, u których wcześniej stwierdzano w rozmazach ASCUS, nie stwierdzono obecności komórek nowotworowych.
WYNIKI I OMÓWIENIE
Wśród 176 badanych cytologicznie kobiet, u których we wcześniej wykonanych badaniach stwierdzono ASCUS, w 60 przypadkach nie potwierdzono ich obecności w ponownym badaniu, natomiast w 27 rozmazach wykryto komórki dysplastyczne. Z tej grupy 128 kobiet (72,2 proc.) było leczonych zachowawczo, a 12 (6,8 proc.) zabiegowo (fotokoagulacja, krioterapia) z powodu nie poddających się leczeniu zachowawczemu parafizjologicznych zmian części pochwowej szyjki macicy. Obecność ASCUS w rozmazach cytologicznych była związana z potwierdzoną badaniem histopatologicznym dysplazją z 9,7 proc. analizowanego materiału, co jest zbieżne z danymi z piśmiennictwa [3] i potwierdza opinię o małym potencjale onkogennym atypowych komórek nabłonka płaskiego czy zmian typu mild dysplasia. Można zaryzykować stwierdzenie, że ta grupa kobiet kwalifikowała się do dalszej diagnostyki, biorąc pod uwagę obecność u każdej badanej czynników ryzyka rozwoju CIN i raka szyjki macicy (tab. 3.).
Istnienie 2 lub większej liczby czynników ryzyka w powiązaniu z obecnością ASCUS w rozmazach cytologicznych może być zwiastunem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy. Podobny pogląd wyraża Richard [4], który sądzi, że obecność ASCUS jest jedynym czułym markerem diagnostycznym skrycie rozwijającej się neoplazji.
Mimo precyzyjnego opisu kryteriów morfologicznych atypowych komórek nabłonka płaskiego oraz charakterystyki rozmazów komórkowych odpowiadających dysplazji małego i dużego stopnia, nadal nie można przewidzieć, kiedy (i czy w ogóle) nastąpi progresja zmian. Wieloletnie obserwacje kobiet z nieprawidłowymi wynikami badań cytologicznych wskazują, że prawdopodobieństwo progresji jest bardzo małe [3]. W prezentowanym materiale stwierdzono w badaniu cytologicznym w 27 przypadkach LSIL i w 1 przypadku HSIL w grupie badanych kobiet z obecnością ASCUS we wcześniej wykonanych rozmazach. Badanie cytologiczne cechuje się wysoką czułością, ale dopiero uzupełnione kolposkopią, szczególnie w przypadkach subklinicznej infekcji HPV szyjki macicy, staje się cennym narzędziem w diagnostyce wczesnych postaci CIN. W omawianej grupie badanych cytologicznie kobiet o biopsji zdecydował nieprawidłowy obraz kolposkopowy i w 17 przypadkach (56,7 proc. przebadanych kolposkopowo) rozpoznano dysplazję. Należy pamiętać, że wynik badania cytologicznego jest obarczony pewnym błędem, sięgającym ok. 10 proc. pobranych rozmazów i wynikających z nieprawidłowego pobrania, utrwalenia, wybarwienia czy wreszcie błędu odczytu. Analiza fałszywie negatywnych wyników badań cytologicznych wskazuje, że najczęstszą przyczyną pomyłek diagnostycznych jest zbyt mała ilość nieprawidłowych elementów nabłonkowych w rozmazach, które pozostają niezauważone w trakcie odczytu preparatu. Różnice wielkości i wychwytu hematoksyliny przez jądro komórkowe mogą być tak subtelne w grupie komórek rozpoznanych jako ASCUS i LSIL, iż te ostatnie mogą zostać nie rozpoznane.
