Wstęp, czyli o rewolucji, która dokonała się na naszych oczach

Zachodzące w przebiegu otyłości zmiany w budowie i działaniu tkanki tłuszczowej w połączeniu z zaburzoną ośrodkową kontrolą łaknienia i sytości sprawiają, że leczenie tej choroby wyłącznie poprzez zmianę stylu życia jest nieskuteczne w długoterminowej perspektywie. Dlatego większość pacjentów z otyłością doświadcza nawracających niepowodzeń w redukcji masy ciała mimo prób stosowania restrykcji kalorycznych i intensywnego wysiłku fizycznego. Z kolei u chorych z zaawansowanymi powikłaniami, takimi jak niewydolność serca, wdrożenie aktywności fizycznej zdolnej wygenerować odpowiedni deficyt kaloryczny jest często klinicznie przeciwwskazane lub fizycznie niemożliwe. Z tego względu, choć zdrowy styl życia pozostaje filarem działań terapeutycznych, nowoczesne leczenie choroby otyłościowej często wymaga wdrożenia ukierunkowanej farmakoterapii [1].

W ostatnich latach wiele cząsteczek było ocenianych pod kątem wpływu na masę ciała, jednak rzeczywisty przełom terapeutyczny nastąpił po opracowaniu agonistów receptorów dla hormonów inkretynowych (incretin receptor agonists – ARI): glukagonopodobnego peptydu-1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) oraz glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP). Stosowanie u chorych z nadwagą i otyłością leków takich jak liraglutyd, semaglutyd i tirzepatyd umożliwia nie tylko istotną redukcję masy ciała, lecz także optymalizację profilu kardiometabolicznego. Przekłada się to bezpośrednio na poprawę jakości życia i zwiększenie przeżywalności [2].

Warunkiem skutecznego stosowania nowoczesnej farmakoterapii otyłości jest minimalizacja ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Główną przyczyną przedwczesnego zakończenia leczenia są bowiem objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, dyspepsja i zaburzenia rytmu wypróżnień [3]. Dodatkowo należy uwzględnić rzadsze, lecz istotne powikłanie, jakim jest kamica żółciowa [4]. Poważne działania niepożądane podczas leczenia lekami inkretynowymi występują niezwykle rzadko, jednak budzą wiele emocji i pytań zarówno wśród pacjentów, jak i w środowisku medycznym. W tym artykule postaramy się odpowiedzieć na najczęściej zadawane pytania związane ze stosowaniem ARI, aby z jednej strony skutecznie uspokoić obawy pacjentów, a z drugiej – w pełni wykorzystać potencjał kliniczny tej grupy leków.

Jak opracowano leki inkretynowe?

Agoniści receptorów dla hormonów inkretynowych naśladują działanie GLP-1 i GIP, peptydów wydzielanych przede wszystkim w odpowiedzi na pojawiający się w świetle jelita posiłek. Zadaniem obu hormonów jest przekazanie sygnału sytości do ośrodków zlokalizowanych w mózgu, a także stymulacja komórek wysp trzustkowych do wydzielania insuliny, ale w sposób adekwatny do poziomu glikemii, bez wywoływania niedocukrzeń. Wpływ obu peptydów na glikemię wynika również z działania na komórki α wysp trzustkowych: GLP-1 hamuje, natomiast GIP zwiększa wydzielanie glukagonu. Dodatkowo GLP-1, wiążąc się z receptorami w ścianie przewodu pokarmowego, hamuje perystaltykę, co wydłuża uczucie sytości, a GIP sprzyja prawidłowemu buforowaniu lipidów w podskórnej tkance tłuszczowej. W ten sposób oba hormony biorą udział w regulacji bilansu energetycznego organizmu, a także gospodarki węglowodanowej i lipidowej [5]. Receptory GLP-1 i GIP znajdują się również w wielu innych narządach i układach, co przekłada się na ich działanie plejotropowe i korzyści kliniczne wykraczające poza aspekty metaboliczne, obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem ARI [6].

