Digestive disorders due to dyskinesis of bile tract – can we treat them?

Wprowadzenie

Bardzo często do gabinetów zarówno specjalistycznych, jak i lekarza pierwszego kontaktu trafiają pacjenci uskarżający się na zaburzenia trawienia. Jest to zespół dolegliwości o zmiennym nasileniu i charakterze oraz licznych objawach, takich jak uczucie braku trawienia, niestrawność, zgaga, wzdęcia, nudności, gazy, ucisk w żołądku, uczucie pełności, brak łaknienia, nudności oraz zaburzenia rytmu wypróżnień, najczęściej zaparcia. Podłożem tych dolegliwości bywa najczęściej dyskineza dróg żółciowych, czyli zespół niecharakterystycznych objawów ze strony dróg żółciowych, uwarunkowanych zaburzeniami ich motoryki oraz funkcji pęcherzyka żółciowego, stwierdzany po wykluczeniu zmian organicznych. Najczęściej dotyczy ona pacjentów z wszelkimi zaburzeniami czynności dróg żółciowych i pęcherzyka wynikającymi z nadmiernego lub niedostatecznego ich obkurczania, pacjentów z chorobami zapalnymi dróg żółciowych czy po cholecystektomii. Przyczyny powstawania zaburzeń są liczne, m.in. otyłość, cukrzyca typu 2, hiperlipidemia, mikrolitiaza pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych (tzw. błotko żółciowe w badaniu ultrasonograficznym), choroby mięśni, zaburzenia gospodarki hormonalnej czy przyjmowane leki. Rzeczywista częstość występowania tych schorzeń nie jest jednak dokładnie oszacowana. W badaniach amerykańskich podaje się, że ok. 8–27% pacjentów po cholecystektomii cierpi na zaburzenia czynności dróg żółciowych, w praktyce obserwujemy, że odsetek pacjentów z zaburzeniami trawienia jest znacznie wyższy [1]. Zaburzenia czynnościowe mogą dotyczyć pęcherzyka żółciowego oraz zwieracza Oddiego (zaburzenia typu żółciowego i trzustkowego). W zaburzeniach pęcherzyka podstawową nieprawidłowością jest upośledzenie kurczliwości, co skutkuje zmniejszoną frakcją wyrzutową – tzw. dyskineza atoniczna, często występująca u pacjentów po 40. roku życia, labilnych emocjonalnie. Możemy mieć również do czynienia z dyskinezą hiperkinetyczną (nadpobudliwą) związaną z nadmierną aktywnością skurczową dróg żółciowych, co najczęściej spotykamy u osób młodych, emocjonalnych. W przypadku czynnościowych zaburzeń pęcherzyka żółciowego stwierdzenie prawidłowej aktywności enzymów wątrobowych i trzustkowych w Kryteriach rzymskich IV zaliczono do kryteriów uzupełniających [2, 3]. Dodano do nich także niską frakcję wyrzutową pęcherzyka żółciowego w scyntygrafii, która w naszych warunkach jest badaniem o utrudnionej dostępności.
Zaburzenia czynności żółciowej zwieracza Oddiego występują przede wszystkim u chorych po cholecystektomii, choć zgodnie z Kryteriami rzymskimi IV możemy je również rozpoznać u pacjentów z zachowanych pęcherzykiem. W tym przypadku przyczyną może być trwała zmiana czynności zwieracza w zakresie ciśnienia podstawowego i reakcji na cholecystokininę oraz pozapalne uwrażliwienie na ból trzewny. Z zaburzeniem czynności trzustkowej zwieracza Oddiego spotykamy się u chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki na różnym tle. Już tylko zwiększenie ciśnienia w zwieraczu Oddiego może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki. Zaburzenia czynnościowe zwieracza Oddiego typu trzustkowego według najnowszej klasyfikacji spełniają 4 główne kryteria: udokumentowane, nawracające epizody zapalenia trzustki (typowy ból z ponad trzykrotnym wzrostem aktywności amylazy i lipazy i/lub zmiany obrazowe odpowiadające ostremu zapaleniu trzustki); wykluczenie innych przyczyn zapalenia trzustki; ujemny wynik endoskopowej ultrasonografii (EUS) oraz nieprawidłowy wynik manometrii zwieracza Oddiego [1–3]. Chorzy z zaburzeniami i jednoczesnym poszerzeniem przewodu żółciowego oraz wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, co odpowiada stenozie, powinni być poddani sfinkterotomii, natomiast pacjenci bez uchwytnych nieprawidłowości (bez poszerzenia przewodu żółciowego i bez wzrostu aktywności enzymów wątrobowych) kwalifikują się do leczenia objawowego i nie mają wskazań do dodatkowych badań diagnostycznych [2–4].

