W Stanach Zjednoczonych, które są największym rynkiem dla hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) na świecie, już na początku lat 90. ubiegłego stulecia przezskórne podawanie estrogenów u kobiet w okresie menopauzy w postaci plastrów było drugą pod względem popularności, po tabletkach doustnych, formą leczenia hormonalnego [1].
W naszym kraju ta forma HTZ zaczęła zyskiwać na popularności w połowie lat 90. Ponieważ koszty terapii przezskórnej były początkowo zdecydowanie wyższe od kosztów terapii doustnej, w oczywisty sposób wpływało to na preferowanie doustnej formy HTZ przez pacjentki. Stan ten na szczęście należy już do przeszłości, dzięki czemu obecnie ta forma leczenia hormonalnego stała się równie popularna, jak doustna HTZ. Także pojawienie się nowych sposobów podawania estrogenów w ramach HTZ (np. żele przezskórne) nie wpłynęło na fakt, że pacjentki rozpoczynając terapię hormonalną często proszą lekarza właśnie o plastry, a w przypadku, gdy już od pewnego czasu biorą hormony, domagają się zmiany na tę formę przezskórnej hormonoterapii.
Pod wieloma względami przezskórne podawanie estrogenów ma przewagę nad drogą doustną. Oto najczęściej przytaczane przykłady [2-4]:
- brak wyraźnego, prozakrzepowego wpływu na układ krzepnięcia, co bywa obserwowane w trakcie doustnej HTZ (wzrost stężenia czynnika VII, wzrost stężenia F1+2 i D-dimerów, spadek stężenia t-PA, wzrost stężenia białka C-reaktywnego);
- brak wzrostu stężenia trójglicerydów w trakcie przezskórnej HTZ;
- brak wpływu na stężenie angiotensynogenu (substrat reniny) – wzrost podczas doustnej HTZ;
- brak wpływu na wzrost wysycenia żółci cholesterolem, co jest charakterystyczne dla terapii doustnej.
Przezskórny typ HTZ powinien być więc preferowany u kobiet z podwyższonym poziomem trójglicerydów, żylakami kończyn dolnych, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, czy kamicą żółciową.
Z punktu widzenia pacjentki najważniejszą rzeczą jest skuteczność zastosowanej terapii, manifestująca się (głównie) poprzez redukcję nasilenia dolegliwości klimakterycznych oraz brak objawów ubocznych, mogących towarzyszyć leczeniu hormonalnemu. Wysoka skuteczność przy niskim odsetku objawów niepożądanych powoduje dobrą akceptację terapii przez pacjentki, a także chęć powrotu do HTZ po dłuższej lub krótszej przerwie.
W pracy poddano klinicznej ocenie skuteczność przezskórnego zastosowania 17β-estradiolu w postaci plastrów u kobiet w wieku menopauzalnym.
Materiał i metodyka
Badaniem objęto 1 790 kobiet (średni wiek 51,92±4,52 lat), które po wyrażeniu pisemnej zgody na udział w niniejszym programie badawczym, rozpoczęły przezskórną hormonoterapię pod postacią plastrów typu matrix, zawierających 17β-estradiol w średniej dawce dobowej 50 mg – od 25 mg, przez 37,5 mg i 50 mg do 75 mg/dobę (Oesclim, Laboratoires Fournier). Kobiety biorące udział w badaniu podzielono na 2 grupy:
a. grupa I – kobiety stosujące HTZ po raz pierwszy (n=901, średni wiek 50,88±4,34 lat);
b. grupa II – kobiety rozpoczynające HTZ po raz kolejny (n=889, średni wiek 52,96±4,47 lat).
Obie grupy kobiet, przed rozpoczęciem terapii hormonalnej, scharakteryzowano pod względem: wieku menopauzy, masy ciała i BMI, chorób towarzyszących (wymagających systematycznego leczenia) oraz stosowania używek (papierosy). Przedstawia to tab. I.
Okres obserwacji każdej z kobiet obejmował pierwsze 3 mies. leczenia hormonalnego. W jego trakcie, w odstępach miesięcznych (4 wizyty), oceniano następujące parametry:
- nasilenie objawów klimakterycznych: skala Greena;
- obecność objawów niepożądanych, takich jak bolesność piersi, reakcje alergiczne, zmiany w masie ciała i ciśnieniu tętniczym krwi pacjentek;
- częstość odklejania się plastra;
- chęć kontynuowania terapii hormonalnej.
Ponadto po 3 mies. terapii każda z kobiet subiektywnie oceniła skuteczność zastosowanej HTZ.
Najwięcej czasu poświęcono nasileniu objawów klimakterycznych. Wykorzystana w tym badaniu punktowa skala Greena, dokładniej opisująca dolegliwości okresu menopauzy niż podobna skala Kuppermana, obejmuje 23 różne objawy klimakteryczne, z których każdy oceniany jest od 0 (brak objawu) do 3 (duże nasilenie objawu) punktów: maksymalnie można więc uzyskać 69 punktów. 20 lub więcej punktów w tej skali było elementem, kwalifikującym daną kobietę do badania i rozpoczęcia hormonoterapii.
