Microbes and oncogenesis

Burzliwy rozwój genomiki, zapoczątkowany w latach 90., do chwili obecnej umożliwił zsekwencjonowanie ponad 45 genomów mikroorganizmów [1]. Znajomość sekwencji genomu aktualnie pozwala z coraz większym prawdopodobieństwem identyfikować geny odpowiedzialne za cechy wirulencji określonego drobnoustroju (genomika funkcjonalna), jak również analizować procesy ewolucyjne (genomika porównawcza).
Zjawisko wirulencji, czyli zjadliwości (łac. virulentia – jad, trucizna) warunkuje chorobotwórczość (patogenność) określonego drobnoustroju i wyraża się jego inwazyjnością (tj. zdolnością wnikania drobnoustroju do mikroorganizmu, namnażania i rozprzestrzeniania się w nim) oraz toksycznością (tj. zdolnością do wytwarzania toksyn) [2, 3]. Takie zatem komponenty mikroorganizmu i/lub jego produkty, które powodują konwersję awirulentnego drobnoustroju do zjadliwego, stanowią czynniki wirulencji. Każdy wirulentny mikroorganizm to potencjalny patogen, tzn. cechuje go aktywność chorobotwórcza (grec. pathogennan – chorobotwórczy), a intensywność tej aktywności zależna jest od wirulencji. Zastosowanie ostatnio nowej techniki diagnostycznej opartej na technologii chipów DNA (chip technology) w połączeniu z genomiką pozwala na kompleksowe badanie funkcji i mechanizmów regulacji genów określonego drobnoustroju. Z dotychczasowych prac wynika, że średnio, zależnie od stosowanej metody badawczej, ok. 30–60 proc. genów w konkretnym genomie patogenu może być zaangażowana w kodowanie różnych czynników wirulencji [4]. Analiza produktów zidentyfikowanych genów umożliwia przypisanie im potencjalnej roli w komórce. Uzyskane dane wskazują, że geny determinujące wirulencję patogenu należą do 3 grup; są to:
1) prawdziwe geny wirulencji – kodujące czynniki bezpośrednio odpowiedzialne za chorobotwórczość drobnoustroju, występujące tylko u szczepów patogennych;
2) geny związane z wirulencją – kodujące czynniki pomocnicze i regulujące ekspresję genów wirulencji, mogą być obecne u niepatogenów;
3) geny sposobu życia patogenów – kodujące produkty definiowane jako oportunistyczne czynniki wirulencji, odpowiedzialne za strategię przetrwania w organizmie gospodarza [5]. Geny wirulencji zlokalizowane są w mobilnych elementach genetycznych (plazmidach i transpozonach) oraz w chromosomie, gdzie często tworzą kasety wirulencji, tzw. wyspy patogenności (pathogenicity islands – PAI).

Jednym z najpowszechniej występujących drobnoustrojów chorobotwórczych człowieka jest Helicobacter pylori (H. pylori), odgrywający istotną rolę w etiopatogenezie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy [6]. Ponadto, wyniki badań epidemiologicznych dokumentując związek zakażenia H. pylori z rakiem żołądka, pozwoliły uznać tę bakterię za czynnik rakotwórczym pierwszej klasy [7]. Kancerogenność H. pylori wydaje się być głównie determinowana jego 37 kb chromosomalną wyspą patogenności – cag-PAI [8]. Wyspa ta zawiera przypuszczalnie 29 genów, w tym gen cagA (cytotoxin-associated gene A) oraz zespół genów kodujących aparat sekrecji typu IV. Zlokalizowana jest, w odróżnieniu od innych wysp patogenności, w pobliżu genu racemazy glutaminianowej, a nie w rejonie genów tRNA i ograniczają ją sekwencje powtórzone proste (direct repeat sequence – DR) o wielkości 31 bp. Produktem genu cagA jest wysoce immunogenne białko błony zewnętrznej (CagA), charakteryzujące się m.cz. 128–145 kDa [8]. Aktualne dane wskazują, że w wyniku kontaktu H. pylori z nabłonkiem żołądkowym, CagA przy udziale systemu sekrecji typu IV (zaangażowanego w wydzielanie białek, tzw. autotransporterów; m.in. 95 kDa cytotoksyny wakuolizującej – VacA) ulega translokacji do wnętrza komórek nabłonkowych [9]. Translokowany CagA, najprawdopodobniej za pośrednictwem jądrowych czynników transkrypcji (NF-κB i AP-1) indukuje ekspresję genów prozapalnych w komórce, które są bezpośrednio zaangażowane w procesie reorganizacji jej cytoszkieletu i jednocześnie aktywację sekrecji cytokin chemotaktycznych (IL-8, GRO-α, ENA-78, RANTES oraz MCP-1) [10]. Rozwija się nasilony proces zapalny, któremu towarzyszą działania uszkadzające, a także ostatnio prezentowane oddziaływanie antyapoptyczne H. pylori [11]. W wyniku zachodzących zmian w komórkach nabłonkowych błony śluzowej żołądka może dochodzić do ich transformacji nowotworowej. Wiadomym jest obecnie, że ryzyko zachorowania na raka żołądka wzrasta z czasem trwania zakażenia H. pylori [12]. Postępujące uszkodzenie błony śluzowej żołądka może ujawniać się stopniowo, po dłuższym czasie, co uzasadnia określenie H. pylori jako powolnego patogenu [13].
