The impact of erythropoietin treatment of anemia on the effectiveness of chemotherapy: analysis of selected parameters and clinical data

Wstęp
Niedokrwistość w chorobie nowotworowej występuje u 60–80 proc. pacjentów na różnych etapach choroby, w tym u połowy z nich poziom hemoglobiny spada poniżej 10,5 g/dl, co w istotny sposób wpływa na pogorszenie jakości życia oraz na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego (radioterapia, chemioterapia) [1–4]. U wszystkich chorych na nowotwory złośliwe anemia pogarsza jakość życia i manifestuje się głównie tzw. zespołem nadmiernego zmęczenia: osłabieniem, apatią, zespołami depresyjnymi, nadwrażliwością na ból. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje, dolegliwości typu choroby niedokrwiennej serca, zawroty głowy. Stosowane przetoczenia masy erytrocytarnej pozwalają na szybkie wyrównanie elementów morfotycznych krwi, ale niosą coraz dokładniej poznane zagrożenia, z których najgroźniejsze to przenoszenie nieuleczalnych chorób zakaźnych oraz coraz częściej podkreślana możliwość akceleracji procesu nowotworowego. Alternatywą dla transfuzji krwi jest podawanie erytropoetyny. Stosowanie erytropoetyny od dawna jest rutynowym postępowaniem w niedokrwistościach spowodowanych uszkodzeniem nerek oraz w innych rodzajach niedokrwistości [5, 6].
Badania nad zastosowaniem erytropoetyny w leczeniu chorób nowotworowych rozpoczęły się kilkanaście lat temu i są nadal kontynuowane. Uzyskane w nich wyniki wskazują na skuteczność erytropoetyny, wyrażającą się wzrostem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl u co najmniej 70 proc. chorych oraz poprawą jakości życia u wszystkich [5–11]. Niemniej uzyskane wyniki dotyczą tylko chorych w badaniach klinicznych przeprowadzonych na wyselekcjonowanej grupie pacjentów – otrzymujących pierwszorzutową chemioterapię, będących w dobrym stanie ogólnym, z prawidłowymi wynikami badań biochemicznych świadczącymi o wydolności narządów miąższowych oraz będących w dobrym stanie sprawności ogólnej z przewidywanym relatywnie długim okresem przeżycia. Brak badań dotyczących wpływu erytropoetyny na wyniki leczenia niedokrwistości u chorych w złym stanie ogólnym, poddanych długotrwałej chemioterapii, z uszkodzeniem narządów miąższowych. Konieczne więc wydaje się znalezienie czynników, które mogą wpływać na powstanie niedokrwistości w tej grupie pacjentów oraz wyłonić czynniki wpływające na skuteczność leczenia erytropoetyną.
Aktualne badania prowadzone nad niedokrwistością w chorobie nowotworowej wykazują, że w pewnych jej przedziałach, różnie określanych przez autorów badań, może ona wpływać nie tylko na pogorszenie jakości życia, ale również na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Szereg dolegliwości subiektywnych, takich jak duszność, gorsza tolerancja wysiłku fizycznego, niższy próg reaktywności na ból mogą mieć istotny wpływ na jakość życia chorych. Jednak, jak wykazują różne badania, poprawa jakości życia występuje u ok. 50–55 proc. leczonych, a dobór chorych ze szczególnym wskazaniem do stosowania erytropoetyny nie jest dotychczas precyzyjnie ustalony. Ciągle nieprecyzyjnie ustalane są wskazania, które grupy chorych reagują na podanie erytropoetyny poprawą wyników leczenia. Jedno z podstawowych pytań, na które należy sobie odpowiedzieć przed identyfikacją tych grup, jest ocena wpływu erytropoetyny na zachowanie się parametrów hematologicznych u chorych leczonych w Klinice Chemioterapii, u których istnieją wskazania do korekcji anemii. Panel badań biochemicznych, przeprowadzonych w trakcie leczenia erytropoetyną może wskazać czynniki mogące wyłonić grupę pacjentów, u których leczenie erytropoetyną powinno być leczeniem z wyboru. Badanie ma charakter otwartego prospektywnego badania klinicznego.

