Original paper
High-pressure plain balloon predilation preceding drug-eluting stent implantation for treatment of bare metal in-stent restenosis leads to better acute procedural results as compared to direct drug-eluting stenting. Volumetric Intravascular Ultrasound Study

Wstęp
Nową metodą przezskórnego leczenia restenozy w stencie konwencjonalnym (in-stent restenosis, ISR) jest implantacja stentu uwalniającego substancję antyproliferacyjną (drug-eluting stent, DES) [1]. Skuteczność tego typu interwencji wydaje się co najmniej równa – ok. 20-% wskaźnik nawrotu w prospektywnych rejestrach klinicznych, a nawet lepsza – rezultaty badania TAXUS V ISR i SISR, w konfrontacji z wewnątrzwieńcową brachyterapią [2–6]. Wykazano, że istotny wpływ na odległe wyniki implantacji DES w leczeniu zarówno zmian typu de novo, jak i ISR, ma stopień rozprężenia DES [7, 8]. Wskazuje się na potrzebę uzyskania w najwęższym miejscu implantowanego DES powierzchni światła (DES MA) równej co najmniej 5,0 mm² [9, 10]. Powyższe zyskuje na znaczeniu w odniesieniu do zmian typu ISR, w których w istotnej części – ok. 20% przypadków – do nawrotu zwężenia przyczyniają się głównie złe warunki rozprężenia stentu, a nie stosunkowo niewielki przyrost neointimy [11]. Dlatego też wydaje się, że w przypadku przezskórnego leczenia zmian typu ISR, wstępna modyfikacja warunków rozprężenia uprzednio wszczepionego stentu na drodze wysokociśnieniowej predylatacji balonowej może skutkować uzyskaniem istotnie lepszych bezpośrednich wyników implantacji DES. W świetle powyższego wyjątkowo interesujące jest doniesienie autorów angielskich, którzy na podstawie wyników ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) dokumentują, że pomimo agresywnej predylatacji balonowej poprzedzającej implantację DES tylko w 33% leczonych zmian typu ISR uzyskano optymalne parametry rozprężenia nowo wszczepianego stentu: DES MA ≥5,0 mm² i ≥100% stopień rozprężenia – oceniany względem światła naczynia w referencji dystalnej [12]. Pamiętać jednak należy, że agresywną predylatacją w cytowanej pracy nazywano angioplastykę balonem tnącym o średnicy większej o ćwierć milimetra od uprzednio wszczepionego stentu z ciśnieniem inflacji balonika równym tylko 6–8 atm. W prezentowanej obecnie pracy, stosując wolumetryczną analizę seryjnych zapisów IVUS, badano wpływ dwóch różnych strategii implantacji DES na bezpośrednie wyniki leczenia zmian typu ISR. Porównano grupę zmian, w której wszczepienie DES poprzedzone zostało wysokociśnieniową predylatacją balonową (grupa 1.) z grupą, w której DES implantowano techniką bezpośredniego stentowania (grupa 2.).

Metody
Spośród wszystkich 61 objawowych zmian typu ISR leczonych w Instytucie Kardiologii w Warszawie na drodze implantacji DES od 2005 od 2006 r., do badania włączono 52 (85%), w których bezpośrednio przed i po zabiegu angioplastyki wykonano wysokiej jakości badanie IVUS – umożliwiające jego wiarygodną analizę off-line. Wszystkie badane zmiany podane zostały skutecznej angioplastyce: zwężenie rezydualne <30% średnicy naczynia i prawidłowy przepływ nasierdziowy pod koniec zabiegu. W każdym z przypadków implantowano DES, w tym 74,4% stanowił stent uwalniający paklitaksel (Taxus, Boston Scientific). W pozostałych przypadkach implantowano stent uwalniający rapamycynę (Cypher, Cordis, J&J). O strategii interwencji decydował lekarz wykonujący zabieg, kierując się podczas całego zabiegu jedynie oceną angiograficzną. W konsekwencji, w przypadku 23 zmian (44%) zabieg implantacji DES poprzedzony został wysokociśnieniową (14–20 atm) predylatacją balonową, do której używano konwencjonalnego balonika o średnicy równej średnicy uprzednio implantowanego stentu lub większej. W pozostałych 29 zmianach (56%) DES implantowano techniką bezpośredniego stentowania. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę na zabieg angioplastyki.


