Vinorelbine with trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer

Mimo znaczących osiągnięć we wczesnym wykrywaniu oraz leczeniu, rak piersi nadal stanowi poważne wyzwanie dla onkologów, będąc główną przyczyną zgonów u kobiet z nowotworami złośliwymi [1]. Około 20–25% populacji chorych z rakiem piersi wykazuje nadmierną ekspresję receptora HER2 na komórkach raka, co wiąże się z większym ryzykiem nawrotu oraz krótszym czasem przeżycia całkowitego [2–5]. Wprowadzenie do leczenia uogólnionego raka piersi trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora HER2, znacząco poprawiło wyniki leczenia w tej grupie chorych [6, 7].
W porównaniu z samą chemioterapią, terapia skojarzona z zastosowaniem trastuzumabu i cytostatyku istotnie poprawia odsetki odpowiedzi, wydłuża medianę czasu do progresji oraz przeżycie całkowite [7–10]. W badaniach II i III fazy wykazano skuteczność działania trastuzumabu w połączeniu z taksanami [7, 11–13], winorelbiną [14–19], solami platyny [20] oraz innymi substancjami. Nie wykazano dotychczas wyższości żadnego z cytostatyków nad innymi, co stanowi podstawę do dalszych badań nad aktywnością oraz profilem bezpieczeństwa leków stosowanych w terapii skojarzonej uogólnionego raka piersi wykazującego nadmierną ekspresję receptora HER2. Jednym z cytostatyków wykazujących działanie synergistyczne z trastuzumabem jest winorelbina, pochodna barwinka hamująca polimeryzację tubuliny i tym samym zatrzymująca mitozę w fazie G2-M. Synergistyczne działanie winorelbiny oraz trastuzumabu wykazano w badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych [14–19]. Ocena skuteczności i tolerancji leczenia skojarzonego wyżej wymienionymi lekami była przedmiotem poniższej analizy.

Materiał i metody
W pracy zaprezentowano wyniki analizy retrospektywnej obejmującej materiał z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej CO-I w Warszawie, mającej na celu ocenę skuteczności oraz tolerancji leczenia winorelbiną w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek chorych na uogólnionego raka piersi. Pierwszoplanowym celem analizy była ocena długości czasu do progresji (TTP) w ocenianej grupie chorych, a także ocena długości czasu do progresji w zależności od wybranych zmiennych: liczby przerzutów, lokalizacji przerzutów, liczby rzutów przebytego leczenia paliatywnego, kolejności skojarzenia winorelbiny z trastuzumabem, wieku chorych oraz stanu receptorów steroidowych w komórkach raka. Oceniono także odpowiedź na zastosowane leczenie oraz długość przeżycia całkowitego. Odrębnym celem analizy była ocena tolerancji leczenia wg skali NCICTC.
Do badania włączono 175 pacjentek, u których między styczniem 2003 a grudniem 2007 r. rozpoczęto leczenie skojarzone winorelbiną z trastuzumabem z powodu uogólnionego raka piersi. Obserwację prowadzono do końca 2008 r. Średnia długość czasu obserwacji wyniosła 71 tyg. (zakres: 6–238 tyg.).
Mediana wieku chorych wyniosła 53 lata (zakres 30–78 lat). U wszystkich pacjentek potwierdzono nadmierną ekspresję receptora HER2 w komórkach raka: u większości, tj. 154 (88%) – w badaniu metodą immunohistochemiczną, u 21 (12%) – stwierdzono amplifikację genu HER2 badaniem FISH. Ze względu na lokalizację przerzutów pacjentki podzielono na 3 grupy: z izolowanymi przerzutami do kości (n = 6; 3,4%), z izolowanym zajęciem tkanek miękkich (n = 38; 21,7%) oraz z obecnością przerzutów w narządach miąższowych (n = 124; 71%). U pozostałych chorych (n = 7; 4%) stwierdzono zmiany przerzutowe zarówno w tkankach miękkich, jak i kościach. U 87 chorych, co stanowi 50% grupy, potwierdzono brak obu receptorów steroidowych ER i PgR w komórkach raka. Rozkład stanu receptorów steroidowych w grupie przedstawiono w tab. 1. Pierwotne leczenie radykalne zastosowano u 139 chorych (79%), natomiast u 36 pacjentek (21%) rozpoznano pierwotnie raka w IV stopniu zaawansowania. 61 pacjentek (35%) nie było wcześniej leczonych z powodu uogólnionego raka piersi. Wśród tych, które otrzymywały już chemioterapię paliatywną (n = 105; 60%), zdecydowana większość (n = 77; 44%) otrzymała jeden rzut leczenia. Winorelbina była pierwszym cytostatykiem kojarzonym z trastuzumabem dla 90% (n = 157) pacjentek. Charakterystykę chorych przedstawiono w tab. 1.