Podobny dynamizm aktywności chorobotwórczej może występować w następstwie zakażenia bakteriami z rodzaju Chlamydia. Drobnoustroje te charakteryzuje oryginalny, wewnątrzkomórkowy cykl rozwojowy. Jednocześnie mogą wywierać silny antyapoptyczny efekt w komórkach docelowych, który wydaje się być rezultatem nadekspresji genów kodujących białko Bcl-2, hamujące uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c, co zapobiega aktywacji kaspaz, i w rezultacie – śmierci programowanej [14, 15]. Zmniejszenie zdolności do indukcji apoptozy zwiększa szanse transformacji nowotworowej komórki. Najczęstszą postacią kliniczną zakażenia C. trachomatis u kobiet w okresie aktywności seksualnej jest zapalenie szyjki macicy (endocervicitis). Wiadomym jest również, że u 40–75 proc. kobiet infekcja ta może mieć przebieg bezobjawowy [16]. Jednocześnie dane epidemiologiczne sugerują, że C. trachomatis stanowi czynnik predysponujący do rozwoju procesu nowotworowego szyjki macicy [17]. Przedstawiono także serologiczne dowody związku przewlekłej infekcji
C. pneumoniae z rakiem płuc [18]. W świetle tych danych możliwym jest, że przewlekłe zakażenie chlamydiami, powodując zakłócenia procesów metabolicznych w zainfekowanych komórkach oraz przewlekły odczyn zapalny, jednocześnie oddziałując antyapoptycznie, odgrywa istotną rolę w etiopatogenezie raka szyjki macicy i choroby nowotworowej płuc.
Dobrze już udokumentowano aktywność onkogenną niektórych wirusów człowieka. Znanych jest ponad 50 różnych wirusów, których geny kodując produkty modyfikujące odpowiedź odpornościową, determinują strategię przetrwania w organizmie gospodarza [19]. Rozwija się wówczas najczęściej stan przewlekłego zakażenia, w którym genom wirusa ulega integracji z genomem komórki lub może występować w postaci episomalnej, jako kolista cząstka, niezależna od DNA gospodarza. Związek przyczynowy przewlekłej infekcji wirusowej z onkogenezą u człowieka jest nadal problemem otwartym. Do chwili obecnej, został zaakceptowany w onkogenezie udział wirusów, należących do 4 rodzin: Herpesviridae (EBV, HHV8), Papillomaviridae (HPV), Retroviridae (HTLV) i Hepadnaviridae (HBV).

