Obiektywna ocena skuteczności leczenia etanerceptem pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

Wstęp
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną o nieznanej etiologii. Proces chorobowy uszkadza układ kostno-stawowy, ograniczając możliwości ruchowe dzieci i młodzieży. W następstwie tych zmian dochodzi do postępującego upośledzenia wydolności funkcjonalnej, niepełnosprawności i kalectwa. U dzieci proces chorobowy ma często tendencję do uogólnienia, powodując groźne powikłania narządowe. Ponadto destrukcyjne zmiany w stawach i narządach w wieku rozwojowym postępują bardzo szybko, konieczne więc staje się dążenie do ustalenia w możliwie krótkim czasie rozpoznania i zastosowania skutecznego leczenia. W ciągu ostatnich lat nastąpił największy postęp w dziedzinie reumatologii dziecięcej, dotyczący klasyfikacji, znajomości powikłań, ale w szczególności sposobu leczenia [1]. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała lata 2001–2010 za „Dekadę kości i stawów”, co spowodowało zwiększenie zainteresowania zaburzeniami związanymi z chorobami reumatycznymi, ale także skłoniło do jeszcze intensywniejszego poszukiwania najskuteczniejszych metod leczenia.
Nowoczesna terapia, polegająca na neutralizacji cytokin prozapalnych, m.in. głównego czynnika martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor), okazała się skuteczna [2]. Ogromnym postępem w leczeniu MIZS stało się wprowadzenie terapii biologicznej.
Celem pracy była ocena obiektywna skuteczności terapii biologicznej u pacjentów w wieku rozwojowym z MIZS objętych programem leczenia etanerceptem.

Materiał i metody
Badanie przeprowadzono w Klinice Diabetologii i Endokrynologii Wieku Rozwojowego z Oddziałem Reumatologii oraz w przyszpitalnej Reumatologicznej Poradni Specjalistycznej Szpitala Klinicznego im. Karola Jonschera w Poznaniu. Po uzyskaniu zgody rodziców badaniem objęto grupę 33 dzieci z MIZS, które w latach 2005–2008 zostały zakwalifikowane do leczenia etanerceptem.
Badanie prowadzono w sposób podłużny, powtarzając pomiary przez 2 lata. Ostatecznie przed leczeniem i po 6 mies. leczenia biologicznego ocenie poddano 33 dzieci. Po roku badanie objęło 24, po 1,5 roku – 18, a po 2 latach – 13 dzieci. Z badanej grupy 33 dzieci po 6 mies. leczenia wyeliminowano 3 – dwoje z powodu częstych infekcji dróg oddechowych, jedno wskutek znacznego powiększenia węzła chłonnego pachowego wymagającego diagnostyki różnicowej. Po roku leczenia przebadano 24 pacjentów, wykluczając 6, którzy nie osiągnęli jeszcze pełnego roku terapii. Kolejny etap badań – po 1,5 roku – odbył się z udziałem 18 pacjentów, ponieważ wyeliminowano: jedno dziecko z powodu łysienia plackowatego skóry głowy, jedno z powodu ukończenia 18. roku życia i czworo będących w trakcie leczenia, gdyż nie osiągnęły jeszcze pełnego okresu badawczego. W badaniu po 2 latach udział wzięło 13 dzieci. Z programu wykluczono: jedno dziecko z uwagi na liczne zakażenia dróg oddechowych, jedno, które osiągnęło pełnoletność oraz remisję choroby, oraz troje, które nie podlegały jeszcze ocenie w momencie zakończenia procesu badawczego.
Do oceny skuteczności leczenia etanerceptem wykorzystano współczynnik aktywności choroby (Disease Acti-vity Score – DAS) [3]. Analizy statystyczne wykonano z wykorzystaniem programu statystycznego SPSS 14,00 PL. W statystyce opisowej do wnioskowania statystycznego zastosowano test 2. W celu weryfikacji problemów badawczych wykorzystano test t-Studenta dla prób zależnych i test nieparametryczny U Manna-Whitneya.

