Przewód pokarmowy jest najczęściej zajętym narządem wewnętrznym w przebiegu twardziny układowej. Zmiany mogą dotyczyć każdej z jego składowych i polegać albo na zaburzeniach motoryki, albo zmianach śluzówkowych (teleangiektazje, gastroenteropatia z utratą białka). Powikłaniem tych zmian mogą być: refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia pasażu przełykowo-żołądkowo-jelitowego, zespół złego wchłaniania o złożonej patogenezie oraz czasem poważne krwotoki. Towarzyszące chorobie zaburzenia autoimmunologiczne sprzyjają współistnieniu z nią choroby trzewnej, choroby Leśniowskiego-Crohna i pierwotnej marskości żółciowej wątroby. Terapia objawów ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z twardziną układową, oprócz leczenia choroby podstawowej, obejmuje: postępowanie dietetyczne, farmakoterapię polegającą na stosowaniu prokinetyków, antybiotyków, cholestyraminy, substytucji enzymów trzustkowych, leczenie endoskopowe i chirurgiczne.