Wstęp
Rak trzonu macicy jest najczęstszym nowotworem złośliwym układu rozrodczego u kobiet [1–3]. Zachorowalność na raka endometrium znacząco wzrasta w okresie pomenopauzalnym. W Polsce w 2008 r. w populacji ogólnej wynosiła ona 14,4/100 000, a wśród kobiet po 70. r.ż. – 66,3/100 000 [2].
Jednocześnie rak trzonu macicy to najlepiej rokujący nowotwór złośliwy narządów płciowych kobiety. W Polsce w 2008 r. umieralność na raka trzonu macicy wynosiła 2,4/100 000 w populacji ogólnej, a wśród kobiet po 70. r.ż. – 20,8/100 000 [2]. Przeżycie 5-letnie u chorych na ten nowotwór wynosi ok. 65% [4], a u większości pacjentek chorych na raka endometrium z niskim stopniem zaawansowania (I i II) całkowite 5-letnie przeżycie sięga 85% [5]. Leczeniem z wyboru przy rozpoznaniu raka endometrium pozostaje leczenie operacyjne. Wykonuje się usunięcie macicy z przydatkami lub poszerza zabieg o limfadenektomię – zależnie od stopnia zaawansowania nowotworu. Uzupełniająca radioterapia jest stosowana zależnie od stopnia zaawansowania oraz rozpoznania histopatologicznego [6, 7]. Adiuwantowa teleradioterapia (external beam radiation therapy – EBRT) stosowana we wczesnym stadium raka endometrium poprawia kontrolę miejscową oraz przeżycie wolne od choroby, bez wpływu na przeżycie całkowite. Teleradioterapia jest związana z ostrymi i późnymi odczynami popromiennymi, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego oraz układu moczowego [8]. Ostry odczyn popromienny po radioterapii na obszar miednicy, zazwyczaj łagodny, zwykle rozpoczyna się w przeciągu kilku tygodni od rozpoczęcia radioterapii i może trwać kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Częste odczyny popromienne obejmują: luźne stolce, biegunkę, zapalenie pęcherza moczowego i osłabienie [6].
Cel pracy
Analiza wczesnych odczynów popromiennych u chorych leczonych z powodu raka trzonu macicy, otrzymujących samodzielną radioterapię lub leczenie skojarzone – operacyjne z uzupełniającą radioterapią.
Materiał i metody
Grupa badana
Badaniem objęto 94 chore z rozpoznaniem raka trzonu macicy w wieku 70–85 lat (mediana 74 lata) poddanych radioterapii radykalnej w Centrum Onkologii Instytutu Marii Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach od 2008 r. do października 2010 r. Kliniczną charakterystykę chorych przedstawiono w tabeli I.
Osiemdziesiąt sześć pacjentek (91,5%) było po leczeniu chirurgicznym, 8 pacjentek (8,5%) zdyskwalifikowano z leczenia operacyjnego ze względu na choroby współistniejące lub zaawansowanie miejscowe nowotworu. Wszystkie pacjentki otrzymały radykalną teleradioterapię (external beam radiation therapy – EBRT). Dwadzieścia sześć chorych (27,7%) otrzymało EBRT jako wyłączną metodę leczenia, a u 68 (72,3%) zastosowano radioterapię z wiązek zewnętrznych z boostem z brachyterapii.
Leczenie promieniami
Dziewięćdziesiąt cztery chore na raka trzonu macicy poddano EBRT. Chore napromieniano df 1,8–2 Gy do dc 30,6–54 Gy (mediana 49,7 Gy) na obszar miednicy przy użyciu promieniowania fotonowego 20 MV. W obszarze zainteresowania (planning target volume – PTV) znajdowała się loża pooperacyjna z odpowiednim marginesem, a w przypadkach nieoperowanych – cały narząd rodny. Stwierdzenie przerzutów w węzłach chłonnych okołoaortalnych lub w przypadku operacji prostego usunięcia macicy z przydatkami wymagało włączenia obszaru węzłów chłonnych okołoaortalnych do obszaru napromieniania u 20 (21,27%) chorych. Stosowano technikę dwóch pól naprzeciwległych u 89 (95%) pacjentek lub technikę „box” u 5 (5%) chorych. Dokładny obszar napromieniany był wyznaczany na postawie tomografii komputerowej (TK), wykonanej w pozycji terapeutycznej na użytek planowania leczenia.