Leczenie prowadzono według schematu: trastuzumab w dawce nasycającej 4 mg/kg m.c., a następnie w dawce podtrzymującej 2 mg/kg m.c. co tydzień, winorelbina w postaci dożylnej, w dawce cotygodniowej 30 mg/m² (n = 24; 14%), 25 mg/m² (n = 137; 78%) lub niższej (20 lub
15 mg/m²) w przypadku pacjentek z zajęciem szpiku kostnego lub z obniżonymi parametrami morfologii krwi spowodowanymi wcześniejszym leczeniem paliatywnym (n = 14; 8%). W przypadku wystąpienia istotnych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem winorelbiny bądź w przypadku jej długiego stosowania (12 miesięcy) kontynuowano terapię trastuzumabem w monoterapii do momentu wystąpienia progresji.
Długość czasu do progresji analizowano jednoczynnikowo i wieloczynnikowo przy użyciu modelu Coksa i testu log rank. Dla czynnikow istotnych statystycznie sporządzono krzywe metodą Kaplana-Meiera.
Przyjęto poziom istotności dla pojedynczych testów równy 0,05. Z wieloczynnikowego modelu Coksa usuwano poszczególne zmienne metodą eliminacji krokowej, jeśli wartość p dla danego czynnika przekroczyła 0,1. Dla finałowego modelu zweryfikowano założenie o proporcjonalności ryzyka przy użyciu reszt Schonefelda.
Pod uwagę wzięto czynniki: wiek (kategoryzowany na 50), stan receptorów steroidowych ER i PgR, lokalizację przerzutów, liczbę miejsc przerzutowania, rzut leczenia paliatywnego oraz kolejność skojarzenia winorelbiny z trastuzumabem.
W finałowym modelu wieloczynnikowym pozostały zmienne: rzut (2 vs inne) (n = 0,031), liczba przerzutów (3 vs inne) (p < 0,001) oraz skojarzenie trastuzumab–winorelbina
(> 1 vs 1) (p = 0,040).

Wyniki
W okresie obserwacji przedstawianej analizy progresję zanotowano u 158 pacjentek (90%), potwierdzono 94 zgony (54%). Połowa pacjentek (n = 87) po zakończeniu leczenia skojarzonego trastuzumabem z winorelbiną kontynuowała leczenie trastuzumabem w monoterapii do czasu wystąpienia progresji. Mediana długości czasu do progresji wyniosła 27 tyg. (zakres 3–209) (ryc. 1.), natomiast długość czasu leczenia skojarzonego trastuzumabem z winorelbiną – 25 tyg. – nie różniła się znacząco od mediany czasu do progresji. W przeprowadzonej analizie jednoczynnikowej wykazano zależność długości czasu do progresji (TTP) od: liczby przebytych rzutów leczenia (mediana mTTP 42 tyg. dla 1. rzutu vs 22 tyg. dla rzutu 2. i kolejnych; p = 0,008;) (ryc. 2.), liczby przerzutów (mTTP 34 tyg. u pacjentek z mniej niż 3 miejscami przerzutowymi wobec 22 tyg. u pacjentek z co najmniej 3 lokalizacjami przerzutów; p < 0,001)
(ryc. 3.), kolejności skojarzenia winorelbiny z trastuzumabem (mTTP 28 tyg. dla pacjentek, dla których winorelbina była pierwszym cytostatykiem podawanym z trastuzumabem, wobec 25 tyg. dla pacjentek, które wcześniej otrzymywały trastuzumab z innymi chemioterapeutykami; p = 0,02) (ryc. 4.) oraz obecności przerzutów w narządach miąższowych (mTTP 25 tyg. dla pacjentek z zajęciem narządów miąższowych wobec 41 tyg. dla pacjentek bez przerzutów w narządach miąższowych; p = 0,03) (ryc. 5.). Ostatnia zależność nie potwierdziła się w dokonanej analizie wieloczynnikowej. W finałowym modelu wieloczynnikowym pozostały zmienne: rzut (2 vs inne) (p = 0,031), liczba przerzutów (3 vs inne) (p < 0,001) oraz skojarzenie trastuzumab–winorelbina
(> 1 vs 1) (p = 0,040) (tab. 2.).
