Nasilone działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych – na jakie aspekty zwrócić uwagę w przypadku skarg pacjentów

Wstęp

Prowadzenie psychofarmakoterapii wymaga nie tylko uważności przy wyborze leku (z punktu widzenia biologicznego), lecz także zwrócenia uwagi na znaczenie przypisywane przez pacjenta samej substancji i wynikom leczenia (z punktu widzenia psychodynamicznego). Oba wymiary (biologiczny i psychologiczny) wpływają na współpracę podczas leczenia i mają istotny wpływ na uzyskanie optymalnej odpowiedzi terapeutycznej oraz zapobieganie ewentualnym nawrotom [1].
W codziennej praktyce lekarza psychiatry, często możemy się spotkać z sytuacją, gdy pacjent zgłasza objawy uboczne podczas pierwszych wizyt od momentu wprowadzenia leku przeciwdepresyjnego. Lekarz często zdecyduje się wówczas na zmianę leku, dawki, sposobu podawania lub dołączenie innego leku (leków). Czy jednak zawsze konieczna jest modyfikacja dotychczasowego leczenia? Czy nasilone lub nietypowe objawy niepożądane, które zgłasza pacjent, wynikają z przyczyn natury biologicznej czy psychologicznej, a może połączenia obu zjawisk?
W badaniu przeprowadzonym przez Demyttenaere i wsp. [2] z udziałem 272 pacjentów leczonych ambulatoryjnie lekami przeciwdepresyjnymi 53% przerwało leczenie w ciągu 6 miesięcy. Spośród tych pacjentów 23% jako przyczynę zaprzestania przyjmowania leków podało zdarzenia niepożądane. W podobnym badaniu Hu i wsp. [3] ustalili, że 33% pacjentów przerwało leczenie przed upływem 105 dni, a najczęściej wymienianą przyczyną były działania niepożądane (36%).
Warto zwrócić uwagę, że w obu badaniach częstym powodem przedwczesnego zakończenia leczenia, były właśnie objawy uboczne.

Czynniki biologiczne

Wiele czynników biologicznych może wpływać na częstsze występowanie działań niepożądanych podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych oraz ich gorszą skuteczność.
Ze względu na złożoność omawianej tematyki w artykule uwzględnione zostały wybrane czynniki, takie jak: polimorfizm enzymów CYP, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (attention deficit hyperactivity disorder – ADHD) oraz inter­akcje farmakologiczne.