Wyniki
Skuteczność leczenia na podstawie zmiany wartości DAS28 w wyniku zastosowania terapii etanerceptem przedstawiono w tabeli I.
W omawianym badaniu analizie poddano problem „Czy leczenie biologiczne u dzieci z MIZS wykazuje wysoką skuteczność terapeutyczną w ocenie obiektywnej?”. Wyniki analiz przedstawiono na rycinach 1 i 2.
Z analiz wynika, że przed rozpoczęciem terapii dzieci chore na MIZS miały znamiennie statystycznie wyższy średni poziom aktywności choroby (X = 5,82 ±0,77) niż w 6. mies. trwania leczenia (X = 2,65 ±1,03) (t = 22,48, p < 0,001). Po roku od rozpoczęcia leczenia etanerceptem dzieci chore na MIZS wykazywały znamiennie statystycznie niższy poziom aktywności choroby (X = 2,02 ±0,50) (t = 27,08, p < 0,001) niż przed jej rozpoczęciem (X = 5,76 ±0,72). Przed rozpoczęciem leczenia dzieci chore cechował również znamiennie statystycznie wyższy średni poziom aktywności choroby (X = 5,73 ±0,81) niż w 1,5 roku po leczeniu (X = 1,87 ±0,48) (t = 20,31; p < 0,001). Podobnie znamiennie statystycznie wyższy poziom aktywności choroby u dzieci z MIZS wykazano przed rozpoczęciem leczenia biologicznego (X = 5,78 ±0,68) niż w 2 lata po jego rozpoczęciu (X = 1,80 ±0,55) (t = 23,05; p < 0,001). Nie stwierdzono natomiast znamiennych statystycznie różnic średniego poziomu aktywności choroby u dzieci z MIZS po roku leczenia biologicznego (X = 1,96 ±0,50) i po 1,5 roku leczenia (X = 1,87 ±0,48) (t = 0,56; p > 0,05). Średni poziom aktywności choroby u dzieci z MIZS po roku leczenia biologicznego (X = 1,92 ±0,54) okazał się nieznamiennie statystycznie wyższy niż po 2 latach leczenia (X = 1,80 ±0,55) (t = 0,69, p > 0,05).
Z dalszej analizy wynika, że zmiana aktywności choroby u dzieci z MIZS po 6 mies. leczenia biologicznego (X = 3,33 ±0,77) okazała się znamiennie statystycznie niższa niż po roku leczenia (X = 3,74 ±0,67) (t = 2,50, p < 0,05). Różnica średniego poziomu zmiany aktywności choroby u dzieci z MIZS po 1,5 roku leczenia biologicznego (X = 3,86 ±0,80) była znamiennie statystycznie wyższa niż po 6 mies. leczenia (X = 3,46 ±0,81) (t = 2,28, p < 0,05). Nieznamienne statystycznie okazały się natomiast różnice średniego poziomu zmiany aktywności choroby po 6 mies. (X = 3,67 ±0,81) i po 2 latach leczenia (X = 3,98 ±0,64) (t = 1,61, p > 0,05). Średni poziom zmiany aktywności choroby między pomiarem po 1,5 roku (X = 3,86 ±0,80) a pomiarem po roku leczenia biologicznego (X = 3,77 ±0,69) różnił się nieznamiennie statystycznie (t = 0,56, p > 0,05).
W badaniu przeanalizowano także problem „Czy zmiana aktywności choroby w trakcie leczenia biologicznego koreluje z efektami leczenia na podstawie zmiany wartości DAS28?”. Wyniki analizy przedstawiono na rycinach 3 i 4.
