TORAKOCHIRURGIA
Assessment of epidemiological and clinical factors that can influence mediastinal metastatic disease in NSCLC patients qualified for surgical treatment

Wstęp
Rak płuca zajmuje I miejsce w świecie pod względem liczby zachorowań i zgonów z przyczyn onkologicznych. Rocznie wśród 10 mln nowych zachorowań na nowotwory złośliwe rak płuca jest stwierdzany u 1 mln 200 tys. chorych. Na nowotwór ten w Polsce zapada rocznie ok. 20 tys. osób, w tym 3/4 mężczyzn i 1/4 kobiet. Jest jednym z nielicznych nowotworów złośliwych, w których liczba zgonów jest zbliżona do liczby zachorowań [1].
Wyniki leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) wciąż są złe, głównie ze względu na skryty przebieg choroby, a postępu upatruje się we wczesnej diagnostyce raka płuca oraz pogłębieniu wiedzy o czynnikach odpowiedzialnych za jego po-wstanie i rozwój [2].
Ocena zaawansowania choroby nowotworowej ma podstawowe znaczenie w kwalifikacji do leczenia. W ocenie zaawansowania miejscowego i regionalnego raka płuca u chorych kwalifikowanych do leczenia operacyjnego szczególne znaczenie ma obecność przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia.

Cel pracy
Celem pracy było określenie czynników mogących wpływać na częstość występowania przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia u chorych na NDRP.

Materiał i metody
Badaniami objęto 143 chorych na raka płuca leczonych w Klinice Chirurgii Klatki Piersiowej Akademii Medycznej
w Białymstoku w okresie od 2001 do 2005 r., u których podczas kwalifikacji do operacji wykonano spiralną tomografię komputerową klatki piersiowej (TK) i inwazyjne badanie węzłów chłonnych śródpiersia (mediastinoskopię lub mediastinoskopię z mediastinotomią przymostkową lewostronną). Operacji leczniczej poddano 103 chorych (gr. I), pozostałych nie operowano z różnych przyczyn.
U wszystkich 143 chorych, na podstawie badania węzłów chłonnych pobranych w trakcie badania inwazyjnego i/lub operacji leczniczej, przeanalizowano czynniki epidemiologiczne i kliniczne, mogące wpływać na obecność przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia. Były to: wiek, płeć, palenie tytoniu, średnica guza i jego lokalizacja, stopień zróżnicowania komórek nowotworowych (cecha G) oraz typ histologiczny raka. Spośród 45 chorych z cechą N2+ do porównawczej analizy statystycznej wzięto jedynie 26 chorych z ustalonym typem raka (tab. I). Nie uwzględniono chorych z niepełnym rozpoznaniem patomorfologicznym (15 osób z rozpoznaniem raka niedrobnokomórkowego) oraz chorych z rakiem mieszanym z powodu zbyt małej liczby osób z cechą N2+.
Badania morfologiczne anatomicznej części (lub całego) płuca z guzem pierwotnym, grup węzłów chłonnych i innych usuniętych tkanek wykonano zgodnie z zaleceniami College of American Pathologists [3]. Histopatologiczną klasyfikację nowotworu przeprowadzono w oparciu o kryteria przyjęte przez WHO w 1999 r. [4]. Patomorfologiczny stopień zaawansowania (pTNM) oceniano wg klasyfikacji TNM z 1997 r. [5].
Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej, wykorzystując pakiet SAS/STAT, wersja 8.02. Wyliczono dla parametrów ilościowych średnią, a dla cech jakościowych –
rozkład ilościowo-procentowy. Jednowymiarową analizę istnienia wpływu poszczególnych cech na chorobę N2 wyliczono w oparciu o regresję logistyczną. Wszystkie wykonane testy były dwustronne. Przyjęto poziom istotności 0,05.