Enzymy CYP

W badaniach farmakogenetycznych analizowany jest związek pomiędzy czynnikami genetycznymi a wynikiem leczenia określonym lekiem. Jest to przydatne przy wyborze niektórych leków przeciwdepresyjnych, ich dawek oraz zapobieganiu interakcjom lekowym.
Większość leków stosowanych w psychofarmakoterapii jest metabolizowana przez cztery enzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 oraz CYP1A2, których geny charakteryzuje wysoka polimorficzność [4]. Dla wielu leków przeciwdepresyjnych wykazano wpływ głównie genotypu CYP2C19 oraz CYP2D6.
Badania nad poszczególnymi allelami CYP pozwoliły wyróżnić cztery fenotypy uwarunkowane odpowiednimi genotypami:
• ultraszybki metabolizer (UM) – więcej niż dwa aktywne allele danego genu kodującego enzym cytochromu P450,
• szybki metabolizer (EM) – dwa funkcjonalne allele dla cytochromu P450,
• pośredni metabolizer (IM) – jeden aktywny i jeden uszkodzony allel lub dwa allele z • częściowym defektem,
• wolny metabolizer (PM) – uszkodzony gen lub całkowity jego brak [5].
W badaniu przeprowadzonym przez Jokovica i wsp. [6] wykazano, że chorzy na depresją z genotypem CYP2C19 o obniżonej aktywności enzymatycznej (SM) osiągali gorsze kliniczne wyniki leczenia przeciwdepresyjnego w porównaniu z osobami o normalnej aktywności enzymatycznej (NM). Między osobami o zwiększonej aktywności enzymatycznej (FM) a osobami o normalnej aktywności enzymatycznej (NM) nie występowały istotne różnice w wynikach terapii.
Wolniejszy metabolizm leku u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymatyczną (SM) był najprawdopodobniej związany ze zwiększoną ekspozycją na lek, a w konsekwencji z nasilonymi działaniami niepożądanymi. Gorsza tolerancja mogła tłumaczyć obniżoną skuteczność leczenia poprzez pogorszenie współpracy pacjenta oraz poprzez wpływ objawów niepożądanych.
W innym badaniu z udziałem 9531 pacjentów, którzy przyjmowali selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI), Campos i wsp. [7] oceniali różnice w efektywności i tolerancji leczenia pomiędzy normalnymi a bardzo szybkimi, szybkimi, pośrednimi oraz wolnymi metabolizerami. Pacjenci z pośrednim metabolizmem CYP2C19 mieli wyższe prawdopodobieństwo zgłaszania większej liczby działań niepożądanych zarówno ogólnie dla różnych leków, jak i w szczególności dla sertraliny. Wyniki potwierdziły hipotezę, że osoby o wolniejszym (pośrednim) metabolizmie są bardziej narażone na działania niepożądane.
W kilku badaniach [8–13] udowodniono, że pacjenci z wolnym (PM) i pośrednim metabolizmem (IM) CYP2D6 częściej doświadczali działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych metabolizowanych przez CYP2D6, co przekładało się na przedwczesne zakończenie terapii przeciwdepresyjnej, natomiast osoby z ultraszybkim metabolizmem (UM) enzymu CYP2D6 były narażone na większe ryzyko przerwania terapii ze względu na brak efektów leczenia przeciwdepresyjnego [9, 14, 15]. W niektórych badaniach ryzyko działań niepożądanych nie uzyskało jednak poziomu istotności statystycznej [16–20]. Te badania, które przyniosły negatywne wyniki, charakteryzowały trudności związane z właściwym genotypowaniem i wielkością badanej próby.
W 2009 r. utworzono Konsorcjum ds. Wdrażania Farmakogenetyki Klinicznej (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC). Wytyczne CPIC dotyczące CYP2D6 i CYP2C19 w odniesieniu do SSRI: citalopramu, escitalopramu, sertraliny, paroksetyny i fluwoksaminy, obejmują zmniejszenie dawki o 25–50%, jeśli enzym metabolizujący lek jest wolny (PM), ponieważ wyższe stężenia w osoczu mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych. Jeśli enzym metabolizujący lek jest ultraszybki (UM), zaleca się zmianę na inny lek, ponieważ obniżone stężenie leku w osoczu zwiększa prawdopodobieństwo niepowodzenia farmakotera­pii. Jeśli metabolizm jest szybki (EM) lub pośredni (IM), zmiany w dawkowaniu nie są potrzebne. Warto zauważyć, że zróżnicowany metabolizm leków może prowadzić do różnic w skuteczności leczenia lub w częstości występowania działań niepożądanych w wyniku niedostatecznej lub nadmiernej ekspozycji na substancję czynną [21].