Ultrasonografia wewnątrznaczyniowa (IVUS)
Badania IVUS wykonywano 20 MHz cewnikami elektronicznymi (Avanar^TM, VolcanoTherapeutics) lub 40 MHz cewnikami mechanicznych (Atlantis SR Pro^TM, Boston Scientifc). Wewnątrznaczyniowe obrazowanie tętnicy poprzedzane było każdorazowo dowieńcowym podaniem 150–200 mg nitrogliceryny. Automatyczne systemy wyciągające, stosowane w przypadku obu systemów IVUS (Endosonic i Galaxy) pozwalały na stałą i równą 1 mm/s prędkość przesuwu sondy IVUS. Zarówno w czasie rejestracji IVUS wykonywanej przed angioplastyką, jak i po niej obrazowano całą długość stentowanego segmentu oraz przyległe odcinki referencyjne o długości 10 mm. W przypadku niemożności przesunięcia przed zabiegiem angioplastyki sondy IVUS dystalnie do leczonej zmiany, stosowano manewr torowania, polegający na inflacji balonika o średnicy 2,0 mm pod ciśnieniem 4–6 atm.

Leczenie farmakologiczne
Bezpośrednio przed zabiegiem angioplastyki podawano heparynę niefrakcjonowaną w dawce 100 j./kg/m.c. Pacjenci byli przewlekle leczeni kwasem acetylosalicylowym (75 mg/24 godziny), a na co najmniej 2 dni przed zabiegiem otrzymywali tiklopidynę (500 mg/24 godziny) lub klopidogrel (75 mg/24 godziny).

Analiza angiograficzna
Przed- i pozabiegowy zapis koronarograficzny analizowany był przez dwóch niezależnych badaczy, niewykonujących zabiegów angioplastyki. Posługując się cyfrową angiografią ilościową (QCA, TREX^≥™, USA) mierzono następujące parametry leczonej zmiany: jej długość, minimalną średnicę światła naczynia przed zabiegiem i po nim oraz średnicę światła naczynia w przyległych (bliższym i dalszym) segmentach referencyjnych. Na podstawie uzyskanych pomiarów obliczano stopień zwężenia naczynia przed zabiegiem angioplastyki i po jego przeprowadzeniu.


Analiza IVUS
Przeprowadzono analizę wolumetryczną. W zapisach IVUS zarejestrowanych bezpośrednio przed zabiegiem i po nim, dwaj niezależni i niewykonujący procedur badacze wyróżniali długości: segmentu stentowanego i odpowiednie przyległe 10 mm odcinki referencyjne. Następnie w wyodrębnionych segmentach naczyniowych co 1 mm identyfikowano następujące struktury i dokonywano pomiaru powierzchni ich przekrojów poprzecznych: 1) światła naczynia (jedynie w zapisie przedzabiegowym), 2) uprzednio wszczepionego stentu konwencjonalnego (BMS), 3) implantowanego DES (odpowiadający pozabiegowej wielkości światła naczynia) i 4) błony sprężystej zewnętrznej (odpowiadającej całkowitemu przekrojowi naczynia). Na podstawie dokonanych pomiarów i przy znanej długości mierzonego segmentu naczyniowego określano wielkość (mm²/mm) określonych struktur naczyniowych. Następnie spośród przekrojów naczyniowych okonturowanych w obrębie pojedynczej zmiany, identyfikowano odpowiednio: te z najmniejszą powierzchnią (mm²) światła a) przed i b) po zabiegu – równą powierzchni DES (DES MA) oraz te c) z najmniejszą powierzchnią BMS (BMS MA) przed i d) po zabiegu. Stopień przed- i pozabiegowego rozprężenia stentów (BMS i DES), definiowano jako stosunek powierzchni określonego stentu, zmierzonej w miejscu jego najmniejszego rozprężenia, do średniej wielkości światła naczynia w odpowiadającym odcinku referencyjnym x 100%.

Analiza statystyczna
Wartości zmiennych o charakterze ciągłym zostały przedstawione jako średnie z odpowiednią wartością 1 odchylenia standardowego i porównywano je testem Manna-Withneya. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako odsetek w grupie i porównywano ich rozkład testami Fishera i χ². Korelacji Spearmana a następnie wieloczynnikowego modelu regresji logistycznej używano dla wyłonienia parametrów, które w sposób istotny związane były z wartością DES MA (minimalnej powierzchni światła naczynia po zabiegu implantacji DES). Wartość p wynoszącą <0,05 uznano za kryterium znamienności statystycznej.