Wyniki
Przeprowadzona jednowymiarowa analiza wpływu czynników na występowanie choroby N2 wykazała, że przerzuty do węzłów śródpiersia znamiennie częściej występują w typie gruczolakoraka niż w pozostałych typach NDRP
(p = 0,0008). Nie wykazano natomiast takiej zależności w przypadku pozostałych czynników (p > 0,05). Jedynie wpływ obwodowej lokalizacji guza pierwotnego na większą dokładność TK w ocenie węzłów chłonnych śródpiersia był na granicy znamienności statystycznej (tab. I, II i IV).
U 85 chorych z grupy I oznaczono cechę G. U 57 z nich ustalono stopień zróżnicowania histologicznego guza pierwotnego na G2 lub G3 (67%), a jedynie w 1/3 przypadków zróżnicowanie było większe lub mniejsze (G1 lub G4).
U chorych z oznaczoną cechą G określono także występowanie cechy N2+ i/lub N3+ na poszczególnych etapach oceny zaawan-sowania NDRP, w zależności od zróżnicowania histologicznego guza (tab. III).
O ile w rosnących stopniach zróżnicowania od G1 do G3 zaobserwowano tendencję wzrostową występowania cechy N2+ lub N3+ na każdym etapie oceny: przed badaniem inwazyjnym i po nim oraz po operacji leczniczej, to spadek częstości występowania cechy N2/3+ w stopniu G4 guza pierwotnego można uważać za niemiarodajny ze względu na małą liczbę chorych w tej podgrupie. Wartość p dla wpływu cechy G na wartość cechy N2+ lub N3+ przed badaniem inwazyjnym wyniosła 0,58, po badaniu – 0,52, a po weryfikacji histopatologicznej po operacji leczniczej – 0,6. Wyniki powyższe świadczą o braku statystycznie istotnych różnic w częstości występowania cechy N2 lub N3 w zależności od zróżnicowania histologicznego guza pierwotnego raka płuca w badanej grupie chorych.
Stwierdzono istnienie zależności pozytywnej i negatywnej wartości predykcyjnej (PPV i NPV) TK, a także występowania cechy N2+ w pTNM od typu histologicznego nowotworu. W gruczolakoraku płuca stwierdzono znamiennie wyższą częstość występowania przerzutów zarówno w powiększonych, jak i niepowiększonych w TK węzłach chłonnych śródpiersia niż w przypadku pozostałych typów raka. Wyliczona dla tomografii wartość PPV była istotnie wyższa, a NPV istotnie niższa w gruczolakoraku niż w raku płaskonabłonkowym i wielkokomórkowym (tab. IV).
Analiza wpływu cechy T na częstość występowania przerzutów w śródpiersiu wykazała korelację rosnącą od cechy T2 (ryc. 1.). Większa częstość występowania przerzutów
w guzach T1 mogła mieć związek z częstszym rozpoznaniem u tych chorych gruczolakoraka. Stwierdzono wpływ stopnia zaawansowania guza pierwotnego na parametry jakości TK i na częstość występowania przerzutów w węzłach śródpiersia w badaniu po operacji (pTNM) jedynie
u chorych na gruczolakoraka płuca (tab. V).