Analiza wykazała, że dzieci ze średnim efektem leczenia MIZS (X = 3,85 ±0,67) uzyskały znamiennie statystycznie wyższy średni poziom aktywności choroby niż dzieci z dobrym rezultatem leczenia MIZS (X = 2,05 ±0,52) (t = 8,38; p < 0,001). Różnice średniego poziomu aktywności choroby po roku leczenia biologicznego u dzieci z MIZS ze średnim efektem (X = 3,2 ±0) są natomiast nieznamiennie statystycznie wyższe niż u dzieci z dobrym wynikiem leczenia (X = 1,97 ±0,43) (U = 0,00; p > 0,05).

Dyskusja
Zastosowanie etanerceptu, który jest rozpuszczalnym receptorem dla TNF-, było przełomem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) u dorosłych i MIZS u dzieci. Warunkiem zastosowania leków biologicznych jest spełnienie przez pacjenta ściśle określonych kryteriów. Z uwagi na wysokie koszty leczenia oraz brak wystarczających badań w zakresie skuteczności działania i odległych skutków działania niepożądanego terapią biologiczną obejmuje się ściśle określoną grupę pacjentów. Do programów klinicznych kwalifikuje się dzieci, które najpierw są leczone tradycyjnymi lekami, natomiast dopiero w przypadku braku właściwej odpowiedzi na leczenie stosuje się terapię biologiczną. Niestety, leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) spowalniają destrukcję stawów, ale jej nie hamują. W obliczu wyzwań, jakie stawia obecna wiedza medyczna, celowe jest poszukiwanie takich terapii, które skutecznie hamowałyby ostry proces chorobowy, prowadząc do jego remisji.
W ośrodku, w którym przeprowadzono badanie, program leczenia etanerceptem jest prowadzony od 2003 r. i początkowo obejmował kilkoro dzieci. Po 2 latach oceny skuteczności terapii biologicznej tylko 13 pacjentów ukończyło badanie. W badanej grupie najwięcej było dzieci z postacią wielostawową MIZS, która w swoim agresywnym przebiegu szybko prowadzi do znacznych destrukcji w układzie kostno-stawowym. W badaniach klinicznych nad skutecznością leczenia biologicznego przeprowadzonych w innych ośrodkach dzieci takie także stanowiły najliczniejszą grupę i obserwowano u nich najlepsze rezultaty leczenia [4-7]. Obserwacje te są zgodne z doniesieniami z Portugalii i Ameryki. Grupa lekarzy pediatrów z Portugalii rekomenduje leczenie biologiczne etanerceptem u dzieci z wielostawowym przebiegiem MIZS opornym na tradycyjną terapię [4]. Amerykańscy badacze, Lovell i wsp., w 2000 r. w otwartej wieloośrodkowej próbie klinicznej przebadali 69 dzieci z postacią wielostawową, uzyskując wysoką odpowiedź kliniczną u 51 pacjentów (74%) oraz poprawę ACR Paediatric 30% według kryterium Gianinnis [5]. Badanie to było kontynuowane przez kolejne 2 lata i wykazało wysoką skuteczność terapii biologicznej (81%), uzyskując poprawę na poziomie 30% ACR Paediatric. Ponadto, u 81% pacjentów otrzymujących równocześnie steroidy udało się obniżyć ich dzienną dawkę [7].