Wirus Epsteina-Barr (EBV) jest pierwszym wirusem zidentyfikowanym w komórkach nowotworowych człowieka [20]. Określony jako herpeswirus człowieka typu 4, należy do podrodziny Gammaherpesvirinae, wchodzącej w skład Herpesviridae. Związek przyczynowy zakażenia EBV z endemicznie występującymi rakami części nosowej gardła i chłoniakiem Burkitta nie budzi już dziś wątpliwości [21]. Ponadto, ostatnie dane wskazują na udział EBV w etiopatogenezie chorób nieendemicznie rozpowszechnionych w świecie – raka żołądka, ziarnicy złośliwej i innych zespołów limfoproliferacyjnych, jak również raka migdałka podniebiennego oraz języka [22–24]. Wiadomym jest również, że EBV jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych wirusów w populacji ludzkiej. W strefie geograficznej obejmującej nasz kraj, pierwotne zakażenie EBV często przebiega bezobjawowo lub wywołuje mononukleozę zakaźną. Docelowymi dla tego wirusa są limfocyty B i komórki epitelialne [25, 26]. W następstwie zakażenia spoczynkowych limfocytów B i pre-B, dochodzi do ich aktywacji (G₀→G₁), czego efektem może być permanentna blastogeneza (in vitro tzw. immortalizacja), w rezultacie prowadząc do transformacji nowotworowej komórek [27]. Najważniejszą rolę w procesie onkogenezy limfocytów B wydają się pełnić białka wirusowe – proteina BHRF1, EBNA-2 (Epstein-Barr nuclear antigen-2) i LMP-1 (latent membrane protein-1). Białko BHRF1 kodowane przez gen wczesny EBV, stanowi funkcjonalny homolog proteiny komórkowej Bcl-2, blokującej apoptozę [28]. Z kolei EBNA-2 aktywuje ekspresję genów w zainfekowanej komórce (kodujących m.in. białka powierzchniowe limfocytu B – CD23 i CD21) oraz promuje transkrypcję LMP-1 [29]. Własności onkogenne LMP-1 udokumentowano w badaniach doświadczalnych in vitro oraz in vivo [30]. Przyjmuje się, że LMP-1 naśladuje naturalną drogę działania receptorów TNF (TNFR) i tworzy kompleks z TRAFs (TNFR-
-associated factors), prowadząc do aktywacji NF-κB oraz derepresji genów oporności komórek przed cytotoksycznością TNF-α [31]. Jednocześnie, LMP-1 w komórkach epitelialnych, tworząc kompleks z TRAFs, aktywuje ekspresję receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), czego następstwem jest zahamowanie ich końcowego różnicowania. Ponadto, aktywnej infekcji EBV towarzyszy ekspresja genu późnego – BCRF1, którego unikalny produkt (vIL-10) charakteryzuje się dużą homologią strukturalną i funkcjonalną z ludzką IL-10 [32]. Uważa się, że vIL-10 osłabiając komórkową odpowiedź przeciwwirusową, może zapewniać rozprzestrzenianie się EBV w organizmie.
Ostatnio opisany herpeswirus człowieka typ 8 (HHV8) i aktualnie sklasyfikowany w obrębie podrodziny Gammaherpesvirinae, jest etiopatogenetycznie związany z mięsakiem Kaposiego (Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus – KSHV), rozwijającym się w zespole nabytego upośledzenia odporności (AIDS). Prezentowane są także dowody udziału HHV8 w patogenezie niektórych chorób limfoproliferacyjnych [33]. Wirus ten produkuje szereg białek o własnościach onkogennych, m.in. naśladujące działanie Bcl-2 i v-FLIPs (FLICE – inhibitory proteins) – inaktywujące kaspazę 8, indukowaną TNF-α, jak również funkcjonalnych homologów cyklin D, IL-6, β-chemokin [19, 33].

Wirusy brodawczaka człowieka (Human papillomavirus – HPV) uznaje się za główny czynnik etiologiczny raka szyjki macicy. W Polsce na liście najczęściej rejestrowanych nowotworów złośliwych u kobiet, rak szyjki macicy zajmuje drugie miejsce, a współczynnik umieralności na tę chorobę pozostaje jednym z najwyższych w Europie [34]. Obecnie wyróżnia się ponad 100 typów HPV (oznaczanych numerami w kolejności identyfikacji), które należą do ostatnio wyłonionej rodziny Papillomaviridae. Aktualnie przyjmuje się, że izolaty określonego typu HPV charakteryzuje mniejsza niż 90 proc. zgodność nukleotydów z fragmentem DNA, oznaczonym jako późne (L1 ORF), kodującym białko strukturalne wirionu. Zakażenia HPV są szeroko rozpowszechnione w populacji ludzkiej, przy czym tzw. onkogenne typy papillomawirusów należą do czynników zakaźnych przenoszonych drogą płciową. Na podstawie badań epidemiologicznych występowania nowotworów i związanych z nimi zakażeń określonymi typami HPV, wyodrębniono grupy wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka zagrożenia rozwojem choroby nowotworowej [35, 36]. Infekcje HPV 16 i 18 dominując w etiopatogenezie raka szyjki macicy, stanowią grupę wysokiego