Materiał i metoda
W Klinice Chemioterapii Centrum Onkologii Oddział w Krakowie erytropoetynę zaczęto stosować w 2001 r. w ramach zakupu dokonanego przez Małopolską Regionalną Kasę Chorych, a następnie przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Erytropoetynę stosowano u pacjentów wymagających dalszego leczenia chemioterapią, a niski poziom hemoglobiny (<10 g/dl) mimo powtarzanych transfuzji utrudniał kontynuację leczenia.
Badaniem objęto dotychczas 68 chorych, w tym 29 mężczyzn i 39 kobiet w wieku 21–72 lat (średnia wieku 52 lata), którzy zostali zakwalifikowani do leczenia chemicznego I–IV rzutu.
Skład kliniczny chorych przedstawia się następująco:
– ziarnica i chłoniaki nieziarnicze – 13 osób,
– rak płuca – 13 osób,
– rak jądra – 6 osób,
– rak sutka – 11 osób,
– szpiczak – 4 osoby,
– przerzuty z nieznanego ogniska – 3 osoby,
– rak szyjki macicy – 2 osoby,
– ciążowa choroba trofoblastyczna – 1 osoba,
– rak pęcherza moczowego – 2 osoby,
– rak nerki – 2 osoby,
– rak jajnika – 6 osób,
– rak żołądka – 1 osoba,
– rak przełyku – 1 osoba,
– czerniak – 1 osoba,
– rak prostaty – 2 osoby.

U wszystkich chorych wskazaniem do włączenia erytropoetyny był poziom Hb Ł10 g/dl.
Kryteria wykluczenia z badania to czynny proces zatorowo-zakrzepowy oraz niewyrównane nadciśnienie tętnicze.
U wszystkich chorych erytropoetyna (Eprex Janssen–Cilag i Neo Recormon – Roche) była podawana w dawce 150 j./kg wagi ciała (średnio 10 000 j.) 3 razy w tyg. przez 4 tyg., a następnie w dawce podtrzymującej zwiększonej o 50 proc. lub zmniejszonej o 25 proc., w zależności od reaktywności na erytropoetynę. Leczenie było kontynuowane w celu zapewnienia optymalnego poziomu hemoglobiny 12–14 g/dl. U wszystkich chorych z obniżonym poziomem żelaza stosowano doustnie suplementację preparatami żelaza (Ascofer – Espefa, Sorbifer Durules – Egis). W czasie leczenia wykonywano badania hematologiczne (morfologia, obraz odsetkowy, retikulocyty, układ krzepnięcia) oraz biochemiczne (oprócz typowego profilu biochemicznego oznaczano poziom żelaza, ferrytyny, transferyny). Badania wykonywano wg następującego schematu: komplet badań przed pierwszą dawką leku, następnie w czasie 4 pierwszych tyg. badanie hematologiczne co 5 dni, a badania biochemiczne co 2 tyg., w czasie leczenia podtrzymującego komplet badań co 2 tyg. Jako kryterium poprawy przyjęto poziom Hb co najmniej 2 g/dl w 4–6 tyg. od rozpoczęcia leczenia.

Wyniki
Oceniono 61 chorych, którzy ukończyli co najmniej 4-tygodniowe leczenie erytropoetyną. 7 chorych ze względu na powikłania lub pogorszenie stanu ogólnego przerwało leczenie po 2–3 tyg., 8 chorych ukończyło co najmniej
2-miesięczne leczenie. Wzrost poziomu hemoglobiny o 2g/dl stwierdzono u 32 spośród 61 ocenianych chorych, tj. 52,4 proc. U 1 z leczonych stwierdzono powikłania, związane z podawaniem erytropoetyny (zakrzepowe zapalenie żył głębokich), leczenie przerwano. Badanie jest kontynuowane. Wyłonienie wszystkich czynników, które wpływają na odpowiedź na erytropoetynę, wymaga kontynuowania badań.
Wyniki leczenia w zależności od rozpoznania, wieku, płci, stanu ogólnego, rzutu chemioterapii oraz wyjściowego poziomu hemoglobiny przedstawiono w tab. 1.–4.