Stwierdzenie, że u osób z cukrzycą i otyłością dochodzi do obniżenia wydzielania GLP-1 i zmniejszenia wrażliwości receptorów na oba hormony, dało początek badaniom nad cząsteczkami, które mogłyby naśladować działanie peptydów inkretynowych [7]. I tak zostały opracowane liraglutyd i semaglutyd o budowie analogicznej do ludzkiego GLP-1, a następnie tirzepatyd – podwójny agonista receptorów GLP-1 i GIP. Wszystkie te leki pierwotnie przeznaczone były do leczenia cukrzycy typu 2, ale uzyskały rejestrację również w terapii nadwagi i otyłości [8].

Znacznie więcej niż utrata masy ciała, czyli co zyskujemy, stosując nowoczesną farmakoterapię otyłości

Podstawowym celem leczenia choroby otyłościowej jest zmniejszenie ryzyka powikłań, a redukcja masy ciała, paradoksalnie, jest tylko środkiem do osiągnięcia tego celu [8]. W badaniach klinicznych liraglutyd, semaglutyd oraz tirzepatyd (badania LEADER, SUSTAIN i SURPASS CVOT) stosowano u chorych na cukrzycę typu 2, a semaglutyd w dawce 2,4 mg również u osób z otyłością bez cukrzycy (badanie SELECT). Okazało się, że znamiennie redukowały one ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów serca i udarów mózgu niezakończonych zgonem [9–12]. Dlatego wszystkie wymienione powyżej leki mają ugruntowaną pozycję w zaleceniach klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości [8, 13]. W badaniach klinicznych wykazano również skuteczność tych leków w prewencji cukrzycy i cukrzycowej choroby nerek, nasilenia stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną, obturacyjnego bezdechu sennego czy choroby zwyrodnieniowej stawów [14]. Są to więc leki o wielkim potencjale terapeutycznym, których stosowanie wiąże się z szeregiem korzyści dla pacjentów. Na rycinie 1 przedstawiono obowiązujące kryteria doboru farmakoterapii u chorych z otyłością na podstawie wyników badań klinicznych [15].

Nie ma róży bez kolców, czyli o działaniach niepożądanych związanych z leczeniem ARI

Sukces terapeutyczny w leczeniu choroby otyłościowej jest wypadkową wielu zmiennych, a jedną z nich jest niewątpliwie tolerancja leczenia. W codziennej praktyce najczęstszym problemem związanym z terapią ARI są objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. W pierwszych tygodniach leczenia mogą one dotyczyć nawet 40–70% pacjentów, uniemożliwiają osiągnięcie dawki terapeutycznej i są częstą przyczyną zaniechania terapii [3]. Wśród istotnych klinicznie powikłań leczenia należy natomiast wymienić kamicę pęcherzyka żółciowego [4]. Biorąc pod uwagę korzyści płynące ze stosowania farmakoterapii otyłości, niezmiernie ważne jest, aby skutecznie chronić pacjenta przed wystąpieniem wyżej wymienionych działań niepożądanych i powikłań, a gdy wystąpią – okazać mu wsparcie, aby mógł kontynuować terapię.

Objawy niepożądane z przewodu pokarmowego

Zarówno badania kliniczne, jak i codzienna praktyka pokazują, że zaburzenia żołądkowo-jelitowe są najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem farmakoterapii otyłości. Obejmują one przede wszystkim nudności, wymioty i zgagę oraz w mniejszym stopniu zaparcia, biegunkę, bóle brzucha i dyspepsję, które pojawiają się najczęściej po rozpoczęciu terapii i po zwiększeniu dawki leku. Objawy te wynikają z wpływu GLP-1 na obecne w przewodzie pokarmowym receptory, co powoduje spowolnienie perystaltyki i wydłużenie pasażu. Wśród innych przyczyn wystąpienia nudności u osób stosujących ARI wymienia się ich bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy [3, 16, 17].