Wszystkie dzieci z MIZS biorące udział w badaniu (N = 33; 100%) przed rozpoczęciem terapii etanerceptem leczono: NLPZ, metotreksatem (Mtx), glikokortykosteroidami (GKS), preparatami Sandimmun Neoral lub Arechin oraz sulfasalazyną. Potrzeba stosowania takiej liczby i różnorodności leków w terapii badanych pacjentów potwierdza dużą aktywność choroby, stwierdzono też brak skuteczności dotychczas stosowanej terapii. W momencie rozpoczęcia leczenia biologicznego dzieci nadal otrzymywały Mtx, udało się natomiast zredukować GKS, dążąc do ich całkowitego odstawienia. Mając na względzie znane działania niepożądane GKS, było to korzystne dla pacjenta [1, 8]. Terapeutyczna skuteczność była mniejsza u dzieci z uogólnioną postacią zapalenia stawów. Wszystkie przeprowadzane przez klinicystów badania potwierdzały wysoką skuteczność leczenia biologicznego, szczególnie w odniesieniu do postaci wielostawowej [9]. Russo i wsp. w badaniu prowadzonym w grupie 15 pacjentów z uogólnioną postacią MIZS wykazali poprawę krótko po rozpoczęciu leczenia (średnio 2 mies.), ale u większości podczas dalszej terapii nastąpił nawrót choroby [8]. Quartier i wsp. w wieloośrodkowych badaniach potwierdzili dobrą odpowiedź na leczenie w przypadkach wielostawowej postaci MIZS, natomiast znacznie niższą u dzieci z uogólnioną postacią choroby [10]. Z kolei amerykańscy badacze Kimura i wsp. [11], w wieloośrodkowym badaniu 82 dzieci z uogólnioną postacią MIZS, oceniali efekty w aspekcie redukcji „czynników ostrej fazy” (OB lub CRP), liczby zajętych stawów i fizycznej oceny aktywności choroby. Odpowiedź na leczenie była średnia i słaba w ponad połowie badanych przypadków, a nawrót aktywności choroby częsty [11].
W przeprowadzonym badaniu wysoką skuteczność terapii etanerceptem w grupie badanych dzieci (N = 33) oceniano, wykorzystując skalę aktywności choroby DAS28 rekomendowaną przez EULAR. Takie zmienne, jak liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, wartość OB, niezbędne do obliczenia kryterium DAS28, pozyskiwano z analizy dokumentacji dzieci z MIZS. Analiza uzyskanych wyników potwierdza skuteczność leczenia w zakresie aktywności choroby na przełomie 2 lat w odniesieniu do aktywności choroby z okresu przed leczeniem etanerceptem. Uzyskane wyniki potwierdzają znaczące zmniejszenie się aktywności choroby, wykazując jednak, że bardziej nasilone zmniejszenie się aktywności nastąpiło po roku oraz po 1,5 roku od rozpoczęcia leczenia biologicznego w porównaniu z obniżeniem po 6 mies. Odnosząc się do końcowych wyników wykazujących nieznamienne statystycznie różnice aktywności choroby, należy wziąć pod uwagę fakt, że w końcowej fazie badań brały udział bardzo małe grupy chorych, co mogło znacząco wpłynąć na uzyskane statystycznie wyniki.
W dalszym etapie badań dokonano analizy „zmiany” aktywności choroby w odniesieniu do kryteriów EULAR skuteczności leczenia biologicznego. Polegało ono na obliczeniu różnicy DAS28 aktywności choroby pomiędzy kolejnymi pomiarami i interpretacji wyniku wg określonych norm. Większy efekt leczenia był związany z wyższą „zmianą” aktywności choroby. Analiza wykazała, że „zmiana” aktywności choroby dzieci z MIZS po 6 mies. leczenia biologicznego okazała się znamiennie statystycznie niższa niż po roku i po 1,5 roku leczenia. Nieznamienne statystycznie okazały się różnice średniego poziomu „zmiany” aktywności choroby dzieci z MIZS po 6 mies. i po 2 latach leczenia oraz między pomiarem po 1,5 roku leczenia a pomiarem po roku leczenia biologicznego. Również różnice średniego poziomu „zmiany” aktywności choroby u dzieci z MIZS między pomiarem po 2 latach a pomiarem po roku leczenia oraz między pomiarem po 1,5 roku leczenia a po 2 latach terapii biologicznej nie są znamienne statystycznie. W przedstawionej analizie statystycznej wykazane nieznamienne statystycznie pomiary mogą być wynikiem tzw. błędu drugiego rodzaju, związanego z porównywaniem w dalszej części badań zbyt małych liczebnie grup badawczych [12].
Przedstawiona analiza uzyskanych wyników badań dotyczących obiektywnych efektów leczenia etanerceptem potwierdza obserwacje innych badaczy. Kietz i wsp. w 2002 r. przebadali 22 pacjentów, którzy byli leczeni etanerceptem przez 2 lata. Wszyscy pacjenci wykazali znaczącą poprawę kliniczną ze zmniejszeniem się liczby obrzękniętych stawów – średnio o 10,1 sta­wu (49%), bolesnych stawów – średnio o 9,3 stawu (94%), a sztywność poranna zmniejszyła się do wartości poniżej 10 min. Wykazano kliniczną skuteczność leczenia i dobrą tolerancję u pacjentów z MIZS przez 2 lata [13]. Lovell i wsp. kontynuowali natomiast przytoczone wcześniej badania przez 4 lata [5, 7], poddając ocenie bezpieczeństwo i skuteczność etanerceptu u dzieci z wielostawową postacią choroby. W trzecim etapie badań w otwartej próbie klinicznej wzięło udział 34 dzieci, z czego 32 uzyskało ACR Paediatric 30 na poziomie 94%. Badacze potwierdzili skuteczność terapii biologicznej u dzieci po 4 latach leczenia [14].

Wnioski
Leczenie biologiczne etanerceptem u dzieci z MIZS powoduje znaczną zmianę aktywności choroby w ocenie obiektywnej, przynosząc korzystne efekty terapeutyczne. Zastosowanie nowoczesnej terapii spowodowało znaczne ograniczenie liczby hospitalizacji, która wcześ-niej była wynikiem częstego zaostrzenia procesu chorobowego. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania nad skutecznością, bezpieczeństwem i odległymi skutkami niepożądanymi terapii lekami biologicznymi. Należy mieć nadzieję, że coraz więcej chorych będzie kwalifikowanych do takiego leczenia, zwłaszcza we wczesnych okresach choroby.

Podziękowanie
Pragnę serdecznie podziękować kierownikowi Poradni Specjalistycznej, specjaliście z zakresu reumatologii dr n. med. Ewie Bornakowskiej-Zabel za pomoc i cenne wskazówki merytoryczne podczas powstawania tej pracy.

Piśmiennictwo
 1. Tuszkiewicz-Misztal E, Olesińska E. Postępy w reumatologii dziecięcej w 2005 i 2006 roku. Med Prakt Pediatr 2007; 3.
 2. Filipowicz-Sosnowska A. Skuteczność i bezpieczeństwo inhi-bitorów TNF – wyniki długotrwałych badań obserwacyjnych. Reumatologia 2007; 45: 32-39.
 3. http://www.reumatologia.org.pl/Reuma/ocena_rzs.htm, dostępne 03.04.2007.
 4. Santos MJ, Fonseca JE, Canhäo H, et al.; Pelo Grupo de Trabalho de Reumatologia Pediátrica da Sociedade Portuguesa de Reumatologia. Guidelines for prescribing and monitoring biologic therapies in juvenile idiopathic arthritis. Acta Reumatol Port 2007; 32: 43-47.
 5. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342: 763-769.
 6. Hung JJ, Huang JL. Etanercept therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38: 444-446.
 7. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Arthritis Rheum 2003; 48: 218-226.
 8. Russo RA, Katsicas MM, Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: 723-726.
 9. Horneff G, Schmeling H, Biedermann T, et al.; Paediatric Rheumatology Collaborative Group. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Paedia­tric Rheumatology Collaborative Group. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1638-1644.
10. Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003; 48: 1093-1101.
11. Kimura Y, Pinho P, Walco G, at al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 935-942.
12. Petrie A, Sabin C. Błędy w testowaniu hipotez. W: Statystyka medyczna w zarysie. Moczko J (red. wyd. pol.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; 46-47.
13. Kietz DA, Pepmueller PH, Moore TL. Therapeutic use of etanercept in polyarticular course juvenile idiopathic arthritis over a two year period. Ann Rheum Dis 2002; 61: 171-173.
14. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, et al.; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Arthritis Rheum 2006; 54: 1987-1994.