Wyniki
W tab. 1. przedstawiono kliniczną charakterystykę badanych pacjentów (n=50; u 2 pacjentów wykonano jednoczasową angioplastykę dwóch zmian typu ISR). Nie obserwowano istotnych różnic w danych klinicznych i demograficznych między badanymi grupami. Porównanie wyników analizy angiograficznej grupy 1. i 2. zawarte jest w tab. 2. Spośród wszystkich leczonych zmian 45,9% stanowiły zwężenia gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy, następne pod względem liczby były kolejno zwężenia prawej tętnicy wieńcowej (27,9%) i gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej (22,9%). Ponadto w każdej z badanych grup (1. i 2.) znalazło się po jednym zwężeniu zlokalizowanym w żylnym pomoście aortalno-wieńcowym. Średnia wielkość uprzednio wszczepionego BMS nie różniła się w grupie 1. i 2. (odpowiednio 3,1±0,4 x 17,1±4,8 mm vs 3,2±0,3 x 16,2±3,7 mm, p=0,580 i p=0,707). Ponadto wielkość implantowanego DES w grupie 1. i 2. była podobna (odpowiednio 3,3±0,5 x 23,9±4,4 mm vs 3,2±0,3 x 22,4±4,3 mm, p=0,570 i p=0,467). Wartość najwyższego ciśnienia użytego do inflacji balonika w czasie predylatacji lub podczas samej implantacji DES była zbliżona w grupie 1. i 2. (odpowiednio 19,3±4,0 atm vs 18,3±3,2 atm, p=0,452). Porównanie wyników wolumetrycznej (mm²/m) i planimetrycznej (mm²) analizy IVUS w grupie 1. i 2. zamieszczone jest w tab. 3. Powierzchnia światła naczynia w najwęższym miejscu segmentu stentowanego oceniana bezpośrednio po implantacji DES (DES MA) była większa w grupie 1. niż w grupie 2. (odpowiednio 6,5±1,6mm² vs 5,5±2,0 mm², p=0,013). Odpowiednio, średnia wielkość światła naczynia w segmencie stentowanym po angioplastyce była większa w grupie 1. niż w grupie 2. (7,5±1,6 mm²/mm vs 6,5±2,0 mm²/mm, p=0,025). Ponadto stopień rozprężenia DES był większy w grupie 1. niż w grupie 2. (odpowiednio 106±50% vs 81±28%, p=0,030). W przypadku 9 (17%) ze wszystkich badanych zmian powierzchnia uprzednio implantowanego stentu mierzona przed zabiegiem angioplastyki w miejscu jego najmniejszego rozprężenia (BMS MA) wynosiła <5,0 mm². Interesujące jest, że wartość DES MA była większa w grupie 1. niż 2., zarówno w podgrupie zmian z wyjściowo nierozprężonym stentem (BMS MA <5,0 mm²), jak i wśród tych, których BMS MA była ł5,0 mm² (odpowiednio 5,7±0,5 mm² vs 4,3±0,2 mm², p=0,016 i 6,8±1,7 mm² vs 5,7±2,1 mm², p=0,039). Pomimo angiograficznie optymalnego wyniku zabiegu w obu badanych grupach (tab. 2.), w przypadku 34,6% (n=18) wszystkich leczonych zmian wartość DES MA była <5,0 mm² i wyniosła 4,2±0,5 mm². W przeciwieństwie do tylko 1 zmiany (4,3%) w grupie 1., aż 58,6% (n=17) zmian w grupie 2. miało DES MA <5,0 mm² (p <0,001). Na podstawie analizy jednoczynnikowej, a następnie regresji liniowej ustalono, że parametrami, które w sposób niezależny wpływały na wartość DES MA są: 1) zastosowanie wysokociśnieniowej predylatacji balonowej oraz powierzchnie: 2) światła naczynia w stencie i 3) BMS, obie zmierzone przed zabiegiem w ich najwęższym miejscu (tab. 4.).