Nie wykazano również wpływu wieku pacjentek oraz stanu receptorów steroidowych na długość czasu do progresji.
Odsetek odpowiedzi całkowitej (ORR) wyniósł w badanej grupie 59% (n = 106), z czego całkowitą remisję zmian (CR) stwierdzono u 31 pacjentek (17%), a remisję częściową u 75 pacjentek (42%) (ryc. 1.). Korzyść kliniczną (CB) z zastosowanego leczenia odniosło 137 pacjentek (78%) (ryc. 6.). Ponadto u 31 chorych stwierdzono stabilizację choroby (SD), trwającą minimum 24 tyg. Długość czasu przeżycia całkowitego (mOS) w obserwowanej grupie wyniosła średnio 95 tyg. (ryc. 6.).
W obserwowanej grupie chorych najczęstszym działaniem niepożądanym stosowanego leczenia była neutropenia, która wystąpiła przynajmniej 1 raz u 148 pacjentek (85%) i była najczęstszą przyczyną odroczeń leczenia oraz redukcji dawki winorelbiny. Na 4901 cykli leczenia odroczono podanie winorelbiny z następową redukcją dawki z 30 mg/m² do 25 mg/m² lub z 25 mg/m² do 20 mg/m² w 760 cyklach, co stanowi 15,3% wszystkich podań. Jednocześnie kontynuowano podawanie trastuzumabu bez odroczeń. Rozkład w zależności od nasilenia neutropenii był następujący: 376 przypadków neutropenii w stopniu 2.
(10% wszystkich cykli winorelbiny), 158 w stopniu 3. (4,3%) i 36 przypadków neutropenii w stopniu 4. (1%). Neutropenie były w zdecydowanej większości przypadków bezobjawowe, jedynie u 5 pacjentek (3%) wystąpiła gorączka neutropeniczna. Innym stosunkowo częstym, bo występującym przynajmniej raz u 76 pacjentek (46%), działaniem niepożądanym były infekcje, najczęściej pod postacią zapalenia górnych dróg oddechowych, rzadziej zapalenia dróg moczowych (dokładne dane przedstawiono w tab. 2.). U jednej pacjentki (0,6%) nastąpił zgon z powodu posocznicy, która wystąpiła po 22. tyg. leczenia. Poza tym u nielicznych chorych występowały także (według częstości występowania): zapalenie błon śluzowych (n = 24), nudności i/lub wymioty (n = 18), niedokrwistość (n = 16), osłabienie (n = 12), polineuropatia (n = 11) i trombocytopenia (n = 7). Kardioto-ksyczność w trakcie leczenia trastuzumabem zaobserwowano u 12 pacjentek (7%), przy czym tylko w jednym przypadku doszło do objawowego spadku LVEF do 38% i w konsekwencji do odstawienia na 3 miesiące trastuzumabu i leczenia zastoinowej niewydolności krążenia. W pozostałych przypadkach doszło do bezobjawowego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca z czasowym odstawieniem trastuzumabu bądź do odroczenia 1 kursu ze względu na zaburzenia rytmu serca (tachyarytmie w stopniu 1) lub bóle stenokardialne.
Szczegółowy wykaz zaobserwowanych działań niepożądanych przedstawiono w tab. 3. Ogólnie odroczenie leczenia winorelbiną z powodu toksyczności miało miejsce minimum 1 raz (średnio 6) u 165 chorych (94%), natomiast redukcja dawki winorelbiny nastąpiła u 97 pacjentek (55,4%), najczęściej (n = 68) z dawki 25 do 20 mg/m².