Objawy kliniczne dyskinezy dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego

Charakterystycznym objawem nasuwającym na myśl rozpoznanie chorób czynnościowych dróg żółciowych i pęcherzyka jest ból żółciowy, który został zdefiniowany w Kryteriach rzymskich IV jako ból umiejscowiony w nadbrzuszu i/lub prawym górnym kwadrancie brzucha, spełniający poniższe kryteria: osiąga stałe natężenie i trwa > 30 minut, nie występuje codziennie, jest na tyle silny, że powoduje zaburzenia codziennej aktywności i skłania do wizyt na SOR-ze, nie wykazuje związku z defekacją, a zmiana pozycji ciała nie wpływa na jego złagodzenie, podobnie jak leki hamujące wydzielanie żołądkowe i zobojętniające. Bólowi mogą towarzyszyć nudności, wymioty, promieniowanie do pleców i/lub prawej okolicy podłopatkowej i bóle nocne, wybudzające ze snu. Jeśli ból stwierdzany jest u pacjenta z pęcherzykiem żółciowym ukierunkowuje to na zaburzenia czynnościowe pęcherzyka, oczywiście po wykluczeniu tła organicznego. U pacjentów po cholecystektomii można rozpoznać zaburzenia czynności żółciowej zwieracza Oddiego, natomiast w sytuacji nawracającego idiopatycznego ostrego zapalenia trzustki prawdopodobnie mamy do czynienia z dysfunkcją trzustkową zwieracza Oddiego. W każdym z opisywanych przypadków ból reaguje na leki rozkurczowe, a tłusty posiłek, alkohol czy szeroko pojęty błąd dietetyczny może być mechanizmem spustowym każdego typu dolegliwości [1, 3].

Rola żółci

Żółć jest produkowana w hepatocytach, a następnie wydzielana do dróg żółciowych coraz większego kalibru i ostatecznie do pęcherzyka żółciowego, stanowiącego swoisty rezerwuar na potrzeby trawienia. Bodziec pokarmowy powoduje opróżnianie pęcherzyka poprzez jego obkurczenie i wyrzut pod wpływem hormonów jelitowych. Codziennie produkowane jest ok. 250–1100 ml żółci zależnie od ilości kwasów żółciowych i ich krążenia wątrobowego, unerwienia autonomicznego oraz aktywności hormonów jelitowych (sekretyna, glukagon, VIP, gastryna, cholecystokinina, histamina). W czasie pomiędzy posiłkami zwieracz Oddiego jest zamknięty, a żółć zalegająca w pęcherzyku jest zagęszczana (nawet 20 razy). Około 30 minut po posiłku następuje opróżnianie pęcherzyka pod wpływem nerwów błędnych i cholecystokininy [1]. Żółć, a przede wszystkim zawarte w niej kwasy żółciowe stanowiące główny jej składnik odpowiadają za prawidłowe trawienie i wchłanianie lipidów oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Istotnym elementem ich działania jest aktywność cząsteczek sygnałowych regulujących czynność szlaków metabolicznych lipidów i glukozy [5]. Wykazują także silny wpływ na funkcje motoryczne, sensoryczne i sekrecyjne jelit, a także na regulację odpowiedzi zapalnej oraz skład mikrobioty jelitowej mającej ogromne znaczenie w regulacji osi mózgowo-jelitowej [6]. Co więcej, okazuje się, że kwasy żółciowe są również ligandami czynników transkrypcyjnych modulujących ekspresję genów zaangażowanych w ich przemiany. Tak więc sole kwasów żółciowych pełnią szerokie i ważne funkcje nie tylko trawienne – mogą także odgrywać istotną rolę w patogenezie chorób układu pokarmowego i regulacji procesów metabolicznych. Dane literaturowe sugerują ważną rolę kwasów żółciowych w patogenezie zespołu jelita nadwrażliwego (zwłaszcza w kontekście zaparć i zaburzonej motoryki jelita grubego), nieswoistych zapaleń jelit oraz raka jelita grubego [1–3].

