123RF
Genetyczne podłoże mięsaków u dzieci
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 16.11.2023
Źródło: CORDIS/Komisja Europejska
Działy:
Aktualności w Onkologia
Aktualności
Finansowany ze środków Unii Europejskiej projekt PedSarc pozwolił lepiej zrozumieć procesy molekularne odpowiedzialne za powszechnie występujący nowotwór wieku dziecięcego, oferując nowe cele dla potencjalnych terapii.
Mięsaki to nowotwory złośliwe, które rozwijają się w kościach lub tkance łącznej. Mogą występować u dorosłych, ale częściej zdarza się to u dzieci i młodych dorosłych. – Leczenie tego typu nowotworów wiąże się z wieloma wyzwaniami. Po pierwsze, istnieje wiele różnych podtypów. To, co sprawdza się w przypadku jednego podtypu, może nie być odpowiednie dla innego – wyjaśnia koordynatorka projektu PedSarc, dr Ana Banito z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem.
Poszczególne podtypy mięsaka są również stosunkowo rzadkie, więc zebranie wystarczającej liczby próbek od pacjentów i ilości danych od dawna stanowi wyzwanie. W rezultacie naukowcom trudno było w pełni zrozumieć szlaki molekularne, które promują rozwój mięsaka.
Projekt PedSarc, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, miał na celu wyeliminowanie tych braków. – Mieliśmy dwa główne cele. Pierwszy to zrozumienie, w jaki sposób specyficzne zmiany genetyczne powodują mięsaka. Drugi to opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, które pozwolą nam przetestować konkretne hipotezy biologiczne i strategie terapeutyczne — mówi dr Banito.
Zidentyfikowano specyficzne zmiany genetyczne
Na poziomie molekularnym w projekcie wykorzystano kilka narzędzi, takich jak narzędzie do edycji genów CRISPR, do badania regulacji i inaktywacji genów. Zespół projektu był w stanie zidentyfikować specyficzne fuzje genów, które mogą odgrywać rolę w rozwoju mięsaków dziecięcych.
Projekt osiągnął znaczący przełom dzięki pracy nad specyficznym białkiem, SS18-SSX, które powoduje powstawanie mięsaka maziówkowego, drugiego najczęstszego złośliwego nowotworu tkanek miękkich u dzieci i młodych dorosłych. Banito i jej zespół byli w stanie zidentyfikować molekularne mechanizmy interakcji między białkiem a genem, które umożliwiają mu regulację określonych genów w celu promowania raka. – Celem jest teraz znalezienie sposobu na zakłócenie tej aktywności poprzez zahamowanie interakcji gen–białko – dodaje Banito.
Sprawdzanie określonych strategii terapeutycznych
Projekt PedSarc koncentrował się również na opracowaniu nowych metod badania mięsaków in vivo. W tym celu opracowano nowy sposób dostarczania wektorów transpozonowych do tkanki mięśniowej myszy. Te fragmenty DNA pośredniczą we wprowadzaniu określonych zmutowanych genów do genomu.
Stosując niewielki impuls elektryczny, zespół był w stanie wprowadzać te fragmenty, aby w ten sposób naśladować aktywację fuzji genów w normalnych komórkach, ujawniając, czy i w jaki sposób te fuzje powodują powstawanie mięsaków.
– Opracowanie mysiego modelu w ramach tego projektu było szczególnie innowacyjne. Pozwala nam to szybko przetestować kilka zmian genetycznych u myszy z nienaruszonym układem odpornościowym i potencjalnie wykorzystać je jako model do testowania nowych terapii, w tym immunoterapii. Obecnie przygotowujemy artykuł opisujący te modele i udostępnimy go jako źródło informacji dla społeczności naukowej – mówi Banito.
Nowe narzędzia do walki z mięsakiem
Dr Banito uważa, że dwuetapowe podejście projektu to lepsze zrozumienie sposobu, w jaki zmiany genetyczne powodują powstawanie mięsaków, oraz opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, co pomogło rzucić światło na sposób powstawania mięsaków.
W dłuższej perspektywie wyniki projektu mają doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia, które przyniosą korzyści pacjentom. W przypadku mięsaka maziówkowego projekt pomógł już zidentyfikować kluczowy mechanizm molekularny, na który mogą być ukierunkowane nowe terapie. Nowe mysie modele powinny również umożliwić naukowcom przetestowanie znacznie większej liczby strategii terapeutycznych i uzyskanie odpowiedzi na więcej pytań dotyczących mięsaka.