Sześćdziesiąt osiem (72,3%) chorych dodatkowo otrzymało boost z brachyterapii, obejmujący bliznę w szczycie pochwy, z wykorzystaniem techniki HDR (high dynamic range). Chore były leczone df 5 Gy do dc 5–40 Gy (mediana 20 Gy). Dawka była liczona 0,5 cm od powierzchni aplikatora. U jednej chorej leczenie przerwano po df 5 Gy z powodu reakcji alergicznej na aplikator. U jednej chorej zakończono brachyterapię na df 15 Gy z zaplanowanych 20 Gy z powodu wystąpienia odczynu popromiennego ze strony pęcherza moczowego.
Metodyka
U chorych oceniano ostry odczyn popromienny raz w tygodniu w trakcie leczenia promieniami. Analizowano występowanie wczesnych odczynów popromiennych ze strony przewodu pokarmowego, układu moczowego oraz skórne w polach napromienianych. Oceniono także występowanie dolegliwości bólowych. Przebieg radioterapii na potrzeby pracy retrospektywnie oceniono na podstawie dokumentacji medycznej. Na użytek realizacji celów pracy wykorzystano międzynarodową klasyfikację odczynów i powikłań popromiennych EORTC/RTOG. W dalszej ocenie odczyny 1. i 2. stopnia klasyfikowano jako odczyny łagodne, natomiast 3. i 4. – jako ciężkie. Wyniki analizowano statystycznie przy użyciu testów: testu chi2 oraz dwustronnego testu Fishera.
Wyniki
Analizując wyniki, stwierdzono, że istotnie częściej występował wczesny odczyn popromienny ze strony jelit (74,5%) w porównaniu z częstością występowania wczesnego odczynu skórnego (24,5%) i odczynu ze strony pęcherza moczowego (15,96%; p = 0,000). Wśród odczynów ze strony jelit odczyny ciężkie zaobserwowano
u 6 (6,4%) pacjentek, a u 64 (68,1%) wystąpiły odczyny lekkie. U 4 pacjentek wystąpił ciężki odczyn popromienny w postaci porażennej niedrożności jelita. Nie zaobserwowano wczesnych odczynów ciężkich ze strony pęcherza moczowego u żadnej pacjentki, natomiast u 15 (15,96%) wystąpił odczyn w stopniu łagodnym (1. i 2.). U jednej chorej zaobserwowano ciężki odczyn skórny w postaci nasilonego rumienia, łuszczenia skóry na mokro oraz epiteliolizy. U 22 (23,4%) chorych zaobserwowano jedynie łagodny odczyn ze strony skóry. U większości chorych (n = 71; 75,5%) nie obserwowano odczynu popromiennego ze strony skóry. Obserwowano również dolegliwości bólowe, które wystąpiły u 6 chorych (6,38%). Cztery spośród analizowanych chorych skarżyły się na gorsze samopoczucie. U 26 (26,77%) wystąpiła leukopenia. U 2 pacjentek (2,13%) zaobserwowano anemię. Wyniki oceny występowania ostrych odczynów popromiennych ujęto w tabelach: odczyny ze strony jelit – tabela II, odczyny pęcherza moczowego – tabela III, odczyny skórne – tabela IV.
Porównano częstość występowania ostrych odczynów popromiennych występujących u chorych operowanych i nieleczonych chirurgicznie. Wśród chorych nieoperowanych częściej występował wczesny odczyn popromienny ze strony jelit niż u chorych operowanych (87,5% vs 72,1%). Podobnie odczyny skórne w grupie nieoperowanej wystąpiły częściej niż w grupie operowanej (37,5% vs 23,26%). Nieznacznie częściej u chorych operowanych wystąpił odczyn ze strony pęcherza moczowego (15,1% vs 12,5%). Różnice okazały się jednak nieznamienne statystycznie, co najprawdopodobniej wynika z małej liczebności grupy nieoperowanych (8 chorych).
Analizowano również wystąpienie ostrych odczynów popromiennych w grupie chorych otrzymujących wyłącznie EBRT i chorych otrzymujących EBRT oraz boost z brachyterapii. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami otrzymującymi boost z brachyterapii a otrzymującymi wyłącznie EBRT w częstości występowania odczynów wczesnych ze strony jelita (72,05% vs 76,9%) oraz odczynów ze strony pęcherza moczowego (16,2% vs 11,54%), oraz odczynów skórnych (27,9% vs 15,4%).