Odsetek kobiet, u których po rozpoznaniu w pierwszym badaniu cytologicznym ASCUS stwierdzono w następnym LSIL, może sięgać nawet 57 proc. [3], a ponad połowa kobiet, u których wykryto w badaniu cytologicznym komórki nowotworowe, poddawała się uprzednio regularnym badaniom skryningowym. W konsekwencji fałszywie ujemny wynik badania uspokaja czujność lekarza, a pacjentka poinformowana o prawidłowym wyniku badania może już nie zgłosić się na kontrolne badanie w wyznaczonym terminie. Taktyka postępowania wobec otrzymania wyniku badania cytologicznego, w którym są obecne atypowe komórki nabłonka paraepidermoidalnego, jest w każdym przypadku indywidualna i musi uwzględniać dane z wywiadu, obraz kliniczny i wynik badania kolposkopowego. Wydaje się, że włączenie badania kolposkopowego w tok postępowania diagnostycznego i wykonanie w razie wskazań celowanej biopsji jest bardziej właściwym sposobem postępowania niż postawa wyczekująca (treat and repeat, wait and see) [5]. Przemawia za tym wysoka czułość i specyficzność kolposkopii i cytologii w odniesieniu do etiopatogenezy CIN i raka szyjki macicy, jeśli założymy istnienie wieloczynnikowego patogennego bodźca oddziałującego na nabłonki części pochwowej [6]. Dotyczy to szczególnie grupy kobiet, u których stwierdzano w przeszłości nieprawidłowe wyniki badania cytologicznego i które palą nałogowo papierosy, mają złe warunki socjoekonomiczne czy stwierdza się u nich subkliniczną postać infekcji HPV. Są one szczególnie narażone na rozwój śródnadłonkowej neoplazji i raka szyjki macicy.
WNIOSKI
Z przeprowadzonych badań można wysnuć następujące wnioski:
∙ pojawienie się w rozmazach cytologicznych atypowych komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego może być zwiastunem skrycie rozwijającej się śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i wymaga rozszerzonej diagnostyki z badaniem kolposkopowym i w wybranych przypadkach z celowaną biopsją,
∙ czynnikami predykcyjnymi ryzyka wystąpienia CIN jest obecność ASCUS w poprzednio wykonywanych badaniach cytologicznych, powiązana z subkliniczną postacią infekcji HPV szyjki macicy i nałogowym paleniem tytoniu,
∙ mając na uwadze potrzebę ujednolicenia terminologii stosowanej w patomorfologii i cytodiagnostyce ginekologicznej oraz wzrostu wykrywalności CIN i raka szyjki macicy, wydaje się konieczne wprowadzenie Protokołu Bethesda jako obowiązkowego i powszechnie stosowanego standardu oceny preparatów cytologicznych oraz przeszkolenie w tym zakresie wszystkich osób zajmujących się w Polsce diagnostyką cytologiczną.
PIŚMIENNICTWO
1. Manetta A, Keefe K, Lin F, Ahdoot D, Kaleb V. Atypical glandular cells of undetermined significance in cervical cytologic findings. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 888.
2. Zweizig S, Noller K, Rede F, Collis S, Resseguie L. Neoplasia Associated with Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance on Cervical Cytology. Gynecologic Oncology 1997; 65: 314.
3. Bonfiglio TA. The Cytopathology of Squamous Epithelial Lesions of the Cervix and Vagina. [In] Gynecologic Cytopathology. Bonfiglio TA, Erozan YS. (ed.). Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia-New York 1997; 73.
4. DeMay RM. Cytopathology of false negatives preceding cervical carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 1110.
5. Lonky NM, Navarre GL, Saunders S, Sadeghi M, Walde-Tsadik G. Low-Grade Papanocolaou smears and the Bethesda System: A Prospective Cytopathologic Analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 716.
6. Basta A. Znaczenie infekcji wirusowej (HPV) oraz obniżonego poziomu witaminy A w surowicy krwi jak i niektórych czynników osobniczych i środowiskowych w morfogenezie raka szyjki macicy. Rozprawa habilitacyjna, Akademia Medyczna Kraków 1990; 118.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr n. med. Krzysztof Gilewicz
Poradnia Kolposkopowa
Zespołu Przychodni Rejonowych w Rumi
ul. Kujawska 15/59
84-232 Rumia