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

Pacjenci z ADHD bardzo często zgłaszają się do lekarza psychiatry z powodu objawów depresyjnych (do 37%) lub lęku uogólnionego (do 17%). Osoba bez diagnozy ADHD po otrzymaniu leków serotoninowych może doświadczyć zaostrzenia objawów ADHD [22].
Na podłożu neurobiologicznym czysta blokada transportera wychwytu zwrotnego sertoniny, bez wpływu na receptory serotoninowe, skutkuje pobudzeniem receptorów 5HT2 i w konsekwencji hamowaniem odpowiedzi receptorów dopaminowych oraz noradrenergicznych [23]. Nasila to deficyt dopaminowy/noradrenergiczny w korze czołowej i śródmózgowiu, dając skutki niepożądane w postaci zaburzeń koncentracji uwagi, apatii, niepokoju, zwiększonej impulsywności, senności, zaburzeń snu oraz obniżonego libido. W konsekwencji pacjent odczuwa pogorszenie stanu psychicznego, co zwiększa ryzyko samodzielnego odstawienia leku.
Istotne jest dopasowanie profilu klinicznego działania leku do obrazu konkretnego pacjenta. Należy ocenić również ogólny stan zdrowia, ustalić, czy występują choroby współistniejące, które mogą mieć wpływ na skuteczność leków przeciwdepresyjnych i zwiększać ryzyko występowania częstych oraz nietypowych skutków ubocznych. Ważne jest również uwzględnienie profilu działań niepożądanych danego leku, by uniknąć nasilenia objawów współtowarzyszącego zaburzenia, np. ADHD.
W badaniu autorstwa Riddle i wsp. [24] stwierdzono, że podawanie fluoksetyny dzieciom ze współistniejącymi ADHD i depresją często nasilało objawy ADHD w sposób zależny od dawki. Po przerwaniu podawania fluoksetyny efekt ustępował. Chociaż badania sugerowały, że skuteczność terapeutyczna SSRI w ADHD jest niespójna, należy zauważyć, że badanie nie obejmowało więcej niż 20 uczestników i przebieg leczenia SSRI był zbyt krótki, by zaobserwować efekt kliniczny.
Aktualne doniesienia [25] sugerują, że monoterapeutyczne interwencje ukierunkowane na 5-HT w ADHD albo są nieskuteczne, albo mogą zaostrzać objawy.

Interakcje lekowe

Problem interakcji leków to jedno z największych wyzwań współczesnej farmakoterapii. Polipragmazja może powodować działania niepożądane, antagonizowanie efektu terapeutycznego i niekorzystny wpływ jednego leku na inny.
Leki przeciwdepresyjne i inne substancje hamujące aktywność izoenzymów CYP450 mogą zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez te izoenzymy we krwi, co prowadzi do częstszego występowania objawów ubocznych, które niekiedy mają bardzo nietypowe manifestacje w praktyce klinicznej. Ryzyko to dotyczy w szczególności pacjentów w starszym wieku, z chorobami współtowarzyszącymi, często przyjmujących kilka leków jednocześnie.
Lekami przeciwdepresyjnymi o szczególnie wysokim ryzyku interakcji farmakodynamicznych są trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, gdyż blokują m.in. receptory histaminowe, adrenergiczne oraz muskarynowe odpowiedzialne za rozwój różnych skutków ubocznych.
Jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory muskarynowe może doprowadzić do kumulacji działania przeciwcholinergicznego i powodować zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, zatrzymanie moczu, zaparcia, atak jaskry, przyspieszenie czynności serca, suchość błon śluzowych, zaburzenia świadomości o charakterze majaczenia.
W badaniach obserwacyjnych wykazano, że stosowanie leków o działaniu cholinolitycznym wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń pamięci i otępienia. Z kolei addytywny efekt działania antyhistaminowego wiąże się z ryzykiem zwiększonej sedacji i senności. Działanie na receptor a1-adrenolityczny przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz ich łączenie z lekami obniżającymi ciśnienie (np. b-adrenolityki, leki moczopędne) może powodować hipotonię ortostatyczną, zwiększając ryzyko upadków i urazów głowy [26].
W analizie farmakoepidemiologicznej Uniwersyteckiego Ośrodka Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków Zakładu Farmakologii Klinicznej UJ CM w Krakowie [27], dotyczącej 66 zleceń farmakoterapii pacjentów leczonych w Polsce, ustalano korelację pomiędzy wprowadzonym leczeniem farmakologicznym a obserwowanymi działaniami niepożądanymi.
Najczęściej notowanym efektem niepożądanym było wystąpienie bradykardii w konsekwencji dodania metoprololu lub propranololu do leku z grupy SSRI (fluoksetyny, paroksetyny, citalopramu, escitalopramu) lub bupropionu. Było to spowodowane wzrostem stężenia b-blokerów we krwi, który był odpowiedzialny za pojawienie się działań niepożądanych, takich jak bradykardia, hipotensja, zawroty głowy.