Przeanalizowano także różnice występowania wczesnych odczynów popromiennych u chorych w wieku 70–79 lat oraz w grupie chorych w wieku 80–85 lat. Zaobserwowano wystąpienie wczesnych ostrych odczynów ze strony jelit u chorych młodszych (73% vs 75%), u chorych starszych, ze strony pęcherza moczowego (14,8% vs 16,6%). Istotnie częściej wczesne ostre odczyny skórne występowały u chorych w wieku 70–79 lat (26,8% vs 0%) niż u chorych starszych, co można tłumaczyć niewielką liczbą chorych powyżej 80. r.ż. w badanej grupie.
Analizowano różnice pomiędzy częstością występowania odczynów wczesnych ze strony jelita, pęcherza moczowego oraz skóry u chorych w III stopniu zaawansowania (23,4%) i u pacjentek z niższym stopniem zaawansowania (76,6%). Zaobserwowano częstsze występowanie odczynów wczesnych ze strony jelita i chorych z większym zaawansowaniem choroby (77,2% vs 72,2%). Podobnie częstszy w tej grupie był ostry odczyn ze strony skóry (36,4% vs 20,8%). W grupie z mniejszym zaawansowaniem częściej wystąpił odczyn ze strony pęcherza moczowego (15,2% vs 9,09%).
Porównano też grupy pacjentek, u których napromieniano miednicę, z grupą chorych, u których napromieniano miednicę oraz węzły chłonne okołoaortalne. W uzyskanych wynikach zwraca uwagę większa częstość występowania odczynów popromiennych ze strony jelit (85% vs 70,7%), skóry (30% vs 21,6%) oraz częstsze występowanie leukopenii u chorych, u których napromieniano również węzły chłonne okołoaortalne. U chorych, u których napromieniano wyłącznie miednicę, częściej występował odczyn ze strony pęcherza moczowego (16,2% vs 10%).
Dyskusja
Nie ma przekonujących dowodów uzasadniających użycie adiuwantowej radioterapii u pacjentek z dobrym rokowaniem w raku trzonu macicy. Potwierdzono jednak, że adiuwantowa radioterapia obniża ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej u pacjentek z wysokim ryzykiem, ale nie ma wpływu na przeżycie całkowite. Istnieją dowody, że chore z nieoperacyjnym rakiem endometrium i pacjentki ze wznową lokalną raka trzonu macicy mogą być leczone samodzielną radioterapią z efektem leczącym [9].
W badanej grupie wszystkie pacjentki zostały poddane radioterapii. Mimo zaawansowanego wieku 91,5% z nich uprzednio poddano zabiegowi operacyjnemu. Nie stwierdzono zależności między wiekiem a leczeniem operacyjnym w badanej grupie. Kryterium wieku wydaje się mieć znaczenie jedynie w przypadku wystąpienia dolegliwości bólowych, częstszych u chorych w wieku 80 lat i starszych niż w grupie 70–79 lat (8,3% vs 6,1%). Nie stwierdzono również wpływu wykonanego zabiegu operacyjnego na późniejszą tolerancję leczenia.
Dotychczas nie opublikowano prac dotyczących odczynów popromiennych leczenia raka trzonu macicy u kobiet starszych.
Demkow podaje, że powikłania urologiczne po radioterapii z powodu ginekologicznych nowotworów występują u 10% chorych, w tym 2–3% to powikłania ze strony dróg moczowych [10].
W wykonanej analizie własnej w grupie pacjentek powyżej 70. r.ż. obserwowano ostry odczyn popromienny pęcherza moczowego u 15,96% chorych. Różnicę należy wiązać z wyższym wiekiem chorych we własnej grupie badanej.
W latach 1981–1986 Kucera i Weghaupt przeprowadzili badanie prospektywne na grupie 708 pacjentek z rozpoznaniem raka trzonu macicy. U chorych po leczeniu operacyjnym i radioterapii oceniano m.in.: odczyny popromienne oraz występowanie wznów miejscowych po leczeniu. Zaobserwowano wystąpienie zapalenia pęcherza moczowego u 4,6%, zapalenia odbytnicy u 5,2%, wystąpienie owrzodzeń w pochwie lub odbycie u 1,4% i przetok u 0,2% wśród wszystkich 708 pacjentek [3]. Biorąc pod uwagę, że odczyny ciężkie ze strony jelit stanowią w tej grupie 1,6% vs 6,4% w grupie badanej w prezentowanej pracy oraz różnice w wieku chorych, należy uznać powyższe wyniki za porównywalne.