Dyskusja
W ocenianej populacji chorych wykonano badania inwazyjne węzłów chłonnych śródpiersia bez względu na ich rozmiar w przedoperacyjnej TK. Nowotworem płuca najczęściej dającym przerzuty do węzłów śródpiersia był gruczolakorak (50%), podczas gdy rak płaskonabłonkowy
i rak wielkokomórkowy – jedynie w 17 i 15%. Opublikowane w 1994 r. badania Dillemansa i wsp. przeprowadzone na 600-osobowej grupie chorych wykazały inne proporcje występowania przerzutów w węzłach śródpiersia w zależności od histolo-gicznego typu raka płuca. Na I miejscu znalazł się rak wielkokomórkowy – 56%, na II gruczolakorak – 37%, najrzadziej stwierdzono przerzuty do węzłów w raku płaskonabłonkowym – tylko u 26% chorych. Ponadto wykazali oni, że jedynie u 4% chorych na raka płaskonabłonkowego płuca, będących w stadium IA zaawansowania choroby, występują przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia. Ujemny wynik TK w ocenie węzłów chłonnych śródpiersia
u tych chorych był więc wiarygodny (NPV = 94%) [6].
Z kolei w pracy De Leyna i wsp. z 1997 r., oceniającej wyniki badań grupy 235 pacjentów, przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia stwierdzono u 36% chorych na raka wielkokomórkowego, u 21,5% – na gruczolakoraka i u 16,8% – na raka płaskonabłonkowego. Także oni uważali, że tylko u osób znajdujących się we wczesnym okresie zaawansowania raka płaskonabłonkowego (stadium IA) można zrezygnować z wykonania mediastinoskopii. Do podobnych wniosków doszli Smulders i wsp. w 2005 r. oraz Fibla i wsp. w 2006 r. Ci ostatni stwierdzili chorobę N2 tylko u 3,3% chorych z rakiem płaskonabłonkowym płuca w I stadium zaawansowania [7–9].
Przeprowadzona w badaniach własnych analiza wpływu czynników epidemiologicznych mogących wpływać na obecność przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia, takich jak: wiek, płeć, palenie tytoniu, oraz czynników klinicznych, jak: maksymalny wymiar guza i jego lokalizacja, typ histologiczny nowotworu, zróżnicowanie komórek oraz stopień zaawansowania T, wykazała, że jedynie rosnąca cecha T gruczolakoraka i ten typ histologiczny związany jest ze statystycznie istotnie częstszym występowaniem przerzutów do węzłów śródpiersia.
Doniesienia literaturowe mówią również o wzroście częstości występowania przerzutów wraz ze wzrostem zaawansowania guza pierwotnego. De Leyn i wsp. wykazali wyraźnie częstsze zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia górnego wraz ze wzrostem T w raku wielkokomórkowym, nie stwierdzili jednak istotnych różnic pomiędzy gruczolakorakiem a rakiem płaskonabłonkowym [7]. Inni badacze liniowy wzrost częstości występowania przerzutów wraz ze zmianą cechy T zaobserwowali jedynie u chorych na raka płaskonabłonkowego [6].
W badaniach własnych zauważono także pewien wpływ lokalizacji guza pierwotnego na parametry wiarygodności TK w ocenie węzłów chłonnych śródpiersia, chociaż na granicy znamienności statystycznej. Jedynie dokładność u chorych
z obwodowo umiejscowionym guzem była wyższa niż w guzach położonych centralnie. W pozostałych wartościach nie stwierdzono różnic statystycznie istotnych. Natomiast Dillemans i wsp., oprócz wyższej dokładności, stwierdzili u tych chorych większą swoistość TK [6]. Z kolei badania naukowców hiszpańskich opublikowane w 2006 r. wykazały większą częstość występowania przerzutów do węzłów śródpiersia
u chorych z guzem pierwotnym w płucu prawym [9].
W 2004 r. Rocha i wsp., na podstawie wyników leczenia 109 chorych, stwierdzili, że podwyższenie po operacji określonego w mediastinoskopii stopnia zaawansowania z N0/1 do N2 występowało częściej u chorych z guzami pierwotnymi dolnych płatów płuc. Tłumaczyli to istnieniem dodatkowych dróg spływu chłonki z tych płatów przez stacje węzłowe nr 7, 8 i 9, które są trudno, bądź w ogóle niedostępne w mediastinoskopii. Dlatego zalecali u tych chorych szczególną czujność po ujemnym wyniku badania i uzupełnienie diagnostyki przedoperacyjnej innymi metodami [10].
Przeprowadzone w 2000 r. przez Takamochi i wsp. badania wykładników choroby N2 u chorych na NDRP w analizie jednoczynnikowej wykazały istnienie 4 istotnych statystycznie parametrów wpływających na częstsze występowanie przerzutów do węzłów śródpiersia. Były to: podwyższone stężenie CEA w surowicy, rozmiar węzła chłonnego w osi krótkiej i długiej oraz średnica guza pierwotnego w obrazie TK. Natomiast analiza wieloczynnikowa nie wykazała znamienności statystycznej wpływu rozmiaru węzła chłonnego w TK na występowanie choroby N2. Takamochi nie wykazał również wpływu lokalizacji guza pierwotnego na występowanie choroby N2 [11].
W ocenie wpływu typu histologicznego raka na parametry wiarygodności tomografii komputerowej w ocenie węzłów chłonnych śródpiersia stwierdzono zależności dotyczące PPV i NPV. Pozytywna wartość predykcyjna była znamiennie wyższa w gruczolakoraku niż w pozostałych typach NDRP (p = 0,03), a z kolei NPV – istotnie wyższa w raku płaskonabłonkowym i wielkokomórkowym niż w gruczolakoraku (p = 0,034). Natomiast nie stwierdzono znamienności statystycznej w ocenie pozostałych parametrów TK. Oznacza to, iż u chorych na gruczolakoraka płuca, zarówno z powiększonymi, jak i niepowiększonymi węzłami śródpiersia, prawdopodobieństwo istnienia w tychże węzłach przerzutów jest znacznie większe niż w innych typach raka. O ile liczebność grupy osób z rakiem płaskonabłonkowym (n = 53) pozwala sądzić, że brak powiększenia w TK węzłów chłonnych śródpiersia u chorego z tym rozpoznaniem może przemawiać za kierowaniem go do operacji resekcyjnej z pominięciem badań inwazyjnych, to w przypadku raka wielkokomórkowego wniosek taki byłby pochopny ze względu na zbyt małą grupę analizowanych przez nas chorych. Do podobnych wniosków doszli Dillemans i wsp. oraz Fibla i wsp., którzy dodatkowo stwierdzili częstsze występowanie przerzutów w węzłach śródpiersia u chorych na raka wielkokomórkowego [6, 9].
Z innych autorów, Ferguson i wsp. stwierdzili znamiennie wyższą dokładność TK w ocenie węzłów śródpiersia u chorych z gruczolakorakiem, natomiast Staples i wsp. nie wykazali tej zależności [12, 13].