Czynniki psychologiczne

Pacjenci mogą mieć błędne przekonania na temat leków, np. takie, że wystąpienie skutków ubocznych wskazuje na toksyczność leku dla organizmu lub oznacza, że lek jest źle dopasowany do pacjenta i nie nastąpi oczekiwana poprawa stanu psychicznego [28]. Znajduje to odzwierciedlenie w efekcie nocebo – występowanie skutków ubocznych jest częstsze u pacjentów, którzy spodziewają się działania niepożądanego lub czują lęk przed jego wystąpieniem [29].
Jak pisze Murawiec [1]: „każde działanie medyczne, także podawanie leków, posiada – oprócz swojego wymiaru biologicznego – również wymiar psychologiczny, subiektywny i indywidualny. Ten drugi zakres może prowadzić do nieoczekiwanych efektów leczenia, które też będą przez pacjenta w pewien sposób ponownie interpretowane na poziomie psychologicznym i indywidualnym”.
Warto zwrócić uwagę, że negatywne przeżycia i stosunek emocjonalny chorego do prowadzonego leczenia mogą wpływać na częstsze występowanie objawów niepożądanych oraz mniejszą skuteczność terapii, dlatego wiedza psychodynamiczna w postępowaniu farmakologicznym jest istotna dla skutecznego prowadzenia leczenia [1].
Gdy proces leczenia się komplikuje, np. pacjent zgłasza wiele działań niepożądanych, lekarz może zbyt szybko decydować o modyfikacji dawek lub zmianie leku, gdy warto najpierw rozważyć możliwość, że lek został wybrany prawidłowo, a problem wynika z poziomu psychologicznej reakcji pacjenta. Warto wtedy dopytać o okoliczności związane z pojawieniem się nietypowych objawów. Bardzo często stosowany lek jest odpowiedni, a objawy uboczne wynikają ze znaczenia, jakie pacjent nadaje (w sposób uświadomiony i nieuświadomiony) leczeniu [30].
Badanie Bull i wsp. [31] potwierdza, że pacjenci, którzy zostali poinformowani przez swoich lekarzy o potencjalnych skutkach ubocznych, o 55% częściej zgłaszali występowanie łagodnych lub umiarkowanych działań niepożądanych. To samo badanie, a także badanie przeprowadzone przez Hu i wsp. [32] wykazały, że omawianie z pacjentami działań niepożądanych podczas leczenia wiązało się z takim samym lub mniejszym odsetkiem przypadków przedwczesnego przerwania leczenia oraz większym odsetkiem zmiany leku. W takiej sytuacji zmiana leku może stanowić korzystniejszą alternatywę niż zaprzestanie leczenia.
Niektórzy lekarze mogą nie podejmować rozmowy o potencjalnych skutkach ubocznych farmakoterapii z obawy, że wywoła to dodatkowy niepokój przed wystąpieniem działań niepożądanych. Warto jednak pamiętać, że relacja z lekarzem jest istotnym elementem pozwalającym na uzyskanie dobrej współpracy w leczeniu farmakologicznym i wpływającym na jego skuteczność.

Podsumowanie

Podczas farmakoterapii lekarze powinni wykazać się uważnością przy doborze leku oraz następnie przy ocenie tolerancji i efektów zastosowanej substancji. Kluczowa jest otwarta komunikacja z pacjentem, indywidualne podejście do każdego chorego, przeprowadzanie psychoedukacji na temat wybranego leku oraz omówienie z pacjentem planu postępowania w sytuacji wystąpienia objawów ubocznych. Czynniki biologiczne i psychologiczne mają istotny wpływ na występowanie częstych i nietypowych działań niepożądanych. Znajomość obu zjawisk jest bardzo istotna dla znalezienia przyczyn objawów zgłaszanych przez pacjenta w celu podjęcia trafnej interwencji terapeutycznej.

Piśmiennictwo