Omówienie
Wyniki obecnego badania, w którym zastosowano wolumetryczną analizę zapisów IVUS zarejestrowanych bezpośrednio przed i po angioplastyce, pokazują, że wysokociśnieniowa predylatacja balonowa poprzedzająca implantację DES w celu leczenia ISR, w porównaniu z techniką bezpośredniego wszczepienia DES, skutkuje uzyskaniem w miejscu leczonej zmiany większego światła i lepszych parametrów rozprężenia DES. Ponadto, obecne wyniki wskazują na to, że wpływ ten jest niezależny od wielkości i stopnia rozprężenia uprzednio wszczepionego stentu, wyników przedzabiegowej oceny angiograficznej, typu zmiany, jak i parametrów okołozabiegowych – wartości ciśnienia inflacji balonika i wielkości implantowanego DES. Na podstawie badań IVUS wykazano, że w 20–25% przypadków zmian typu ISR nawrót zwężenia spowodowany jest głównie złymi warunkami rozprężenia stentu, co w sytuacji nawet niewielkiego przyrostu neointimy powoduje istotną redukcję światła naczynia [11, 13, 14]. W prezentowanym badaniu, w przypadku 9 z 52 leczonych zmian (17%) powierzchnia stentu w miejscu jego najmniejszego rozprężenia w ocenie przedzabiegowej była <5,0 mm², co wg przyjętych kryteriów odpowiada niewłaściwemu rozprężeniu protezy naczyniowej [15]. Interesujące jest, że nawrót zwężenia po implantacji DES – w sytuacji, w której zjawisko nadmiernej proliferacji neointimy zostaje zahamowane – spowodowany jest złym rozprężeniem DES, gdyż w sytuacji nawet małej hiperplazji powoduje to istotne zawężanie światła naczynia [7–10]. Mechanizm ten, który stwierdzono, posługując się badaniem IVUS i którego znaczenie udokumentowano zarówno w przypadku leczenia zmian typu de novo, jak i ISR, wydaje się szczególne ważny w sytuacji, w której restenoza w stencie (ISR) leczona jest na drodze implantacji kolejnego stentu (DES). Ponadto punktowy model restenozy w DES, opisywany na podstawie wyników odległej kontroli angiograficznej leczenia dużych grup zmian tak typu de novo, jak i ISR wydaje się potwierdzać, że pomimo zahamowania hiperplazji neointimy w DES, nawet mała jej proliferacja w odcinkach, gdzie DES jest niedoprężony, może powodować nawrót zwężenia i dolegliwości [4, 5, 16].
Do dziś opublikowano 1 pracę, w której, posługując się IVUS na grupie 13 zmian, badano mechanizm i bezpośrednie wyniki leczenia ISR na drodze implantacji DES [12]. W badaniu tym wykazano, że w przypadku znacznej części (66%) leczonych zmian, bezpośrednio po poprzedzonym predylatacją balonową wszczepieniu DES, notuje się nieprawidłowe jego rozprężenie: DES MA <5,0 mm². Należy zwrócić uwagę na to, że w cytowanej pracy do predylatacji balonowej używano balonu o średnicy większej o ćwierć mm od uprzednio wszczepionego stentu i ciśnień 6–8 atm, a DES implantowano pod ciśnieniem 12–14 atm. Dlatego należy uznać, że prezentowane przez nas wyniki, dokumentujące wysoki (58,6%) odsetek niewłaściwie (DES MA <5,0 mm²) rozprężonych DES w grupie zwężeń leczonych techniką bezpośredniego stentowania, odpowiada cytowanym wyżej wynikom. Z drugiej strony, niezwykle ciekawie przedstawia się w tej pracy wpływ postdylatacji balonowej na parametry rozprężenia wszczepianego DES. Okazuje się bowiem, że zastosowanie postdylatacji balonowej (wielkość balonika zgodna z implantowanym DES i uprzednio wszczepionym stentem) w sposób istotny poprawia wskaźniki rozprężenia DES. Przy czym zaznaczyć trzeba, że postdylatację przeprowadzano pod wysokim ciśnieniem (18–20 atm), co odpowiada wartościom ciśnienia używanego w czasie procedury predylatacji w prezentowanej przez nas pracy.
Należy także podkreślić fakt, że wysokociśnieniowa predylatacja balonowa stosowana w naszym badaniu była jednakowo korzystna (większe światło naczynia w zmianie) zarówno w przypadku restenozy w nieprawidłowo rozprężonym stencie, jak i w przypadku zmian, w których wartość BMS MA była ł5,0 mm². Powyższe znalezisko wydaje się mieć szczególne znaczenie w czasie przezskórnego leczenia zwężeń szczególnie podatnych na nawrót, takich jak ISR, którego typ rozlany lub zajmujący segmenty przyległe stanowił aż 94% leczonych obecnie zmian. W czasie takiej interwencji ważne jest uzyskanie możliwie jak największego światła w miejscu leczonej zmiany – większego niż proponowane 5,0 mm² – dla zapewnienia swobodnego przepływu krwi w sytuacji ewentualnej nasilonej proliferacji neointimy, która może wystąpić z opóźnieniem: po >9 miesiącach (late catch-up phenomenon). W związku z powyższym strategia interwencyjnego leczenia ISR, polegająca na przygotowawczym wypracowaniu na drodze wysokociśnieniowej predylatacji balonowej możliwie jak największej przestrzeni naczyniowej dla kolejno implantowanego DES, wydaje się znajdować uzasadnienie, zarówno w przypadku angioplastyki restenozy w nieprawidłowo, jak i prawidłowo rozprężonym stencie.