ryzyka. Z kolei, zakażenia typami brodawczaka 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59 i 68, będąc związane w 1–5 proc. z występowaniem choroby nowotworowej, należą do grupy średniego ryzyka. W grupie niskiego ryzyka rozwoju choroby nowotworowej są typy HPV: 6, 11, 42, 43 i 44. Docelowymi dla papillomawirusów są komórki epitelialne skóry i błon śluzowych. Replikacja HPV jest ściśle uzależniona od stadium morfogenezy komórki nabłonkowej. Wirus namnaża się tylko w różnicujących się keratynocytach. Natomiast zakażenie HPV pozostałych komórek nabłonkowych jest nieproduktywne, w wyniku czego może dochodzić do ich transformacji nowotworowej [37]. W procesie kancerogenezy istotną rolę spełniają dwie proteiny E6 i E7, będące produktami dwóch genów wczesnych HPV. Są to małe białka onkogenne, indukujące transformację nowotworową komórek w hodowlach in vitro, jak również w doświadczeniach in vivo [38,39]. Proteiny te oddziałują z kluczowymi molekułami regulującymi cykl komórkowy. E6 zawiera 151 aminokwasów i za pośrednictwem 100 kDa białka komórkowego E6-AP (E6 associate protein) ulega interakcji z białkiem p53, prowadzącym do jego degradacji, co inicjuje onkogenezę. Z kolei, E7 zawiera 98 aminokwasów i oddziałuje z białkiem pRb, będącym kluczowym regulatorem cyklu komórkowego w fazie G₁. E7 wiążąc się bezpośrednio z pRb, powoduje jego inaktywację, czego rezultatem jest stała ekspresja komórkowego czynnika transkrypcji – E2F. Ponadto, E7 oddziałuje z innymi białkami regulującymi cykl komórkowy (jak kinazy zależne od cyklin), w efekcie prowadząc do deregulacji cyklu komórkowego i nie kontrolowanej proliferacji. Z doświadczeń in vivo wynika, że E6 i E7 charakteryzuje synergizm działania w inicjowaniu kancerogenezy [39, 40].

Białaczki i chłoniaki T u dorosłych są etiologicznie związane z endemicznie występującymi zakażeniami wirusami ludzkich białaczek T-komórkowych (HTLV-1 i HTLV-2) [41]. Oba wirusy cechuje ok.
60-procentowe podobieństwo genomów i przynależność do rodziny Retroviridae, przy czym wchodzą w skład rodzaju Deltaretrovirus, w kontraście do HIV, reprezentującego rodzaj Lentivirus. Docelowymi dla HTLV są różne komórki człowieka i zwierząt, ludzkie limfocyty T i B, fibroblasty oraz komórki endotelialne. Jednak w hodowlach in vitro ulegają immortalizacji tylko zakażone HTLV-1 limfocyty T CD4 lub zainfekowane HTLV-2 – komórki
T CD4 i T CD8 [42]. Z kolei, w onkogenezie in vivo dobrze udokumentowano rolę etiopatogenetyczną HTLV-1, podczas gdy związek leukemogenezy z zakażeniem HTLV-2 pozostaje niepewny [43]. Podobnie jak HIV, HTLV nie posiada własnego onkogenu, co oznacza, że żaden z jego zidentyfikowanych genów nie wykazuje homologii z protoonkogenami (cellular oncogenes – c-onc). Aktualnie uznaje się, że oddziaływanie transformujące tego wirusa polega na aktywacji genów komórkowych [43]. Stwierdzono bowiem, że w następstwie zakażenia HTLV, limfocyty T wykazują znaczną produkcję interleukiny-2 (IL-2) i zwielokrotnioną ekspresję receptorów dla IL-2 (IL-2R). Powstają zatem komórki, które same wytwarzają i reagują na własną IL-2, co odgrywa istotną rolę w procesie ich transformacji nowotworowej. Zmiana ekspresji genów komórki następuje w wyniku ich transaktywacji inicjowanej białkami wirusowymi – Rex i Tax, kodowanymi przez geny unikalnego wśród retrowirusów regionu pX zlokalizowanego przy 3’-końcu genomu HTLV. Rex jest fosfoproteiną niezbędną dla replikacji HTLV; reguluje proces tzw. składania genów wirusa (splicing). Wydaje się prawdopodobnym, że Rex oddziałuje nie tylko na wirusowy, ale także komórkowy mRNA, co w efekcie może prowadzić do jego zmian funkcjonalnych. Fosfoproteina Tax (trans-activator) pełni rolę regulatora transkrypcyjnego genów wirusa, jednocześnie powodując aktywację różnych komórkowych czynników transkrypcji (CREB, NF-κB), czego efektem jest indukcja syntezy IL-2 i IL-2R oraz czynnika stymulującego kolonie granulocytarno-makrofagowe (GM-CSF), cząsteczek klasy I głównego układu zgodności tkankowej (MHC), a także ekspresja protoonkogenów: c-fos, c-egr i innych [43, 44]. Ponadto, Tax wywiera efekt transrepresyjny wobec genu supresorowego nowotworu (NF-1) oraz genu β polimerazy DNA, zaangażowanej w naprawę błędów i uszkodzeń DNA komórki. W patomechanizmie leukemogenezy Tax odgrywa więc bardzo istotną rolę, jednak nie jest wystarczającym czynnikiem dla wywołania transformacji nowotworowej limfocytów T.