Wnioski
Leczenie skojarzone trastuzumabu z winorelbiną chorych na uogólnionego raka piersi z potwierdzoną nadmierną ekspresją receptora HER2 w komórkach raka okazało się skuteczne w analizowanej grupie chorych (ORR 59%, CB 78%).
Mediana długości czasu do progresji wyniosła 27 tyg., niezależnie od zaawansowania procesu i rzutu leczenia, co jest satysfakcjonującym wynikiem w grupie chorych z nadekspresją HER2 i uogólnieniem procesu nowotworowego. Dużo lepsze wyniki uzyskano u chorych, u których leczenie to było
I rzutem leczenia systemowego z powodu przerzutów (mTTP 42 tyg.) i I skojarzeniem trastuzumabu z winorelbiną (mTTP 28 tyg.) oraz o mniejszym zaawansowaniu nowotworu (mTTP 34 tyg. dla mniej niż 3 lokalizacji przerzutowania). Wyniki te potwierdzono zarówno w analizie jednoczynnikowej, jak i wieloczynnikowej, uzyskując znamienność statystyczną. Mediana długości czasu przeżycia wyniosła 95 tyg.
Oceniano także tolerancję. Najczęstszym powikłaniem hematologicznym była bezobjawowa neutropenia (85% przy-padków), której wynikiem było odroczenie podania winorelbiny, oraz w przypadku nawracających neutropenii redukcja dawki. Pozostałe toksyczności hematologiczne występowały u mniej niż 10% chorych i w większości nie stanowiły przyczyny zmiany rytmu leczenia bądź dawkowania winorelbiny. Zarówno częstość, jak i nasilenie objawów ubocznych pozahematologicznych, w tym kardiologicznych, była akceptowalna i nie odbiegała od standardowych, przewidywanych toksyczności chemioterapii z zastosowaniem winorelbiny i trastuzumabu.
Częstość występowania neutropenii jako objawu istotnie wpływającego na intensywność leczenia pozwala rekomendować do leczenia skojarzonego z trastuzumabem dawkę winorelbiny równą 25 mg/m², a także każe rozważać zmianę rytmu podawania leku z cotygodniowego na podawanie w dniach 1., 8. co 21 dni lub w dniach 1., 8., 15. co 28 dni.

Dyskusja
W badaniach przedklinicznych udowodniono, że istnieje szereg cytostatyków, które wykazują działanie synergistyczne lub addytywne z trastuzumabem [11–20]. Jednym z nich jest winorelbina.
W badaniu klinicznym II fazy oceniającym skuteczność i tolerancję leczenia skojarzonego trastuzumabem z winorelbiną u chorych na uogólnionego raka piersi z nadmierną ekspresją HER2, przedstawionym przez H. Bursteina [15], wykazano na niewielkiej grupie chorych (n = 54) wysoki odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR 68%) oraz medianę długości czasu do progresji wynoszącą 5,6 miesiąca. Leczenie to było terapią I rzutu z powodu przerzutów w tej grupie chorych. Dawka winorelbiny wynosiła 25mg/m² z częstotliwością podawania co tydzień. Tolerancja leczenia była dobra, podano bez odroczeń i redukcji dawki 90% zaplanowanych cykli. Obserwowano niski odsetek kardiotoksyczności związanej z trastuzumabem: jeden przypadek w stopniu 2. oraz jeden przypadek w stopniu 3.
W innym badaniu II fazy [17] oceniono 40 kobiet chorych na uogólnionego raka piersi z ekspresją receptora HER2 ocenioną na 3+ (n = 22), na 2+ (n = 17) bądź amplifikacją genu Her2 potwierdzoną metodą FISH u jednej chorej. Leczenie trastuzumabem z winorelbiną było pierwszym rzutem leczenia z powodu przerzutów. Przyjęto dawkę winorelbiny równą 30 mg/m²/dobę, rytm leczenia co 7 dni. Uzyskano podobne, zachęcające wyniki skuteczności: ORR 78%, mTTP – 72 tyg. Toksyczność hematologiczna pod postacią neutropenii w stopniu 3./4. była przyczyną redukcji dawki winorelbiny w 9% cykli i odroczeń podania cytostatyku w 10% cykli. Nie obserwowano przypadków poważnej kardiotoksyczności, zanotowano 1 przypadek kardiotoksyczności w stopniu 2.