W opracowaniu statystycznym uzyskanych wyników wykorzystano: analizę wariancji, test t-Studenta, test c2.
Wyniki
1. 3-miesięczna przezskórna HTZ okazała się być skuteczną w redukcji objawów zespołu klimakterycznego u ponad 90% pacjentek – tab. II.
2. Podczas hormonoterapii u 1/3 kobiet nie doszło do żadnych zmian w masie ciała, u 45% kobiet doszło do wzrostu (średnio o 2,07±2,89 kg) a u 22% do spadku masy ciała (średnio o 2,01±3,99 kg) – tab. III i IV.
3. Przezskórna HTZ nie wpływa niekorzystnie na ciśnienie tętnicze krwi – tab. V.
4. Największy odsetek kobiet zgłaszających bolesność piersi obserwowano w 2. mies. badania w grupie kobiet stosujących HTZ po raz pierwszy. Procent kobiet z miejscowymi i ogólnymi reakcjami alergicznymi na plaster był niski w obu grupach – tab. VI.
5. Zastosowane plastry typu matrix cechował niski procent odklejalności – tab. VII.
6. Wraz z długością trwania HTZ wzrasta chęć kontynuowania terapii przez pacjentki. Po 2 mies. terapii okazała się być ona nieco wyższa w grupie kobiet stosujących HTZ po raz pierwszy – tab. VIII.
7. Zdecydowana większość pacjentek bardzo wysoko oceniła skuteczność 3-miesięcznej HTZ – tab. IX.
8. Wiek menopauzy a palenie papierosów: menopauza w grupie palaczek pojawia się nieco wcześniej niż w grupie kobiet, które nigdy nie paliły – tab. X.
Dyskusja
Przezskórna droga podawania estrogenów w postaci plastrów powoduje, że 17β-estradiol osiąga określony narząd swego docelowego działania (np. pochwę, kość, czy ośrodkowy układ nerwowy) z pominięciem krążenia wrotnego, co pozwala uniknąć tzw. efektu pierwszego przejścia hormonu przez wątrobę. Dzięki temu dobowa dawka leku zostaje wyraźnie zredukowana (zastosowane plastry uwalniają do organizmu od 25, przez 37,5 i 50 do 75 mg 17β-estradiolu dziennie), a metabolizm komórek wątrobowych podlega zmianom w znacznie mniejszym stopniu, niż ma to miejsce w przypadku terapii doustnej. Ma to określone konsekwencje metaboliczne i jest równocześnie przyczyną różnic w działaniu przezskórnej i doustnej HTZ [5]. W przypadku terapii doustnej znacząca część estradiolu jest metabolizowana w wątrobie do mało aktywnego estronu – stosunek estron/estradiol przy terapii doustnej wzrasta do 5:1, podczas gdy terapia przezskórna utrzymuje go na poziomie 1:1, co jest wartością charakterystyczną dla kobiet przed menopauzą [6].
Dlatego też niewielkie dobowe dawki 17β-estradiolu uwalniane z plastra wystarczają w zupełności do leczenia objawów zespołu klimakterycznego: redukcja dolegliwości zachodzi szybko w trakcie pierwszego miesiąca HTZ i jest utrzymywana na wystarczającym poziomie w kolejnych cyklach leczniczych.
Pojawienie się w terapii przezskórnej plastrów typu matrix (główne plusy: 1. cieńsze od plastrów typu reservoir; 2. bez alkoholu) spowodowało lepsze przyleganie do skóry (=niewielki procent odklejania plastrów) oraz niski procent miejscowych reakcji alergicznych, co jest obserwowane również w naszym badaniu. Natomiast 4 różne dawki estrogenu w zastosowanym plastrze pozawalają na indywidualizację terapii i dostosowanie jej do potrzeb każdej pacjentki bez konieczności przecinania plastra (ang. tailored therapy).
Bolesność piersi (typowy objaw startowy hormonoterapii, który może zniechęcać część pacjentek do HTZ) jest największa w pierwszych 2 mies. leczenia hormonalnego, a od 3. cyklu ulega stopniowej redukcji. Dotyczy ona ok. 1/5 pacjentek. Bardzo charakterystyczne jest także to, że kobiety, które rozpoczynają terapię hormonalną po raz kolejny, rzadziej (od kobiet stosujących HTZ po raz pierwszy w życiu) zgłaszają ten objaw lekarzom. Ważnym więc jest, by każdą kobietę (szczególnie w przypadku jej pierwszego kontaktu z hormonami) uprzedzić o możliwości wystąpienia tej przejściowej dolegliwości, co spowoduje, że nie zrezygnuje ona pochopnie z leczenia w przypadku (ewentualnego) pojawienia się tego objawu.
Częstą obawą kobiet przed rozpoczęciem leczenia hormonalnego jest możliwość wzrostu masy ciała w trakcie HTZ. Trzeba jednak powiedzieć, że u większości z nich (55%) w trakcie naszego badania masa ciała nie uległa zmianie lub nawet zmniejszyła się. Należy także zaznaczyć, że średni przyrost masy ciała o 2,2–2,6 kg w ciągu 1. mies. terapii uległ zmniejszeniu w kolejnych dwóch cyklach (=miesiącach) leczenia hormonalnego. Jest to więc kolejny objaw startowy HTZ i nie należy go demonizować.