Wirus B wirusowego zapalenia wątroby (HBV) jest drugim, po tytoniu, najczęstszym pojedynczym czynnikiem kancerogennym. Etiologia pierwotnego raka wątroby jest w 80 proc. przypadków związana z tym wirusem [45]. HBV należy do rodziny wirusów wykazujących swoisty hepatotropizm – Hepadnaviridae. Charakterystyczną ich cechą jest unikalna struktura DNA, częściowo dwuniciowa, z jedną nicią niekompletną (nić krótka, S+), występującą na odcinku 15–60 proc. długości nici pełnej (nić długa, L-). W genomie HBV wyróżnia się cztery regiony (ORF): region S – kodujący białka osłonki nukleokapsydu, region C – kodujący polipeptydy rdzeniowe wchodzące w skład nukleokapsydu, region P – kodujący polimerazę o aktywności trzech enzymów: DNA-zależnej polimerazy DNA, odwrotnej transkryptazy i RNazy H, oraz region X – kodujący 17 kDa białko regulatorowe, pX. Mechanizm indukcji nowotworu przez HBV nadal nie jest znany. Jednak z doświadczeń in vitro wynika, że pX posiada właściwości transaktywacyjne, nasilające ekspresję zarówno genów wirusowych, jak i wielu genów komórkowych. Ponadto, białko to działając na p53, zmniejsza jego aktywność [46]. Jednocześnie badania in vivo dokumentują, że pX często jest jedynym białkiem wirusowym podlegającym ekspresji w komórkach nowotworowych [47]. Wiadomym jest, że HBV charakteryzuje się zdolnością wywoływania zakażeń przewlekłych, co może determinować długotrwałe oddziaływanie pX i związane z nim zaburzenia regulacji cyklu komórkowego, stymulacja wzrostu i podziału komórki, w konsekwencji prowadząc do transformacji nowotworowej.

Mikroorganizmy z królestwa grzybów, drożdżaki już w XIX w. wiązano z kancerogenezą [48]. Jednak obecnie wiadomo, że grzyby jako drobnoustroje należą do patogenów oportunistycznych, saprofitujących w środowisku człowieka, a ich chorobotwórczość pozostaje zależna od stanu odporności gospodarza. Związane więc z chorobą nowotworową zaburzenia immunologiczne, mogą umożliwiać rozwój wtórnie występującego zakażenia grzybiczego. Z kolei, powszechnie akceptuje się związek onkogenezy z mikotoksynami, będącymi trującymi produktami przemiany materii grzybów strzępkowych, głównie z rodzaju Aspergillus i Fusarium [49]. Obecnie poznano już ok. 400 mikotoksyn, z których aflatoksyny, fumonisyny, ochratoksyny i cearalenon wydają się mieć znaczenie w indukcji raka piersi, wątroby, przełyku i prostaty [49]. W badaniach u zwierząt, dobrze udokumentowano właściwości kancerogenne wymienionych toksyn, a zwłaszcza aflatoksyn. Jednak do chwili obecnej nie uzyskano jednoznacznego potwierdzenia ich kancerogennego działania u ludzi, chociaż wykazano związek mutacji genu p53 z wysokim stężeniem aflatoksyny w raku piersi [50].


