Używanie kannabinoidów w wieku podeszłym i ich wykorzystanie w leczeniu choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD) jest przewlekłą chorobą zwyrodnieniową ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się postępującym upośledzeniem pamięci i funkcji poznawczych.
Przyjmuje się, że AD stanowi od 50% do 75% wszystkich przypadków zespołów otępiennych [1]. Cechami neuropatologicznymi AD są blaszki amyloidowe, często otoczone dystroficznymi neurytami, oraz neuronowe sploty neurofibrylarne. Etiologia AD pozostaje niejasna, najprawdopodobniej jest ona wynikiem działania zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych [2]. Jako czynniki ryzyka wskazuje się m.in. zaawansowany wiek, płeć żeńską, niski poziom wykształcenia, występowanie allela APOE*E4, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze w wieku średnim, miażdżycę tętnic szyjnych oraz cukrzycę [1, 3]. Przez długi czas uważano, że otyłość w wieku średnim może zwiększać ryzyko występowania zespołów otępiennych, jednak wyniki niedawno przeprowadzonych badań zdają się kwestionować tę hipotezę [4].
W 2006 r. na świecie chorobę Alzheimera zdiagnozowano u 26,6 mln osób. Prognozy sugerują, że liczba ta osiągnie 106,8 mln do 2050 r., z czego 16,51 mln będą stanowić mieszkańcy Europy. Nowsze badania potwierdziły tendencję wzrostową – przewidują wzrost zachorowalności na zespoły otępienne w Europie o 87% w latach 2010–2050 [1]. Współczesne tendencje demograficzne prowadzące do wzrostu liczebności populacji osób starszych będą się wiązały z częstszym rozpoznawaniem zespołów otępiennych, w tym AD [2], gdyż częstość występowania tej choroby podwaja się co 5 lat po ukończeniu 65. roku życia [5]. Szacuje się, że do 2030 r. w krajach rozwiniętych odsetek osób powyżej 65. roku życia będzie wynosił 23%. W Polsce do 2030 r. populacja osób w tej grupie wiekowej osiągnie liczebność 8 mln [6]. Choroba Alzheimera stanowi zatem wyzwanie dla systemu ochrony zdrowia i zabezpieczenia społecznego.
Zespoły otępienne są w dużej mierze odpowiedzialne za rosnące koszty zdrowotne oraz społeczne. World Alzheimer Report z 2016 r. przewidywał, że światowy koszt ekonomiczny związany z tą grupą chorób osiągnie bilion dolarów amerykańskich do roku 2018 [7].
Ten stan rzeczy skłania do poszukiwania nowych metod terapeutycznych, w tym takich, które nie ograniczałyby się wyłącznie do leczenia objawowego. Obecne sposoby leczenia otępienia (np. inhibitory cholinesterazy) mają umiarkowaną skuteczność, a terapie zaburzeń behawioralnych z zastosowaniem leków przeciwpsychotycznych przynoszą zarówno umiarkowane korzyści, jak i istotne negatywne skutki [8].
Przetwory konopi indyjskich są najpopularniejszym narkotykiem używanym rekreacyjne na całym świecie. Szacuje się, że w 2012 r. przynajmniej raz używało go 178 mln osób w wieku od 15 do 64 lat [9]. W 2015 r. ok. 22,2 mln Amerykanów w wieku powyżej 12 lat zgłosiło używanie w miesiącu poprzedzającym badanie konopi indyjskich [8]. Z danych zgromadzonych przez EMCDDA za rok 2016 wynika, że konopie były używane ok. 5 razy powszechniej niż inne substancje. Po konopie i ich przetwory najczęściej sięgały osoby we wszystkich grupach wiekowych. Szacuje się, że 87,6 mln mieszkańców Europy między 15. a 64. rokiem życia eksperymentowało z konopiami, a ok. 1% dorosłych Europejczyków sięgało po nie codziennie lub prawie codziennie [10]. W amerykańskim badaniu wykazano, że w okresie od przełomu lat 2006/2007 do 2012/2013 rozpowszechnienie używania konopi indyjskich wzrosło o 57,8% w grupie wiekowej 50–64 lat i o 250% w grupie ≥ 65 lat [11]. Pomimo że używanie konopi jest najpowszechniejsze wśród młodych dorosłych, zwiększa się odsetek osób starszych stosujących marihuanę. Wynika to m.in. z faktu starzenia się populacji regularnych użytkowników narkotyków. Wskazuje się, że między rokiem 2001 a 2020 liczba osób po 50. roku życia wymagających terapii w związku z używaniem narkotyków może wzrosnąć nawet o 300% [12].