Wśród chorych operowanych w badanej grupie własnej wczesny odczyn popromienny ze strony jelit wystąpił u 71,6%. Odczyny skórne obserwowano u 22,7%. Odczyn ze strony pęcherza moczowego – u 15,9%. W porównaniu z pracą Kucera i Weghaupta, uzyskano większe odsetki odczynów popromiennych ze strony jelit i pęcherza moczowego, co można wiązać z zaawansowanym wiekiem chorych.
Kan i wsp. w swoim badaniu przeanalizowali grupę ponad 1000 pacjentek z rozpoznaniem raka szyjki i trzonu macicy. Zaobserwowali kliniczne objawy wczesnego odczynu popromiennego ze strony pęcherza moczowego u 487 (44,3%) pacjentek – odczyn był wyraźny. Poważne uszkodzenia pojawiły się głównie u chorych z III stopniem zaawansowania i głównie u chorych z rozpoznaniem raka trzonu macicy. Zwrócono uwagę, że chorzy z popromiennym wczesnym odczynem ze strony pęcherza moczowego mają duże ryzyko rozwoju późnych odczynów popromiennych i wymagają uważnej kontroli [11].
W badanej grupie u 22 chorych w III stopniu zaawansowania obserwowano u 2 (9,1%) chorych ciężkie odczyny ze strony jelit, a u 1 (4,5%) – ciężki odczyn skórny. Nie obserwowano ciężkich powikłań ze strony pęcherza moczowego. Ciężkie odczyny popromienne ze strony pęcherza moczowego u chorych w III stopniu zaawansowania (9,1%) występowały rzadziej w porównaniu z chorymi w I i II stopniu zaawansowania (16,6%) w badanej grupie.
Wnioski
Wyniki badań własnych i dane z piśmiennictwa wskazują, że radioterapia radykalna w leczeniu chorych na raka trzonu macicy w zaawansowanym wieku cechuje się nieznacznym zwiększeniem odsetka odczynów popromiennych, niemniej pozostaje dobrze tolerowaną i bezpieczną metodą leczenia.
Piśmiennictwo
1. Jesionek-Kupnicka D, Bieńkiewicz A. Rak trzonu macicy. W: Kordek R, Jassem J, Krzakowski M, Jeziorski A (red.). Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Medical Press, Gdańsk 2004; 160-1.
2. Krajowy Rejestr Nowotworów. http:/85.128.14.124/KRN/.
3. Kucera H, Weghaupt K. [Postoperative irradiation of carcinoma of the corpus uteri using the iridium afterloading technic]. Strahlenther Onkol 1988; 164: 501-7.
4. Urbański K, Kornafel J, Budziński M. i wsp. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009. Polska Unia Onkologii; 243. (publikacja internetowa: http://www.onkologia.zalecenia.med.pl/).
5. Feddock J, Kudrimoti M, Randall M. No cookie-cutter oncology: individualized treatment approaches for women with corpus endometrial cancer. Expert Rev of Anticancer Ther 2010; 10: 1087-100.
6. Anderson P, Konski A. Non-cervical gynecologic malignancies. In: Hafty BG, Wilson LD (eds). Handbook of Radiation Oncology. Jones and Bartlett Publishers, Boston 2009; 605-12.
7. Münstedt K, Grant P, Woenckhaus J, et al. Cancer of the endometrium: current aspects of diagnostics and treatment. World J Surg Oncol 2004; 2: 24.
8. Cardenes HR, Look K, Michael H, Cerezo L. Endometrium. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW (eds). Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004; 1916-33.
9. Einhorn N, Tropé C, Ridderheim M, et al. A systematic overview of radiation therapy effects in uterine cancer (corpus uteri). Acta Oncol 2003; 42: 557-61.
10. Demkow T. Popromienne powikłania urologiczne u kobiet. Nowa Medycyna 2000; 5.
11. Kan IaD, Zverev MP, Dvorkina SIu. [Prevention and treatment of early radiation reactions of the urinary bladder in patients with cancer of the cervix and corpus uteri]. Vopr Onkol 1988; 34: 713-7.