Piśmiennictwo


1. Hacker J. Pathogenicity islands: structure, function and impact on microbial evolution. Xth International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology. The World of microbes. Abstracts, Paris 2002.
2. Falkow S. What is a pathogen? ASM News 1997; 63: 359-65.
3. Casadevall A, Pirofski LA. Host-pathogen interactions: redefining the basic concepts of virulence and pathogenicity. Infect Immun 1999; 67: 3703-13.
4. Szkaradkiewicz A. Ewolucyjność wirulencji drobnoustrojów. Nowiny Lekarskie 2002; 71: 23-5.
5. Wassenaar TM, Gaastra W. Bacterial virulence: can we draw the line? FEMS Microbiol Lett 2001; 201: 1-7.
6. Cover TL, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection, a paradigm for chronic mucosal inflammation. Adv Intern Med 1996; 41: 85-117.
7. Dunn BE, Cohen H, Blaser MJ. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 720-41.
8. Censini S, Lange C, Xiang ZY, Crabtree JE, Ghiara P, Borodovsky M, Rappuoli R, Covacci A. Cag, a pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-specific and disease-associated virulence factors. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14648-53.

9. Odenbreit S, Püls J, Sedlmaier B, Gerland E, Fischer W, Haas R. Translocation of Helicobacter pylori Cag A into gastric epithelial cells by type IV secretion. Science 2000; 287: 1497-500.
10. Foryst-Ludwig A, Naumann M. PAK1 activates the NIK-IKK NF-kappa-B pathway and proinflammatory cytokines in H. pylori – infection. J Biol Chem 2000; 15: 39779-85.
11. Kim JS, Kim JM, Jung HC, Song IS, Kim CY. Inhibition of apoptosis in human neutrophils by Helicobacter pylori water-soluble surface proteins. Scan J Gastroenterol 2001; 36: 589-600.
12. Ławniczak M, Starzyńska T. Zakażenie Helicobacter pylori u chorych na raka żołądka. Pol Merk Lek 2002; 73: 103-6.
13. Blaser MJ. Helicobacter pylori: microbiology of a slow bacterial infection. Trends Microbiol 1993; 1: 225-60.
14. Fan T, Lu H, Hu H, Shi L, McClarty GA, Nance DM, Greenberg AH, Zhong G. Inhibition of apoptosis in Chlamydia-infected cells: blockade of mitochondrial cytochrome c release and caspase activation. J Exp Med 1998; 187: 487-96.
15. Häcker G, Fischer SF. Bacterial anti-apoptotic activities. FEMS Microbiol Lett 2002; 211: 1-6.
16. Luger A. Epidemiology, clinical aspects and therapy of infections with Chlamydia trachomatis serotyp D-K. Wien Klin Wochenschr 1987; 99: 1-14.
17. Koskela P, Anttila T, Bjorge T, Brunsving A, Dillner J. Chlamydia trachomatis infection as a risk factor for invasive cervical cancer. Int J Cancer 2000; 85: 35-9.
18. Laurila AL, Anttila T, Laara E, et al. Serological evidence of an association between Chlamydia pneumoniae infection and lung cancer. Int J Cancer 1997; 74: 31-4.
19. Ploegh HL. Viral strategies of immune evasion. Science 1998; 280: 248-53.
20. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet 1964; 1: 702-3.
21. Roux FL, Joab I. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. Epstein-Barr Virus Rep 1998; 5: 53-7.
22. Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. Epstein-Barr Virus Rep 1999; 7: 95-100.
23. Kruk-Zagajewska A, Szkaradkiewicz A, Wierzbicka M, Jopek A, Woźniak A. Rola wirusa Epsteina-Barr (EBV) w karcinogenezie u chorych na raka migdałka podniebiennego. Otolaryngol Pol 2001; 3: 267-72.
24. Szkaradkiewicz A, Kruk-Zagajewska A, Wal M, Jopek A, Wierzbicka M, Kuch A. Epstein-Barr wirus and human papillomavirus infections and oropharyngeal squamous cell carcinomas. Clin Exp Med 2002; 2: 137-41.
25. Aman P, Gordon J, Lewin N, et al. Surface marker characterization of EBV target cells in normal blood and tonsil B lymphocyte populations. J Immunol 1985; 135: 2362-7.
26. Imai S, Nishikawa J, Takada K. Cell-to-cell contact as an efficient mode of Epstein-Barr wirus infection of diverse human epithelial cells. J Virol 1998; 72: 4371-8.
