Czynniki genetyczne warunkują ponad 90% całkowitej podatności na wystąpienie zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), w tym HLA-B27 i pozostałe geny głównego układu zgodności tkankowej odpowiadają za mniej niż 50% całkowitego ryzyka wystąpienia ZZSK. Zainteresowanie badaczy skupiło się zatem na genach spoza głównego układu zgodności tkankowej. Rejony związane z podatnością na ZZSK stwierdzono m.in. na chromosomach 1p, 2q, 3p, 6p (rejon głównego układu zgodności tkankowej), 6q, 9q, 10q, 16q, 17p i 19q. Pomimo użycia najnowocześniejszych dostępnych technologii, nie zidentyfikowano dotychczas wielu genów spoza głównego układu zgodności tkankowej odpowiedzialnych za podatność na ZZSK. Związek z chorobą potwierdzono w przypadku genów rodziny interleukiny 1.