Krążenie wątrobowo-jelitowe kwasów żółciowych

Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie z cholesterolu endogennego, a następnie w kolejnych etapach trawienia pokarmu podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu do 4 cykli w trakcie posiłku, do 5–25 cykli w ciągu doby. Po przejściu do jelita krętego kwasy żółciowe są wchłaniane w 95% i z krwią transportowane ponownie do wątroby, gdzie kolejny raz trafiają do żółci, a następnie do jelita. Niewchłonięte kwasy żółciowe wydalane są z kałem [7], co może mieć wpływ na motorykę jelit. U pacjentów z postacią biegunkową zespołu jelita nadwrażliwego wykazano wzrost stężenia pierwotnych kwasów żółciowych w kale w porównaniu z osobami zdrowymi, co wpływa na częstość wypróżnień i konsystencję stolca [8]. Stwierdzano także dysbiozę jelitową z przewagą Escherichia coli i redukcją Clostridium leptum i Bifidobacterium, co prawdopodobnie upośledza proces koniugacji kwasów żółciowych [8]. U chorych z postacią zaparciową zespołu jelita nadwrażliwego stwierdzano w kale więcej Bacteroides i Bifidobacterium przy tej samej ilości bakterii jak w grupie osób zdrowych. Wyniki badań wskazują na potencjalnie korzystny wpływ regulacji mikrobity jelitowej w łagodzeniu dolegliwości związanych z zespołem jelita nadwrażliwego, jak również regulujący wpływ kwasów żółciowych stricte na skład prawidłowej mikrobioty i dalej na oś mózgowo-jelitową [3, 9].

Profil pacjenta z zaburzeniami trawienia

Kiedy możemy się spodziewać, że u pacjenta występuje właśnie któryś z typów zaburzeń czynności pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych? Zazwyczaj jest to chory, który przychodzi po pomoc w związku z dolegliwościami opisywanymi najczęściej jako zaburzenia trawienia o szerokim spektrum objawów, takich jak uczucie zalegania treści pokarmowej, nietrawienia, pełności poposiłkowej, wzdęcia czy nudności. Często występują napadowe lub przewlekłe bóle brzucha ze wzdęciami, bólami kolkowymi, odbijaniami, zaburzeniem rytmu wypróżnień, dyskomfortem i rozpieraniem w jamie brzusznej. Bóle mogą być wywołane posiłkiem, zazwyczaj tłustym, obfiym, często z alkoholem. Ale to również pacjent po cholecystektomii, u którego nie doszło do pełnej adaptacji dróg żółciowych i zwieracza Oddiego do nowej sytuacji anatomicznej i pojawiają się różnego typu dolegliwości. Stwierdzenie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (transaminazy, enzymy cholestatyczne, CRP, lipaza, amylaza, leukocytoza) może wymagać pogłębienia diagnostyki specjalistycznej i interwencji zabiegowej, np. w postaci sfinkterotomii.