27. Allday MJ, Crawford DH, Griffin BE. Epstein-Barr virus latent gene expression during the initiation of B cell immortalization. J Gen Virol 1989; 70: 1755-64.
28. Austin PJ, Flemington E, Yandawa CN, Strominger JL, Speck SH. Complex transcription of the Epstein-Barr virus BamHI fragment H right-ward open reading frame 1 (BHRF1) in latently and lytically infected B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3678-82.
29. Wensing B, Farrell PJ. Regulation of cell growth and death by Epstein-Barr virus. Microbes Infect 2000; 2: 77-84.
30. Kaye KM, Izumi KM, Kieff E. Epstein-Barr wirus latent membrane protein 1 is essential for B-lymphocyte growth transformation. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 9150-4.
31. Mosialos G, Birkenbach M, VanArsdale T, Ware C, Yalamanchili R, Kieff E. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor familiy. Cell 1995; 80: 389-99.
32. Moore KW, Vieira P, Fiorentino DF, Trounstine ML, Khan TA, Mosmann TR. Homology of cytokine synthesis inhibitory factor (IL-10) to the Epstein-Barr virus gene BCRFI. Science 1990; 248: 1230-4.
33. Hengge UR, Ruzicka T, Tyring SK, Stuschke M, Roggendorf M, Schwartz RA, Seeber S. Update on Kaposi’s sarcoma and other HHV8 associated diseases. Part 2: pathogenesis, Castleman’s disease, and pleural effusion lymphoma. Lancet Infect Dis 2002; 2: 344-52.
34. Zatoński W, Tyczyński J. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 1999.
35. Bosch FX, Mason MM, Munoz N, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical kancer: a world-wide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) study group. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796-802.
36. Franco EL. Cancer causes revisited: human papillomavirus and cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 779-80.
37. Szkoda MT, Litwińska B, Kańtoch M. Ludzkie wirusy papilloma: budowa, patogeneza, diagnostyka. Post Mikrobiol 1995, 34: 187-96.
38. Huibregtse JM, Scheffner M, Howley PM. Cloning and expression of the cDNA for E6-AP: a protein that mediates the interaction of the human papillomavirus E6 oncoprotein with p53. Mol Cell Biol 1993; 13: 775-84.
39. Furumoto H, Irahara M. Human papilloma virus (HPV) and cervical cancer. J Med Invest 2002; 49: 124-33.
40. Munger K, Scheffner M, Huibregtse JM, Howley PM. Interactions of HPV E6 and E7 with tumor suppressor gene products. Cancer Surv 1992; 12: 197-217.
41. Sarma PS, Gruber J. Human T-cell lymphotropic viruses in human diseases. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 1100-6.
42. Feuer G, Chen ISY. Mechanisms of human T-cell leukemia virus-induced leukemogenesis. Biochim Biophys Acta 1992; 1114: 223-8.
43. Franchini G. Molecular mechanisms of human T-cell leukemia/lymphotropic virus type 1 infection. Blood 1995; 86: 3619-24.
44. Armstrong AP, Franklin AA, Uittenbogaard MN, Giebler HA, Nyborg JK. Pleiotropic effect of the human T-cell leukemia virus Tax protein on the DNA binding activity of eukaryotic transcription factors. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7303-7.
45. Juszczyk J. Uwagi do problemu wirusowego zapalenia wątroby typu B w Polsce. Ped Pol 1992, Suplement do nr 1-2: 5-11.
46. Rabe C, Cheng B, Caselmann WH. Molecular mechanisms of hepatitis B virus-associated liver cancer. Dig Dis 2001; 19: 279-87.
47. Nassal M. Hepatitis B virus morphogenesis. Curr Top Microbiol Immunol 1996; 214: 297-34.
48. Hogg JA. Characteristic organism of cancer. Brit Med J 1890; 11: 1505-6.
49. Wainwright M. Do fungi play a role in the aetiology of cancer? Rev Med Microbiol 2002; 13: 37-42.
50. Ryffell B, Mihatsch M, Fisher GL. Immunosuppression and cancer. The cyclosporin case. Drugs Chem Toxicol 1992; 15: 95-115.


ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. med. Andrzej Szkaradkiewicz
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej
Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego
ul. Wieniawskiego 3
61-712 Poznań
tel./faks 0 (prefiks) 61 853 61 28