— Nasze modele mysie są już wykorzystywane do testowania immunoterapii, planujemy też wykorzystać je w kolejnych badaniach w celu przetestowania dodatkowych strategii terapeutycznych. Wciąż jesteśmy daleko od znalezienia metod leczenia dla wszystkich podtypów mięsaka, ale teraz mamy więcej narzędzi, aby sprostać temu wyzwaniu — podkreśla dr Banito.
Poszczególne podtypy mięsaka są również stosunkowo rzadkie, więc zebranie wystarczającej liczby próbek od pacjentów i ilości danych od dawna stanowi wyzwanie. W rezultacie naukowcom trudno było w pełni zrozumieć szlaki molekularne, które promują rozwój mięsaka.
Projekt PedSarc, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, miał na celu wyeliminowanie tych braków. – Mieliśmy dwa główne cele. Pierwszy to zrozumienie, w jaki sposób specyficzne zmiany genetyczne powodują mięsaka. Drugi to opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, które pozwolą nam przetestować konkretne hipotezy biologiczne i strategie terapeutyczne — mówi dr Banito.
Zidentyfikowano specyficzne zmiany genetyczne
Na poziomie molekularnym w projekcie wykorzystano kilka narzędzi, takich jak narzędzie do edycji genów CRISPR, do badania regulacji i inaktywacji genów. Zespół projektu był w stanie zidentyfikować specyficzne fuzje genów, które mogą odgrywać rolę w rozwoju mięsaków dziecięcych.
Projekt osiągnął znaczący przełom dzięki pracy nad specyficznym białkiem, SS18-SSX, które powoduje powstawanie mięsaka maziówkowego, drugiego najczęstszego złośliwego nowotworu tkanek miękkich u dzieci i młodych dorosłych. Banito i jej zespół byli w stanie zidentyfikować molekularne mechanizmy interakcji między białkiem a genem, które umożliwiają mu regulację określonych genów w celu promowania raka. – Celem jest teraz znalezienie sposobu na zakłócenie tej aktywności poprzez zahamowanie interakcji gen–białko – dodaje Banito.
Sprawdzanie określonych strategii terapeutycznych
Projekt PedSarc koncentrował się również na opracowaniu nowych metod badania mięsaków in vivo. W tym celu opracowano nowy sposób dostarczania wektorów transpozonowych do tkanki mięśniowej myszy. Te fragmenty DNA pośredniczą we wprowadzaniu określonych zmutowanych genów do genomu.
Stosując niewielki impuls elektryczny, zespół był w stanie wprowadzać te fragmenty, aby w ten sposób naśladować aktywację fuzji genów w normalnych komórkach, ujawniając, czy i w jaki sposób te fuzje powodują powstawanie mięsaków.
– Opracowanie mysiego modelu w ramach tego projektu było szczególnie innowacyjne. Pozwala nam to szybko przetestować kilka zmian genetycznych u myszy z nienaruszonym układem odpornościowym i potencjalnie wykorzystać je jako model do testowania nowych terapii, w tym immunoterapii. Obecnie przygotowujemy artykuł opisujący te modele i udostępnimy go jako źródło informacji dla społeczności naukowej – mówi Banito.
Nowe narzędzia do walki z mięsakiem
Dr Banito uważa, że dwuetapowe podejście projektu to lepsze zrozumienie sposobu, w jaki zmiany genetyczne powodują powstawanie mięsaków, oraz opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, co pomogło rzucić światło na sposób powstawania mięsaków.
W dłuższej perspektywie wyniki projektu mają doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia, które przyniosą korzyści pacjentom. W przypadku mięsaka maziówkowego projekt pomógł już zidentyfikować kluczowy mechanizm molekularny, na który mogą być ukierunkowane nowe terapie. Nowe mysie modele powinny również umożliwić naukowcom przetestowanie znacznie większej liczby strategii terapeutycznych i uzyskanie odpowiedzi na więcej pytań dotyczących mięsaka.
— Nasze modele mysie są już wykorzystywane do testowania immunoterapii, planujemy też wykorzystać je w kolejnych badaniach w celu przetestowania dodatkowych strategii terapeutycznych. Wciąż jesteśmy daleko od znalezienia metod leczenia dla wszystkich podtypów mięsaka, ale teraz mamy więcej narzędzi, aby sprostać temu wyzwaniu — podkreśla dr Banito.