W badaniach klinicznych z zastosowaniem liraglutydu, semaglutydu i tirzepatydu nudności zgłaszało ok. 20% pacjentów, wymioty ponad 10%, a biegunki 10–15% [18–21]. W badaniach rejestrowych zbierających dane dotyczące farmakoterapii otyłości w praktyce, choć ok. 50% pacjentów odczuwało nudności podczas inicjacji leczenia, to tylko u 10% objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były przyczyną odstawienia leku [16, 17].

Dotychczas nie opublikowano wyników badań, których celem byłaby ocena skuteczności różnych strategii postępowania w zapobieganiu/leczeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z farmakoterapią otyłości, dlatego zalecenia opierają się na doświadczeniu klinicznym pojedynczych ekspertów. W opublikowanych w 2022 r. rekomendacjach zaproponowano strategię określaną akronimem „3E”: edukacja, stopniowa eskalacja i efektywne leczenie (ryc. 2) [3].

Wszyscy pacjenci, którym przepisywane są leki z grupy ARI, powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia skutków ubocznych związanych z ich stosowaniem. Równocześnie należy zaznaczyć, że zazwyczaj mają one łagodny lub umiarkowany charakter i ustępują po zakończeniu okresu eskalacji dawki. Co istotne, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe w przypadku wcześniej zgłaszanych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takich jak choroba refluksowa [3]. Ciężkie zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (np. gastropareza) stanowią natomiast przeciwwskazanie do stosowania leków z tej grupy [22–24]. Warto też zaznaczyć, że brak objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego nie wskazuje, że leczenie przebiega nieprawidłowo.

Stopniowa eskalacja dawki stanowi element protokołów leczenia liraglutydem (co 7 dni), semaglutydem i tirzepatydem (co 4 tygodnie). W codziennej praktyce można elastyczniej podejść do eskalacji dawkowania, szczególnie u chorych, którzy zgłaszają działania niepożądane ze strony układu pokarmowego w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U większości pacjentów ta strategia pozwala na osiągnięcie takiej dawki, która wspomaga utratę masy ciała, a jednocześnie jest dobrze tolerowana [3, 25].

Jeśli działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego podczas leczenia ARI są bardzo nasilone, konieczna może być przejściowa redukcja dawki lub nawet odstawienie leku. Jeżeli w tym czasie objawy nie ustąpią, należy rozważyć dodatkową diagnostykę (np. endoskopię przewodu pokarmowego). W sytuacji kiedy związek przyczynowo-skutkowy między zgłaszanymi przez pacjenta objawami ze strony przewodu pokarmowego a stosowaniem leku jest jednoznaczny, istnieją dwie możliwości: modyfikacja dawki/zmiana stosowanego preparatu na inny albo zastosowanie terapii łagodzącej objawy niepożądane i poprawiającej tolerancję leczenia [3, 25].

Nasilenie i charakter działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w trakcie terapii są zazwyczaj proporcjonalne do dawki leku. Dlatego w celu poprawy tolerancji leczenia można rozważyć zmniejszenie stosowanej dawki do maksymalnej tolerowanej przez pacjenta. Może to jednak zmniejszyć skuteczność terapeutyczną leku, dlatego zaleca się podjęcie kolejnej próby eskalacji leczenia, z zastrzeżeniem, że powinna być ona wydłużona w czasie. Takie działanie sprawdza się w praktyce, na co wskazują np. badania obserwacyjne z zastosowaniem liraglutydu, w których mediana czasu do osiągnięcia dawki docelowej (3,0 mg) wynosiła ok. 50 dni, czyli znacznie dłużej niż zalecane w charakterystyce produktu leczniczego 4 tygodnie [25]. Alternatywnie można dokonać zamiany na inny lek z tej grupy, ponieważ różnią się one profilem tolerancji. W tym przypadku dawkowanie nowego leku należy rozpocząć (zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego) od najmniejszej dostępnej dawki [3].

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są zazwyczaj związane ze spowolnieniem perystaltyki, dlatego rozwiązaniem może być podanie leku prokinetycznego [3, 25]. Takie dane mamy np. dla metoklopramidu, który podawany razem z agonistą receptorów dla GLP-1 – eksenatydem – znacząco łagodził jego działania niepożądane. Leczenie metoklopramidem można jednak stosować wyłącznie doraźnie (nie powinno trwać dłużej niż 5 dni) [3, 25]. Dlatego wartą rozważenia alternatywą jest itopryd. Lek ten jest antagonistą receptorów dopaminowych D₂, wywiera działanie przeciwwymiotne, a równocześnie pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego poprzez hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w mięśniach gładkich. Podstawowe wskazania do stosowania itoprydu obejmują dyspepsję (uczucie nadmiernej pełności w żołądku), dyskomfort i ból w nadbrzuszu, zgagę, nudności i wymioty. Dawka maksymalna leku wynosi 50 mg podawane do 3 razy na dobę, na pół godziny przed posiłkiem. Dopuszcza się również przyjmowanie leku „na żądanie”. Jak długo można stosować itopryd w celu zneutralizowania działań niepożądanych ARI? W badaniach klinicznych czas trwania leczenia itoprydem wynosił do 8 tygodni, czyli średnio tyle, ile zazwyczaj utrzymują się zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z taką farmakoterapią [26]. Dotychczas nie przeprowadzono badań randomizowanych oceniających, na ile wywołane stosowaniem prokinetyku przyspieszenie perystaltyki może zmniejszyć skuteczność redukcji masy ciała. Trzeba jednak zauważyć, że efekt farmakoterapii otyłości należy oceniać średnio po 3 miesiącach stosowania maksymalnej tolerowanej dawki leku, więc nawet jeżeli itopryd początkowo nieco osłabi działanie leków, to zazwyczaj jest to zrównoważone lepszą długofalową tolerancją i możliwością osiąg­nięcia wyższej docelowej dawki [8].

Kamica żółciowa

Działania prowadzące do redukcji masy ciała same w sobie sprzyjają powstawaniu kamieni żółciowych. Wynika to ze zmniejszenia liczby i objętości posiłków, co predysponuje do zastoju i krystalizacji żółci [4]. Stosowanie ARI może się wiązać z dodatkowo zwiększonym ryzykiem chorób pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, ponieważ GLP-1, hamując wydzielanie cholecystokininy, spowalnia motorykę i opóźnia opróżnianie pęcherzyka żółciowego [27].

Na podstawie metaanaliz wzrost ryzyka chorób pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych związanego ze stosowaniem ARI oszacowano na dodatkowe 27 przypadków na 10 000 osób leczonych rocznie [28]. To ryzyko należy jednak zawsze zestawić z korzyściami płynącymi z leczenia: we wspominanym wcześniej badaniu SELECT, które wykazało kardioprotekcyjny wpływ semaglutydu, kamicę żółciową obserwowano u 2,8% osób otrzymujących lek i u 2,3% osób zrandomizowanych do grupy placebo. W badaniach SURMOUNT-1 natomiast częstość występowania kamicy żółciowej wynosiła, w zależności od dawki tirzepatydu, od 0,6–1,4% u osób leczonych w porównaniu z 0,9% z grupie kontrolnej [10, 11, 18].

Aktualnie nie ma jasnych wskazań dotyczących stosowania profilaktyki kamicy żółciowej w trakcie farmakologicznego leczenia otyłości. Potencjalne zastosowanie mógłby tu mieć kwas ursodeoksycholowy (ursodeoxycholic acid – UDCA), zalecany rutynowo u chorych po operacjach bariatrycznych (500–600 mg dobę przez 6 miesięcy) [28, 29].

Gasząc pożary, czyli o mitach na temat nowoczesnej farmakoterapii otyłości

W przestrzeni publicznej krąży wiele informacji na temat ARI, które mogą budzić niepokój wśród pacjentów i wpływać na decyzje przy wyborze farmakoterapii otyłości. Warto wiedzieć, które z tych informacji są prawdziwe, a które nie.

Ostre zapalenie trzustki

Otyłość stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki (OZT) i jego ciężkiego przebiegu. Szacowane ryzyko zgonu u pacjentów z OZT ze wskaźnikiem masy ciała > 30 kg/m² wynosi ponad 60% [30]. Dlatego farmakoterapię ukierunkowaną na redukcję masy ciała można by potraktować jako formę prewencji OZT u chorych z otyłością.

W zaleceniach amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (U.S. Food and Drug Administration – FDA) można znaleźć adnotację, że leki z grupy ARI mogą potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia OZT [31]. Rzeczywiście, stymulacja trzustki przez leki inkretynowe może powodować przejściowy, bezobjawowy wzrost aktywności lipazy i amylazy w surowicy [32], co sprawiło, że w charakterystyce produktów leczniczych liraglutydu, semaglutydu i tirzepatydu znajduje się zapis, że pacjentów leczonych tymi lekami należy poinformować o tym fakcie, a także o charakterystycznych objawach OZT [22–24]. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania leków inkretynowych aż do wykluczenia rozpoznania. U pacjentów z wywiadem OZT należy zachować ostrożność podczas stosowania ARI, a protokoły badań klinicznych zaznaczają, że po epizodzie OZT o znanej etiologii musi upłynąć minimum 180 dni przed włączeniem leku. W przypadku braku innych przedmiotowych i podmiotowych objawów OZT samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie powinno być przesłanką do odstawienia leczenia [22–24].

Najnowsze badania kliniczne z zastosowaniem semaglutydu (SELECT) i tirzepatydu (SURMOUNT) jednoznacznie wskazują, że stosowanie tych leków nie zwiększa ryzyka OZT (tab. 1) [11, 18]. Co więcej, w opublikowanym w styczniu 2025 r. badaniu rejestrowym obejmującym ponad 160 tys. chorych, z których połowa otrzymywała agonistę receptora GLP-1, a połowa inne leczenie przeciwhiperglikemiczne, częstość OZT w grupie aktywnie leczonej była nawet niższa niż w grupie porównawczej [33]. Co ważne, w żadnym opublikowanym dotychczas badaniu nie potwierdzono związku między stosowaniem tych leków a zwiększonym ryzykiem raka trzustki [34].

Nowotwory

Otyłość i związana z nią dysfunkcja tkanki tłuszczowej stanowią czynnik ryzyka rozwoju szeregu nowotworów i pogarszają rokowanie pacjentów w trakcie leczenia onkologicznego [34]. Aktualne dane epidemiologiczne oraz metaanalizy wskazują, że farmakoterapia oparta na ARI może redukować ryzyko rozwoju wybranych nowotworów u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością [35]. Wśród postulowanych mechanizmów tego zjawiska wymienia się przede wszystkim redukcję hiperinsulinemii, choć nie można również wykluczyć bezpośredniego, plejotropowego działania leków na metabolizm wewnątrzkomórkowy i cykl komórkowy [34].

W badaniu obserwacyjnym z udziałem ponad 1,5 mln pacjentów z cukrzycą typu 2 (mediana czasu obserwacji 15 lat) wykazano, że w porównaniu z insulinoterapią stosowanie analogów GLP-1 (w tym semaglutydu w dawce 2,4 mg) koreluje z istotnie mniejszą zapadalnością na 10 z 13 nowotworów o udowodnionym związku z otyłością [35]. Poza wspomnianym uprzednio rakiem trzustki (wskaźnik ryzyka (HR) = 0,41), w populacji leczonej analogiem GLP-1 odnotowano znamiennie rzadsze występowanie raka pęcherza moczowego (HR = 0,35), oponiaków (HR = 0,37), raka wątrobowokomórkowego (HR = 0,35), raka jajnika (HR = 0,52), raka jelita grubego (HR = 0,54), szpiczaka plazmocytowego (HR = 0,59), raka przełyku (HR = 0,60), raka trzonu macicy (HR = 0,74) oraz raka nerkowokomórkowego (HR = 0,76) [35]. Choć okres obserwacji klinicznych dla tirzepatydu jest krótszy, metaanaliza 13 badań z randomizacją obejmujących łącznie ponad 13 tys. osób wykazała, że między 26. a 72. tygodniem leczenia ogólne ryzyko onkologiczne w grupie badanej i kontrolnej było niemal identyczne. Powyższej zależności nie modyfikowała ani współistniejąca cukrzyca, ani zastosowana dawka leku [36].

Pewien problem może natomiast stanowić kwalifikacja do terapii lekami inkretynowymi pacjentów z wywiadem chorób onkologicznych tarczycy. W przypadku zróżnicowanych raków tarczycy (brodawkowatego i pęcherzykowego) po zakończeniu leczenia radykalnego nie stwierdza się przeciwwskazań do zastosowania tej grupy leków [37]. Należy jednak uwzględnić, że farmakoterapia ta może indukować wzrost stężenia kalcytoniny w surowicy, dlatego stosowanie ARI jest przeciwwskazane u chorych z dodatnim wywiadem w kierunku raka rdzeniastego (wywodzącego się z komórek C tarczycy i wydzielającego kalcytoninę). Ograniczenie to obejmuje również pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN2), w przebiegu którego rak rdzeniasty może współwystępować z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy i gruczolakiem przytarczyc [22–24]. Należy podkreślić, że w badaniach prowadzonych z udziałem ludzi nie potwierdzono związku między stosowaniem leków inkretynowych a ryzykiem raka tarczycy [37].

Sarkopenia

Odpowiedź na terapię ARI jest osobniczo zmienna. Stopień redukcji masy ciała w zależności od preparatu, czasu leczenia, motywacji i chorób współistniejących może wynieść od 10% do 25% [38]. Z perspektywy stabilności metabolicznej oraz dla utrzymania efektów leczenia kluczowa jest minimalizacja utraty tkanki mięśniowej, która decyduje o wydatkach energetycznych organizmu. U pacjentów cechujących się niskim poziomem aktywności fizycznej i niewystarczającą podażą białka w diecie już w momencie inicjacji terapii można rozpoznać otyłość sarkopeniczną, a sarkopenia stanowi niezależny czynnik ryzyka niepełnosprawności, a także zwiększonej chorobowości i śmiertelności [39].

Czy włączając farmakoterapię otyłości, która będzie sprzyjać wytworzeniu ujemnego bilansu energetycznego, nie zwiększamy ryzyka sarkopenii?

Na wstępie należy zaznaczyć, że tkanka mięśniowa osób chorujących na otyłość różni się istotnie od tkanki mięśniowej osób o prawidłowej masie i składzie ciała. W mięśniach chorych z nadwagą i otyłością występuje międzymięśniowa tkanka tłuszczowa (intermuscular adipose tissue – IMAT). Wykazuje ona silne działanie parakrynne, uwalniając cytokiny prozapalne i wolne kwasy tłuszczowe bezpośrednio do sąsiadujących komórek mięśniowych, co powoduje wzrost miejscowej i ogólnoustrojowej insulinooporności [40]. Dlatego każda redukcja masy ciała, powodując spadek zawartości IMAT, wiąże się z częściowym zmniejszeniem objętości mięśni, ale na rzecz poprawy ich budowy.

A jak zmienia się skład ciała u osób leczonych ARI? W badaniu STEP-1 analiza składu ciała u 140 osób z otyłością bez cukrzycy, którym przez ponad rok podawano semaglutyd w dawce do 2,4 mg raz w tygodniu, wykazała, że ok. 40% (6,92 kg) całkowitej utraty masy ciała pochodziło z beztłuszczowej masy ciała (lean body mass – LBM). Podobnie było w badaniu SUSTAIN-8, gdzie semaglutyd w dawce 1,0 mg był stosowany u chorych z cukrzycą typu 2 [41]. Należy jednak podkreślić, że w obu analizowanych kohortach odsetkowy udział LBM w całkowitej masie ciała uległ zwiększeniu. Co więcej, w niedawno opublikowanym badaniu SEMALEAN, którym objęto 115 pacjentów z otyłością leczonych semaglutydem w dawce 2,4 mg, wykazano, że leczenie to przełożyło się na poprawę siły mięśniowej i zmniejszenie odsetka otyłości sarkopenicznej [42]. Z kolei w badaniu SURPASS, oceniającym wpływ 72-tygodniowej terapii tirzepatydem na skład ciała, wykazano, że ubytek LBM odpowiadał jedynie za ok. 25% (5,67 kg) całkowitej redukcji masy ciała. Dodatkowo w grupie leczonej tirzepatydem parametry jakości tkanki mięśniowej i sprawność fizyczna pacjentów znacząco się poprawiły [43].

Niewątpliwie warunkiem zachowania masy i sprawności mięśni w trakcie farmakoterapii otyłości jest zbilansowane odżywianie z odpowiednią podażą białka oraz regularna aktywność fizyczna obejmująca obok ćwiczeń aerobowych również ćwiczenia wzmacniające. Dlatego w celu prewencji sarkopenii podczas leczenia otyłości liraglutydem, semaglutydem i tirzepatydem zaleca się spożywanie od 1,2 g do 1,6 g białka na kilogram należnej (czyli docelowej) masy ciała i regularny trening oporowy (minimum 2 sesje w tygodniu) [44].

Podsumowując – kompleksowo prowadzone leczenie otyłości, w którym farmakoterapia jest połączona z odpowiednio dobranymi interwencjami behawioralnymi (odżywianiem i aktywnością fizyczną), nie zwiększa ryzyka sarkopenii, a przekłada się na poprawę jakości tkanki mięśniowej.

Uszkodzenie narządu wzroku

W ostatnich miesiącach wiele emocji wzbudził potencjalny związek pomiędzy stosowaniem ARI a uszkodzeniem narządu wzroku. Na problem ten po raz pierwszy zwrócono uwagę po publikacji wyników badania SUSTAIN-6, w którym zaobserwowano wyższe ryzyko takich powikłań, jak krwotok do ciała szklistego czy konieczność fotokoagulacji, w grupie chorych z cukrzycą typu 2 przyjmujących semaglutyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [10]. Okazało się jednak, że nie jest to zjawisko swoiste dla semaglutydu, tylko tzw. paradoks retinopatii, kiedy nagła i znaczna poprawa wyrównania glikemii prowadzi do przejściowego niedotlenienia siatkówki i zaostrzenia istniejących już uszkodzeń [45, 46]. Zdefiniowano też grupy ryzyka progresji retinopatii wśród osób leczonych lekami inkretynowymi (tab. 2).

Co ciekawe, wśród uczestników badania SUSTAIN-6 stosowanie semaglutydu wiązało się równocześnie z mniejszym ryzykiem wystąpienia retinopatii de novo lub pogorszenia retinopatii w jej wczesnym stadium [10]. Nowsze metaanalizy opublikowane do 2025 r. wskazują jednoznacznie, że stosowanie semaglutydu u ogółu badanych nie zwiększa bezwzględnego, długoterminowego ryzyka retinopatii [47]. Ostateczną ocenę długoterminowego bezpieczeństwa okulistycznego stosowania semaglutydu powinno przynieść duże badanie prospektywne FOCUS, którego wyniki mają być opublikowane w 2027 r. [48]. Obecnie przed włączeniem ARI u chorego z długo trwającą, niewyrównaną cukrzycą i/lub z wywiadem powikłań ocznych, zaleca się wykonanie kontrolnej koherentnej optycznej tomografii komputerowej siatkówki. W razie stwierdzenia zaawansowanych stadiów nieproliferacyjnej retinopatii (lub retinopatii proliferacyjnej) i/lub cukrzycowego obrzęku plamki przed włączeniem leku należy wykonać zabiegi „zabezpieczające” pacjenta przed szybką progresją cukrzycowej choroby oczu [47].