Wnioski
Spośród zbadanych czynników epidemiologicznych, takich jak: wiek, płeć i palenie tytoniu, oraz klinicznych, jak: średnica guza i jego lokalizacja, typ histologiczny, zróżnicowanie komórek nowotworowych oraz stopień T, jedynie rosnąca cecha T gruczolakoraka i ten typ histologiczny NDRP koreluje ze statystycznie istotnie częstszym występowaniem przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia.

Wyniki pracy zostały przedstawione i wyróżnione podczas IV Kongresu Polskiego Towarzystwa Kardio-Torakochirurgów, Warszawa, 12–14 czerwca 2008 r.

Piśmiennictwo
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie. Warszawa, 2006: 25-32, 37-40.
2. Papliński Z, Jassem J. Rak płuca. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1994: 41-43.
3. Nash G, Hutter R, Henson DE. Practice protocol for the examination of specimens from patients with lung cancer. Cancer 1996; 10: 2167-2174.
4. Travis WD, Colby TV, Corrin B. Histological typing of lung and pleural tumors. World Health Organisation International Histological Classification of Tumors. Springer, Berlin, 1999; 1: 156.
5. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111: 1718-1723.
6. Dillemans B, Deneffe G, Verschakelen J, Decramer M. Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1994; 8: 37-42.
7. De Leyn P, Vansteenkiste J, Cuypers P, Deneffe G, Van Raemdonck D, Coosemans W, Verschakelen J, Lerut T. Role of cervical mediastinoscopy in staging non-small cell lung cancer without enlarged mediastinal lymph nodes on CT scan. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: 706-712.
8. Smulders AS, Smeenk FW, Janssen-Heijnen ML, Wielders PL, de Munck DR, Postmus PE. Surgical mediastinal staging in daily practice. Lung Cancer 2005; 47: 243-251.
9. Fibla JJ, Molins L, Simon C, Perez J, Gonzalo V. The yield of mediastinoscopy with respect to lymph node size, cell type, and the location of the primary tumor. J Thorac Oncol 2006; 1: 430-433.
10. Rocha AT, McCormack M, Montana G, Schroeiber G. Association between lower lobe location and upstaging for early-stage NSLC. Chest 2004; 125: 1424-1430.
11. Takamochi K, Nagai K, Suzuki K, Yoshida J, Ohde Y, Nishiwaki Y. Clinical predictors of N2 disease in non-small cell lung cancer. Chest 2000; 117: 1577-1582.
12. Ferguson MK, MacMahon H, Little AG, Golomb HM, Hoffman PC, Skinner DB. Regional accuracy of computed tomography of the mediastinum in staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91: 498-504.
13. Staples CA, Müller NL, Miller RR, Evans KG, Nelems B. Mediastinal nodes in bronchogenic carcinoma: Comparison between CT and mediastinoscopy. Radiology 1988; 167: 367-372.