Omówienie
W całym materiale uzyskano odpowiedź u 52,4 proc. ocenianych pacjentów, co jest rezultatem gorszym niż w dotychczas publikowanych wynikach badań klinicznych.
Przeanalizowano wyniki leczenia erytropoetyną w zależności od rozpoznania, wieku, płci, stanu sprawności w skali Karnowskiego oraz poziomu wyjściowego hemoglobiny. Ze względu na fakt, że 58 z 61 ocenianych chorych było w zaawansowanej fazie choroby nowotworowej (stopień IIIB i IV), nie analizowano wyników w zależności od zaawansowania choroby nowotworowej. Przeprowadzono natomiast analizę w zależności od stosowanego rzutu chemioterapii. Nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na erytropoetynę w zależności od wieku i płci. Nie stwierdzono istotnych różnic w zależności od rozpoznania nowotworu w zakresie nowotworów najczęściej reprezentowanych. Niska liczebność nowotworów przewodu pokarmowego, pęcherza i macicy nie pozwala na ocenę odpowiedzi w tej grupie chorych. Zdecydowanie gorsze wyniki uzyskano u chorych w złym stanie ogólnym (K<50), z głęboką niedokrwistością (HB<8,5 g/dl) oraz u chorych leczonych chemicznie (drugi i dalsze rzuty chemioterapii), co może być związane z polekowym uszkodzeniem układu krwiotwórczego. Nie analizowano wpływu przebytej chemioterapii ze względu na heterogenność ocenianej grupy (14 chorych było uprzednio leczonych napromienianiem, w tym 4 radykalnie, a 10 paliatywnie).

Wnioski
1. U pacjentów leczonych erytropoetyną z powodu niedokrwistości w przebiegu chemioterapii przeciwnowotworowej stwierdzono wzrost poziomu Hb o co najmniej 2 g/dL u 52,4 proc. chorych, co jest wynikiem gorszym niż w dotychczas publikowanych wynikach badań klinicznych.
2. Leczenie jest bardzo dobrze tolerowane. Tylko u 1 pacjenta (1,47 proc.) wystąpiły powikłania (zakrzepowe zapalenie żyły głębokiej), zmuszające do przerwania leczenia.
3. U chorych na raka płuca, piersi, jajnika, jądra oraz nowotwory limfatyczne odsetek chorych reagujących na leczenie wynosi co najmniej 50 proc.
4. Niska liczebność chorych z innymi rozpoznaniami nie pozwala na ocenę skuteczności erytropoetyny u tych chorych.
5. Złe wyniki leczenia erytropoetyną stwierdzono u chorych w złym stanie ogólnym (K<50), z niskim wyjściowym poziomem hemoglobiny (<8,5 g/dl) oraz u chorych długotrwale leczonych chemicznie.
Piśmiennictwo
1. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia In adults: Incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616-34.
2. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence autcomes of anemia in cancer: A systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116 (suppl 7A): 11S-26S.
3. Cazzola M. Mechanisms of anaemia in patients with malignancy: Implications for the clinical use of recombinant human erythropoietin. Med Oncol 2000; 17 (suppl 1): S11-6.
4. Ludwig H, Birgegard G, Olmi P, et al. European Cancer Anaemia Survey (ECAS): Prospective evaluation of anemia in over 15,000 cancer (CA) patients. Ann Oncol 2002; 13 (suppl 5): abstract 169.
5. Nowrousian MR. Recombinant human erythropoietin in the treatment of cancer-related or chemotherapy-induced anaemia in patients with solid tumours. Med Oncol 1998: 15 (suppl 1): S19-28.
6. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, et al. Epoetin Alfa Study Group. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865-74.
7. Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2003; 4: 459-60.
8. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Aranesp 980297 Study Group: Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-20.
9. Pirker R, Vansteenkiste J, Gateley J, et al. Results of a phase 3, randomized, double-blind study indicate that darbepoetin alfa decreases RBC transfusions and increases health-related quality of life in comparison with placebo. Hematol J 2002; 3 (suppl 1): 325 (abstract 1189).
10. Pawlicki M, Jassem J, Żuchowska B i wsp. Zastosowanie ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny w leczeniu niedokrwistości u chorych na nowotwory złośliwe otrzymujących chemioterapię. Nowotwory 1994; 44: 291-7.
11. Pawlicki M, Jassem J, Bosze P, et al. A multicentre study of recombinant human erythropoietin (epoetin alfa) in the management of anaemia in cancer patients receiving chemotherapy. Anticancer Drugs 1997; 8: 949-57.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. Marek Pawlicki
Klinika Chemioterapii
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków