Fentanyl nasila hepatotoksyczność paklitakselu
Autor: Aleksandra Lang
Data: 29.12.2015
Źródło: Xie JD et al. „Fentanyl Enhances Hepatotoxicity of Paclitaxel via Inhibition of CYP3A4 and ABCB1 Transport Activity in Mice.” PLoS One 2015 Dec 3;10(12):e0143701.
Paklitaksel jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w terapii raka piersi, jajnika lub niedrobnokomórkowego raka płuc. Do jego działań niepożądanych należą hepatotoksyczność, uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i neurotoksyczność.
Wątroba jest pierwszym miejscem odpowiedzialnym za metabolizm leków i detoksykację. W przypadku zaawansowanej choroby nowotworowej często podawane są leki przeciwbólowe. Wśród nich jednym z najczęściej stosowanych jest fentanyl. Prezentowana praca określa wpływ fentanylu na hepatotoksyczność paklitakselu.
Przewlekłe leczenie przeciwnowotworowe może prowadzić do zwiększonej ekspresji ABCB1 – członka rodziny ABC transporterów odpowiedzialnych za wypompowywanie leków z komórek wbrew gradientowi stężeń. Substraty dla ABCB1 są w znacznej części wspólne również dla członka rodziny enzymów CYP – CYP3A, w tym CYP3A4 występującego w wątrobie i odpowiedzialnego za oksydację wielu leków. Do substratów tych należy również paklitaksel. W literaturze opisano wiele przypadków niekorzystnych interakcji gdy inhibitor ABCB1 jest równocześnie substratem CYP3A4. Fentanyl jest substratem ABCB1, działającym równocześnie jako inhibitor ABCB1. Tym samym ma on bezpośredni wpływ na farmakokinetykę paklitakselu. Badania w ramach prezentowanej pracy prowadzono na szeregu nowotworowych ludzkich linii komórkowych (KBv200, MCF-7, HL60 i S1-M1-80) wykazujących nadekspresję wybranych białek z rodziny ABC oraz na samcach myszy KunMing.
Stwierdzono, że równoczesne stosowanie fentanylu i paklitakselu wydłuża okres półtrwania paklitakselu z 1,455 godziny do 2,344 godziny i zmniejsza jego klirens z 10.997 ml/h do 7.014 ml/h u myszy. Dodanie fentanylu zwiększało poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) do 88,2 U/l co dwukrotnie przekraczało poziom stwierdzany w grupie kontrolnej. Ponadto stwierdzano uszkodzenie wątroby w badaniach histologicznych. Fentanyl zwiększał cytotoksyczność leków przeciwnowotworowych będących substratami dla ABCB1. Stymulował aktywność ATPazy ABCB1 i hamował aktywność CYP3A4 w mikrosomach komórek wątroby myszy. Za hepatotoksyczność połączenia fentanylu i paklitakselu bezpośrednio odpowiada hamowanie aktywności CYP3A4 i hamowanie zdolności transportowych ABCB1.
Według autorów pracy w przypadku wystąpienia objawów hepatotoksyczności w trakcie leczenia paklitakselem powinno się unikać stosowania fentanylu. (al)
Przewlekłe leczenie przeciwnowotworowe może prowadzić do zwiększonej ekspresji ABCB1 – członka rodziny ABC transporterów odpowiedzialnych za wypompowywanie leków z komórek wbrew gradientowi stężeń. Substraty dla ABCB1 są w znacznej części wspólne również dla członka rodziny enzymów CYP – CYP3A, w tym CYP3A4 występującego w wątrobie i odpowiedzialnego za oksydację wielu leków. Do substratów tych należy również paklitaksel. W literaturze opisano wiele przypadków niekorzystnych interakcji gdy inhibitor ABCB1 jest równocześnie substratem CYP3A4. Fentanyl jest substratem ABCB1, działającym równocześnie jako inhibitor ABCB1. Tym samym ma on bezpośredni wpływ na farmakokinetykę paklitakselu. Badania w ramach prezentowanej pracy prowadzono na szeregu nowotworowych ludzkich linii komórkowych (KBv200, MCF-7, HL60 i S1-M1-80) wykazujących nadekspresję wybranych białek z rodziny ABC oraz na samcach myszy KunMing.
Stwierdzono, że równoczesne stosowanie fentanylu i paklitakselu wydłuża okres półtrwania paklitakselu z 1,455 godziny do 2,344 godziny i zmniejsza jego klirens z 10.997 ml/h do 7.014 ml/h u myszy. Dodanie fentanylu zwiększało poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) do 88,2 U/l co dwukrotnie przekraczało poziom stwierdzany w grupie kontrolnej. Ponadto stwierdzano uszkodzenie wątroby w badaniach histologicznych. Fentanyl zwiększał cytotoksyczność leków przeciwnowotworowych będących substratami dla ABCB1. Stymulował aktywność ATPazy ABCB1 i hamował aktywność CYP3A4 w mikrosomach komórek wątroby myszy. Za hepatotoksyczność połączenia fentanylu i paklitakselu bezpośrednio odpowiada hamowanie aktywności CYP3A4 i hamowanie zdolności transportowych ABCB1.
Według autorów pracy w przypadku wystąpienia objawów hepatotoksyczności w trakcie leczenia paklitakselem powinno się unikać stosowania fentanylu. (al)