W konopiach zidentyfikowano ponad 400 składników, z czego ok. 60 stanowią farmakologicznie aktywne kannabinoidy. Wśród nich najlepiej poznane zostały Δ-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD). THC jest substancją psychoaktywną powodującą m.in. odprężenie i stany euforii. Odpowiada za zaburzenia pamięci, koncentracji oraz percepcji. Działa na ośrodkowy układ nerwowy przez receptory kannabinoidowe CB1 stanowiące element układu endokannabinoidowego. Występują one najliczniej w jądrach podstawy i móżdżku, korze czołowej, hipokampie i prążkowiu [13]. CBD nie wykazuje działania psychoaktywnego, jednak blokuje niektóre efekty THC.
W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się medycznemu działaniu marihuany, która jest jednym z przetworów konopi indyjskich (Cannabis sativa/indica). Prowadzone badania obejmują również możliwość stosowania kannabinoidów w terapii zespołów otępiennych i towarzyszących im objawów. System endokannabinoidowy zwrócił uwagę badaczy AD, ponieważ jego działanie jest związane z regulacją różnych procesów kluczowych dla patofizjologii tej choroby, w tym ze stresem oksydacyjnym, aktywacją komórek glejowych i usuwaniem makromolekuł. CBD wykazuje działanie neuroprotekcyjne, ma właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne; zmniejsza hiperfosforylację białka tau oraz reguluje migrację komórek mikrogleju. Co więcej, udowodniono, że CBD chroni przed neurotoksycznością związaną z obecnością β-amyloidu i neurotoksycznością aktywowanego mikrogleju. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że CBD odwraca deficyty poznawcze w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera i zapobiega ich dalszemu rozwojowi [14, 15].
Dowiedziono w badaniach in vitro i in vivo, że THC hamuje enzym acetylocholinoesterazę (AChE) i zapobiega agregacji β-amyloidu. Według niektórych doniesień THC może być nawet efektywniejszym inhibitorem AChE niż leki stosowane rutynowo w terapii AD. THC i jego analogi mogą zatem działać terapeutycznie w AD, zwiększając poziom acetylocholiny, zapobiegając degradacji neurotransmiterów i redukując odkładanie β-amyloidu [16]. Istnieją doniesienia o wyraźnym zmniejszeniu liczby splotów neurofibrylarnych u myszy z nadekspresją genu białka tau po długotrwałej ekspozycji na Sativex®, lek zawierający THC i CBD.
Liczne badania wykazały związek między dysfunkcją mitochondrialną a chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym AD. Zmiana funkcji mitochondriów pojawia się wcześnie w AD, nawet przed charakterystycznymi objawami klinicznymi. Ostatecznie prowadzi ona do upośledzenia funkcji neuronów w wyniku zmniejszonej produkcji energii, zwiększonego zapotrzebowania na energię i nadmiernego stresu oksydacyjnego.
Właściwości antyoksydacyjne pochodnych konopi indyjskich, w szczególności CBD, zostały wykazane wiele lat temu. Z badań wynika, że CBD zapobiega wytwarzaniu wolnych rodników i peroksydacji lipidów w komórkach neuronalnych eksponowanych na β-amyloid. CBD zmniejszał również nasilenie apoptozy neuronów poprzez wpływ na funkcję kaspaz i przeciwdziałanie indukowanemu przez β-amyloid wzrostowi wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. CBD zmniejszało poziomy aktywnego NO, a także ekspresję iNOS – jednego z enzymów odpowiedzialnych za syntezę NO.
Większość badań, których wyniki potwierdzają potencjalną skuteczność kannabinoidów w terapii AD, przeprowadzono na modelach komórkowych i zwierzęcych. Jednak nawet nieliczne dane kliniczne mogą wskazywać na korzystne działanie związków kannabinoidowych w leczeniu niektórych objawów behawioralnych związanych z AD. W badaniach tych testowano analog Δ9-THC (nabilon lub dronabinol).
W jednym z nich, obejmującym 15 pacjentów z AD, wykazano zmniejszenie nasilenia zaburzeń zachowania i wzrost masy ciała u pacjentów odmawiających jedzenia po 6 tygodniach leczenia dronabinolem. Objawy niepożądane związane ze stosowaniem kannabinoidów ograniczały się do euforii, senności i zmęczenia, ale nie były powodem przerwania leczenia. W dwóch pilotażowych badaniach z udziałem 8 pacjentów podczas stosowania dronabinolu zaobserwowano zmniejszenie pobudzenia nocnego i zaburzeń behawioralnych, bez negatywnych skutków. U jednego pacjenta z zaawansowaną AD, u którego stosowano nabilon i który był oporny na leki przeciwpsychotyczne oraz przeciwlękowe, zaobserwowano zmniejszenie pobudzenia i zachowań agresywnych [17].