Wnioski
Wysokociśnieniowa predylatacja balonowa, poprzedzająca implantację DES w celu leczenia ISR powoduje uzyskanie bezpośrednio po zabiegu większego światła naczynia w miejscu leczonej zmiany i osiągnięcie istotnie lepszych parametrów rozprężenia DES, niezależnie od warunków rozprężenia uprzednio wszczepionego stentu.
Piśmiennictwo
1. Spanos V, Stankovic G, Airoldi F i wsp. Use of the sirolimus drug-eluting stent for real world coronary lesions the Milan experience: results of the first 400 lesions. J Am Coll Cardiol 2003; 41 (Suppl. A): 13A. 2. Saia F, Lemos PA, Arampatzis CA i wsp. Routine sirolimus eluting stent implantation for unselected in-stent restenosis: insights from the rapamycin eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Heart 2004; 90: 1183-1188. 3. Airoldi F, Briguori C, Iakovou I i wsp. Comparison of sirolimus versus paclitaxel eluting stents for treatment of coronary in-stent restenosis. Am J Cardiol 2006; 97: 1182-1187. 4. Stone GW, Ellis SG, O’Shaughnessy CD i wsp. Paclitaxel-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the TAXUS V ISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1253-1263. 5. Holmes DR Jr, Teirstein P, Satler L i wsp. Sirolimus-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the SISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1264-1273. 6. Witkowski A, Kalinczuk L, Chmielak Z i wsp. Effectiveness and determinants of the long-term beta intracoronary brachytherapy results. Kardiol Pol 2005; 62: 545-557. 7. Fujii K, Mintz GS, Kobayashi Y i wsp. Contribution of stent underexpansion to recurrence after sirolimus-eluting stent implantation for in-stent restenosis. Circulation 2004; 109: 1085-1088. 8. Kim SW, Mintz GS, Escolar E i wsp. An intravascular ultrasound analysis of the mechanisms of restenosis comparing drug-eluting stents with brachytherapy. Am J Cardiol 2006; 97: 1292-1298. 9. Takebayashi H, Kobayashi Y, Mintz GS i wsp. Intravascular ultrasound assessment of lesions with target vessel failure after sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2005; 95: 498-502. 10. Sonoda S, Morino Y, Ako J i wsp. Impact of final stent dimensions on long-term results following sirolimus-eluting stent implantation: serial intravascular ultrasound analysis from the sirius trial. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1959-1963. 11. Castagna MT, Mintz GS, Leiboff BO i wsp. The contribution of ”mechanical” problems to in-stent restenosis: An intravascular ultrasonographic analysis of 1090 consecutive in-stent restenosis lesions. Am Heart J 2001; 142: 970-974. 12. Blackman DJ, Porto I, Shirodaria C i wsp. Usefulness of high-pressure post-dilatation to optimize deployment of drug-eluting stents for the treatment of diffuse in-stent coronary restenosis. Am J Cardiol 2004; 94: 922-925. 13. Kasaoka S, Tobis JM, Akiyama T i wsp. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 1630-1635. 14. Wu Z, McMillan TL, Mintz GS i wsp. Impact of the acute results on the long-term outcome after the treatment of in-stent restenosis: a serial intravascular ultrasound study. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 60: 483-488. 15. de Jaegere P, Mudra H, Figulla H i wsp. Intravascular ultrasound-guided optimized stent deployment. Immediate and 6 months clinical and angiographic results from the Multicenter Ultrasound Stenting in Coronaries Study (MUSIC Study). Eur Heart J 1998; 19: 1214-1223. 16. Lemos PA, Saia F, Ligthart JM i wsp. Coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation: morphological description and mechanistic analysis from a consecutive series of cases. Circulation 2003; 108: 257-260.