Leczenie

Postępowanie zabiegowe jest zarezerwowane dla określonej grupy pacjentów, ale u wielu chorych zasadne jest leczenie farmakologiczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności pęcherzyka żółciowego sugeruje się stosowanie leków rozkurczowych (drotaweryna, hioscyna), uspokajających, neuromodulatorów (amitryptylina). W sytuacjach nawracających i dokuczliwych dolegliwości można wykonać cholecystektomię, która może przynieść ulgę, ale niesie ryzyko refluksu dwunastniczo-żołądkowego. Przyjmowanie kwasu ursodeoksycholowego może stanowić profilaktykę kamicy pęcherzyka, ale jego skuteczność w odniesieniu do dysfunkcji czynnościowej nie została potwierdzona [1].
Podobne postępowanie jest zalecane przy dysfunkcji żółciowej zwieracza Oddiego. W takiej sytuacji można dodatkowo wprowadzić leki obniżające jego ciśnienie (nifedypina, oktreotyd, azotany). W każdej postaci dysfunkcji żółciowej mogą się sprawdzić leki prokinetyczne, zależnie od profilu dolegliwości pacjenta.
W czynnościowej dysfunkcji zwieracza Oddiego typu trzustkowego sytuacja jest najtrudniejsza – brakuje oceny skuteczności wspomnianych wyżej leków, indywidualnie można rozważyć jego sfinkterotomię, choć w opinii ekspertów nie przynosi to wymiernej korzyści pacjentowi [1, 3, 4].
Czy w tej sytuacji możemy dodatkowo wpływać na skuteczność postępowania u pacjentów z dyskinezami? Według danych literaturowych najwyższą skuteczność w leczeniu dyskinez mają leki rozkurczowe, jednak siła ich działania jest różna. Lekiem rozkurczowym stosowanym w lecznictwie od lat 70. jest hymekromon, pochodna kumaryny o silnym działaniu rozkurczowym, wpływie żółciopędnym i żółciotwórczym. To właśnie działanie rozkurczowe było punktem zainteresowań naukowców. Pojawiło się wiele prac oceniających skuteczność hymekromonu w kontekście obniżenia ciś­nienia w zwieraczu Oddiego, a tym samym wpływu na łagodzenie dolegliwości związanych z jego dyskinezą. Wykazano, że hymekromon nie tylko obniża ciśnienie w zwieraczu Oddiego [10], lecz także jest skuteczny w leczeniu przewężeń czynnościowych brodawki Vatera w połączeniu z metoklopramidem [11]. W badaniu przy użyciu obiektywnych pomiarów elektromanometrycznych oceniono wpływ hymekromonu na czynność zwieracza Oddiego u 138 pacjentów. Hymekromon powodował znaczny spadek ciśnienia poprzez wydłużenie czasu otwarcia (p < 0,001). Ponadto w doświadczeniach klinicznych wykazano, że hymekromon może w krótkim czasie wyrównać wzrost ciśnienia wywołany morfiną w przewodzie żółciowym wspólnym. W zależności od dawki uzyskano identyczne wyniki po podaniu dożylnym i doprzewodowym hymekromonu (p < 0,01), nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych [12]. Hymekromon zgodnie ze wskazaniami jest skuteczny u pacjentów z dyskinezą pęcherzyka i dróg żółciowych, z dolegliwościami bólowymi, niestrawnościami, objawami pełności w jamie brzusznej, wzdęciami, zaparciami i całym wachlarzem dolegliwości wynikających z zaburzeń czynności dróg żółciowych i zwieracza Oddiego. Może być również stosowany u pacjentów po cholecystektomii w okresie adaptacji dróg żółciowych do nowych warunków anatomicznych. We wszystkich tych wskazaniach może być stosowany w monoterapii, ale również w terapii łącznej z innymi lekami.

Podsumowanie

Dyskinezy pęcherzyka i dróg żółciowych są częstym schorzeniem, choć rzeczywista częstość ich występowania jest trudna do określenia ze względu na brak dobrych badań epidemiologicznych. Podłoże chorób jest złożone i wieloczynnikowe, zależne w dużym stopniu od prawidłowego wydzielania i krążenia kwasów żółciowych odgrywających decydującą rolę w wielu procesach w organizmie. Są one odpowiedzialne nie tylko za trawienie tłuszczów, lecz także w zasadniczy sposób wpływają na czynność motoryczną przewodu pokarmowego, sensoryczną, sekrecyjną, przepuszczalność bariery jelitowej, regulację odpowiedzi zapalnej oraz skład mikrobioty jelitowej.
Leczenie dyskinez jest trudne, podobnie jak ich diagnostyka, wymaga indywidualnego podejścia do pacjenta oraz ustalenia potencjalnych przyczyn choroby. Poza sfinkterotomią, wykonywaną ze ściśle określonych wskazań, obejmuje farmakoterapię z wykorzystaniem szeregu leków, w tym hymekromonu, który charakteryzuje się silnym działaniem rozkurczowym na zwieracz Oddiego i drogi żółciowe. Hymekromon jest lekiem o dobrym profilu bezpieczeństwa zarówno podczas stosowania w monoterapii, jak i w terapii dodanej.

Piśmiennictwo