Zastosowanie plastrów matrix w ogólnym rozrachunku nie wpłynęło niekorzystnie na ciśnienie tętnicze krwi pacjentek: u większości z nich (70,6%) nie odnotowano żadnych zmian w parametrach RR, a grupa w której doszło do wzrostu parametrów ciśnienia (12% kobiet) była mniej liczna niż ta, w której ciśnienie obniżyło się (17,4% kobiet).
Przytoczone powyżej dane przełożyły się bezpośrednio na wysoką ocenę skuteczności leczenia przez zdecydowaną większość pacjentek (90%) oraz miały wpływ na wzrastającą wraz z czasem trwania HTZ chęć kontynuowania terapii (nieco większą w grupie kobiet stosujących hormony po raz pierwszy).
Przezskórne podawanie estrogenów w ramach HTZ jest równie skuteczne, co droga doustna. zarówno w leczeniu objawów klimakterycznych, jak i w zapobieganiu osteoporozie – podczas 3-letniej HTZ oba typy terapii zwiększają gęstość mineralną kości o 4% w obrębie kręgosłupa i o 2% w obrębie szyjki kości udowej [7].
Przezskórna HTZ jest uważana za bardziej fizjologiczny niż droga doustna sposób podawania hormonów, który umożliwia precyzyjną regulację stężenia estradiolu we krwi [8]. Choć w obydwu typach terapii objawy niepożądane mają podobny charakter i są wyraźnie zależne od dawki leku, to wiele kobiet (np. z bólami głowy i wymiotami podczas doustnej HTZ) lepiej toleruje przezskórną formę hormonoterapii [9].
Kobiety menopauzalne w mniejszym procencie nie przestrzegają zaleceń lekarskich, jeśli stosują przezskórną (3,7%), a nie doustną HTZ (9,2%). Przezskórna HTZ charakteryzuje się również wyższym odsetkiem kontynuacji – po roku terapii stosuje ją o 25% więcej kobiet niż ma to miejsce w przypadku terapii doustnej [10], a ponad 70% kobiet biorących udział w badaniach klinicznych woli stosować plastry niż wcześniej przyjmowane tabletki [11].
Wnioski
1. Zastosowany przezskórny estradiol w postaci plastrów typu matrix okazał się skutecznym i bezpiecznym rodzajem HTZ w leczeniu objawów klimakterycznych kobiet w wieku menopauzalnym.
2. Bolesność piersi i niewielki wzrost masy ciała to typowe objawy startowe przezskórnej HTZ, dotyczące mniej niż połowy pacjentek.
3. Zastosowane plastry typu matrix charakteryzują się dobrym przyleganiem do skóry i niskim procentem miejscowych i ogólnych reakcji alergicznych.
4. Pacjentki bardzo wysoko oceniły zastosowaną terapię, co miało również odbicie w wysokim, i wzrastającym wraz z długością trwania leczenia odsetkiem kobiet chcących kontynuować HTZ.
Piśmiennictwo
1. Wysowski DK, Golden L, Burke L. Use of menopausal estrogens and medroxyprogesterone in Unites States. Obstet Gynecol 1995; 85: 6-10.
2. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. Effects of Oral and Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Inflammation and Serum Lipids and Lipoproteins in Postmenopausal Women. Thromb Haemost 2001; 85: 619-25.
3. Van Erpecum KJ, Van Berge Henegouwen GP, Verschoor L, et al. Different hepatobiliary effects of oral and transdermal estradiol in postmenopausal women. Gastroenterology 1991; 100: 482-8.
4. Cheang A, Sitruk-Ware R, Samsioe G. Transdermal oestradiol and cardiovascular risk factors. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 571-81.
5. Corson SL. A decade of experience with transdermal estrogen replacement therapy: overview of key pharmacologic and clinical findings. Int J Fertil 1993; 38: 79-91.
6. Boyd RA, Zegarac EA, Eldon MA, et al. Pharmacokinetic characterization of 7-day 17ß-estradiol transdermal delivery system In healthy postmenopausal women. Pharm Res 1993; 10: S332.
7. Hillard TC, Whitcroft SJ, Marsch MS, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on post-menopausal bone loss. Osteoporosis Int 1994; 4: 341-8.
8. Connell EB. Przezskórne leczenie estrogenami. Med po Dyp 1998; 3: 45-52.
9. Evans MP, Fleming KC, Evans MJ. Hormone replacement therapy: management of common problems. Mayo Clin Proc 1995; 70: 800-5.
10. Cano A. Compliance to hormone replacement therapy in menopausal women controlled in third level academic centre. Maturitas 1994; 20: 91-9.
11. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40: 561-82.
Adres do korespondencji
Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki
ul. Rzgowska 281/289
93-338 Łódź
tel. + 48 42 271 15 07
e-mail: kgcm@interia.pl