Ciekawe są wyniki badania III fazy z randomizacją porównującego skuteczność i tolerancję skojarzenia trastuzumabu z toksoidem lub winorelbiną u chorych w I rzucie leczenia uogólnionego raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER2. Do badania włączono 81 chorych, rozkład liczbowy chorych w grupach był równomierny (winorelbina n = 41, taksoidy n = 40, w tym docetaksel n = 24, paklitaksel n = 14), podobnie jak rozkład pod względem charakterystyki pa-cjentek. Dawka winorelbiny – 25 mg/m²/dobę, rytm co 7 dni, dawka docetakselu 35 mg/m²/dobę podawanego w kolejnych tygodniach – 1., 2., 3., 5., 6., 7. w cyklu 8-tygodniowym, paklitakselu – 80 mg/m²/dobę podawanego co 7 dni.
Dodatkowo 2 chore leczone były dwoma cytostatykami – paklitakselem i karboplatyną. Wyniki leczenia w obu grupach były podobne. Zaznaczyła się tendencja do poprawy wyników w grupie chorych leczonych trastuzumabem i winorelbiną (A) wobec trastuzumabu i toksoidu (B), ale bez znamienności statystycznej wyników. ORR: w grupie A – 51% vs 40% w grupie B, mTTP – odpowiednio 8,5 miesiąca vs 6 miesięcy. W ramieniu A obserwowano większy odsetek toksyczności hematologicznych pod postacią neutropenii i niedokrwistości co skutkowało częstszym odraczaniem podawania cytostatyku (82% vs 60%). Dodać jednak należy, iż grupa badana była mała, nie osiągnięto planowanej liczby chorych w badaniu.
Wyniki naszej analizy są zbieżne z zacytowanymi wynikami literaturowymi. Grupa jest wyraźnie liczniejsza, dzięki czemu wyniki można uznać za reprezentatywne. Jednocześnie, ze względu na retrospektywny charakter analizy, nie mogą być bezpośrednio porównywane z wynikami badań prospektywnych. Należy wziąć pod uwagę, że u większości chorych w naszej grupie (60%) oceniana terapia była podawana w kolejnym rzucie leczenia z powodu przerzutów, co mogło mieć wpływ zarówno na wyniki, jak i nieco gorszą tolerancję hematologiczną. Tym bardziej osiągnięty efekt leczenia jest zachęcający, a terapia godna polecenia.
Skojarzenie trastuzumabu z winorelbiną jest atrakcyjnym połączeniem szczególnie w grupie chorych, którzy przebyli leczenie taksoidami o założeniu przedoperacyjnym lub uzupełniającym albo w przypadkach przeciwwskazań do podawania toksoidów.

Piśmiennictwo
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii, Warszawa 2008.
2. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707-12.
3. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.
4. Ross JS, Fletcher JA. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998; 16: 413-28.
5. Seshardi R, Firgaira FA, Horsfall DJ, et al. Clinical significance of HER2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. The South Australian Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1993; 11: 1936-42.
6. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26.
7. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.
8. Eiermann W. Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: pivotal trial data. Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 1): S57-S62.
9. Pegram M, Konecny GE, O'Callaghan C, et al. Rational combinations of trastuzumab with chemiotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 739-49.
10. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol 2001; 19: 2587-95.
11. Marty M, Cognetti F, Maranichi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74.
12. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1800-08.
13. Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH, et al. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1071-77.
14. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722-30.
15. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 2003; 21: 2889-95.
16. Burstein HJ, Marcom PK, Lambert-Falls R, et al. Multicenter phase II study of trastuzumab (herceptin; H) and vinorelbine (navelbine; N) as first-line therapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+ MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 53a.
17. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F, et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2 (+) metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7: 410-7.
18. Bayo-Calero JL, Mayordomo JI, Sanchez-Rovira P, et al. A phase II study of weekly vinorelbine and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8: 264-8.
19. Schilling G, Bruweleit M, Harbeck N, et al. Phase II trial of vinorelbine and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. A prospective, open label, non-controlled, multicenter phase II trial (to investigate efficacy and safety of this combination chemotherapy). Invest New Drugs 2009; 27: 166-72.
20. Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al. Phase II study of
receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998; 16: 2659-71.