Powyższe badania nie zostały włączone do metaanalizy dotyczącej efektywności kannabinoidów w leczeniu symptomów związanych z zespołami otępiennymi przeprowadzonej przez National Academies of Sciences, Engineering and Medicine. Autorzy metaanalizy zidentyfikowali jedno badanie spełniające przyjęte kryteria metodologiczne. Uczestniczyło w nim 50 pacjentów z AD, którym przez 3 tygodnie podawano THC w dawce 1,5 mg trzy razy dziennie. Nie odnotowano poprawy w zakresie objawów neuropsychiatrycznych, pobudzenia, jakości życia czy w wykonywaniu codziennych czynności. Próba była o ponad połowę mniejsza od zakładanej, ale autorzy badania wskazali, że zwiększenie liczby uczestników mogłoby wpłynąć na klinicznie istotne objawy neuropsychiatryczne co najwyżej o 5% [8].
Kannabinoidy wykazują aktywność plejotropową, ukierunkowaną równolegle na kilka procesów, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju AD. Ze stosowaniem pochodnych konopi indyjskich w medycynie wiążą się obawy dotyczące psychoaktywnego wpływu THC, wywoływania zaburzeń pamięci krótkotrwałej i operacyjnej oraz innych procesów poznawczych. Mówi się także o potencjalnym rozwoju zależności po długotrwałym stosowaniu THC. Skutki terapeutyczne kannabinoidów powinny jednak zostać wyraźnie oddzielone od ryzyka nadużywania i uzależnienia, wynikającego z rekreacyjnego wykorzystania pochodnych konopi indyjskich. Należy podkreślić, że agonistów receptorów kannabinoidowych CB1 w cytowanych badaniach podawano w dawkach znacznie niższych niż te, które wywołują efekty psychoaktywne i prowadzą do rozwoju uzależnienia od konopi indyjskich. Ponadto korzystna terapeutycznie kombinacja kannabinoidów zawiera relatywnie duże stężenia CBD, o którym wiadomo, że znosi psychoaktywne działanie THC [17].
Podsumowując – pomimo ograniczeń dotychczas przeprowadzonych badań z użyciem kannabinoidów, wynikających z przyjętej metodologii, braku ewaluacji czy niewielkich prób, ich wyniki są obiecujące i uzasadniają dalsze poszukiwania terapeutycznego potencjału tych substancji.

Piśmiennictwo

1. Niu H, Álvarez-Álvarez I, Guillén-Grima F, Aguinaga-Ontoso I. Prevalence and incidence of Alzheimer’s disease in Europe: a meta-analysis. Neurologia 2017; 32: 523-532.
2. Mayeux R, Stern Y. Epidemiology of Alzheimer Disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a006239.
3. Xu W, Tan L, Wang HF i wsp. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1299-1306.
4. Qizilbash N, Gregson J, Johnson ME i wsp. BMI and risk of dementia in two million people over two decades: a retrospective cohort study. Lancet Diabet Endocrinol 2015; 3: 431-436.
5. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2018; 25: 59-70.
6. Opala G. Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce. Raport RPO. Biuro Rzecznika Praw Obywatelskich, Warszawa 2016.
7. World Alzheimer Report 2016. Improving healthcare for people living with dementia. Coverage, quality and costs now and in the future. Alzheimer’s Disease International 2016.
8. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: The current state of evidence and recommendations for research. The National Academies Press, Washington 2017.
9. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S i wsp. Cannabinoids for medical use. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313: 2456-2473.
10. Europejskie Centrum Monitorowania Narkotyków i Narkomanii. Europejski raport narkotykowy 2018: Tendencje i osiągnięcia. Urząd Publikacji Unii Europejskiej, Luksemburg 2018.
11. Han BH, Sherman S, Mauro PM i wsp. Demographic trends among older cannabis users in the United States, 2006–13. Addiction 2017; 112: 516-525.
12. Gossop M. Substance use among older adults: a neglected problem. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction 2008.
13. Oberbarnscheidt T, Miller NS. Pharmacology of Marijuana. J Addict Res Ther 2016; S11: 012.
14. Watt G, Karl T. In vivo Evidence for therapeutic properties of cannabidiol (CBD) for Alzheimer’s disease. Front Pharmacol 2017; 8: 20.
15. Karl T, Garner B, Cheng D. The therapeutic potential of the phytocannabinoid cannabidiol for Alzheimer’s disease. Behav Pharmacol 2017; 28 (2 and 3-Spec Issue): 142-160.
16. Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE i wsp. A Molecular Link Between the Active Component of Marijuana and Alzheimer’s Disease Pathology. Mol Pharm 2006; 3: 773–777.
17. Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzhei­mer’s disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol 2014; 5: 37.
18. Köfalvi A, Lemos C, Martín-Moreno AM i wsp. Stimulation of brain glucose uptake by cannabinoid CB2 receptors and its therapeutic potential in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 2016; 110: 519-529.