Zaburzenia siatkówki nie są jedynym problemem narządu wzroku dyskutowanym obecnie w kontekście terapii ARI. W 2024 r. pojawiła się sugestia, że stosowanie tej grupy leków może zwiększać ryzyko wystąpienia rzadkiego powikłania, jakim jest nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy – NAION). Dokładny mechanizm tego powikłania nie jest znany, ale wśród potencjalnych czynników ryzyka wymienia się cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, chorobę wieńcową, obturacyjny bezdech senny, czyli schorzenia często rozpoznawane u pacjentów leczonych przewlekle lekami inkretynowymi [49]. Równocześnie niedawno opublikowana analiza retrospektywna obejmująca ponad 1,2 mln osób (ponad 900 tys. pacjentów z cukrzycą typu 2 i ponad 200 tys. pacjentów z nadwagą lub otyłością) wykazała, że leczenie agonistą receptora GLP-1 – semaglutydem – wiąże się z niższym ryzykiem wystąpienia NAION u pacjentów z cukrzycą typu 2 [50]. W badaniu tym nie stwierdzono natomiast związku między stosowaniem semaglutydu a ryzykiem NAION wśród pacjentów z nadwagą i otyłością. Mając na uwadze liczne korzyści płynące ze stosowania ARI, obecnie obowiązujący konsensus nakazuje poinformowanie pacjentów o potencjalnych powikłaniach okulistycznych związanych z ich stosowaniem, zwłaszcza w grupach ryzyka, a w przypadku zaobserwowania nagłego pogorszenia ostrości wzroku – bezzwłoczne odstawienie leku [51].

Podsumowanie

Leki z grupy ARI zrewolucjonizowały leczenie cukrzycy i otyłości. Działając na liczne punkty uchwytu, nie tylko zapewniają kontrolę glikemii i redukcję masy ciała, lecz także chronią przed wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych i wpływają korzystnie na przebieg szeregu powikłań związanych z nadwagą i otyłością. Ich stosowanie może się jednak wiązać z działaniami niepożądanymi, które istotnie wpływają na efekt terapii. Z punktu widzenia pacjenta najbardziej uciążliwe są objawy wywołane zaburzeniami perystaltyki przewodu pokarmowego, odpowiedzialne za większość przypadków zaprzestania leczenia. Dlatego warto informować pacjentów o możliwych skutkach ubocznych stosowania tych leków i podkreślać, że mają one charakter przejściowy. Sposobem na złagodzenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest stopniowa eskalacja dawek leków i ewentualna ich redukcja w przypadku nasilenia dolegliwości, a także dołączenie na kilka tygodni leku prokinetycznego – itoprydu. Powikłaniem związanym z farmakologicznym leczeniem otyłości jest również kamica pęcherzyka żółciowego, dlatego u części chorych należy rozważyć włączenie profilaktycznie UDCA. Najnowsze badania epidemiologiczne wskazują, że terapia ARI nie zwiększa istotnie ryzyka zapalenia trzustki, a może wręcz działać ochronnie w przypadku ryzyka szeregu nowotworów związanych z otyłością. Prowadzona zgodnie z zasadami sztuki (czyli równolegle z prozdrowotną modyfikacją stylu życia) farmakoterapia otyłości nie zwiększa również ryzyka sarkopenii i może się przyczynić do poprawy sprawności mięśni. Problemem, który wymaga dalszych badań i ustalenia jasnych algorytmów postępowania, jest potencjalne ryzyko uszkodzenia narządu wzroku. Wszystkie te kwestie, choć wymagają oczywiście ostrożności i czujności terapeutycznej, nie wpływają na korzystny bilans leczenia agonistami receptorów dla hormonów inkretynowych, których działanie nie sprowadza się tylko do redukcji masy ciała, ale pozwala również istotnie wpłynąć na rokowanie i jakość życia pacjentów.

Piśmiennictwo