Rozpocznijmy może od wyjaśnienia, czym właściwie jest GIP i skąd bierze się w organizmie?

GIP, czyli glukozozależny peptyd insulinotropowy, jest hormonem inkretynowym wydzielanym przez komórki K jelita cienkiego, głównie w odpowiedzi na posiłek zawierający tłuszcze i węglowodany [1–3]. Znany nam GLP-1 jest drugim z hormonów inkretynowych, produkowanym przez komórki L rozsiane w przewodzie pokarmowym, szczególnie licznie w jego dalszych odcinkach, w tym w jelicie krętym i okrężnicy. Oba hormony wzmacniają wydzielanie insuliny w odpowiedzi na rosnące stężenie glukozy po posiłku, im więcej glukozy napływa, tym silniejszy sygnał płynie do trzustki. Dzięki temu odpowiedź insulinowa jest większa po podaniu glukozy doustnie niż po podaniu tej samej ilości glukozy dożylnie. Zjawisko to nazywamy efektem inkretynowym. Co ciekawe, GIP został zidentyfikowany jako pierwszy z dwóch hormonów inkretynowych już na początku lat 70. XX wieku [2, 3], jednak krótko po tym zainteresowanie tym hormonem wyraźnie osłabło.

No właśnie, hormon GIP do niedawna funkcjonował trochę jako niedoceniany element układu inkretynowego. Co wpłynęło na zmianę postrzegania fizjologicznej roli białka GIP?

Przez lata GIP uznawano za hormon mniej istotny niż GLP-1, niesłusznie. U zdrowych osób to właśnie GIP, a nie GLP-1, odpowiada za większą część naturalnego efektu inkretynowego. Jego udział szacuje się na około 44%, wobec 22% dla GLP-1 [4]. Wątpliwości związane z aktywnością białka GIP pojawiły się, gdy pacjentom z cukrzycą typu 2 podawano fizjologiczne dawki endogennego GIP krótkotrwale, w warunkach zbliżonych do poposiłkowych, a jego zdolność do stymulacji wydzielania insuliny okazywała się wyraźnie osłabiona, szczególnie u pacjentów eksponowanych na przewlekłą hiperglikemię i glukotoksyczność komórek β [5–7]. Do tego nałożył się jeszcze jeden, osobny wątek. Część wyników wcześniejszych badań, prowadzonych głównie na modelach zwierzęcych i opartych na krótkotrwałej, jednorazowej infuzji białka GIP w warunkach nadmiaru kalorii, sugerowała, że hormon ten może wręcz sprzyjać magazynowaniu tłuszczu w adipocytach [8–10]. Zbyt pochopnie uogólniono to do wniosku, że GIP jest hormonem „obesogennym”, choć badania te nie obejmowały ani długotrwałego, powtarzalnego pobudzenia receptora, ani działania GIP poza samą tkanką tłuszczową, na przykład w mózgu. To dobry przykład tego, jak zwodnicze może być przewidywanie efektu długotrwałego leczenia wyłącznie na podstawie obserwacji krótkotrwałego działania fizjologicznego hormonu. Ten sam receptor, w zależności od charakteru ekspozycji, może przecież prowadzić do przeciwnych skutków metabolicznych.

Chciałbym zatrzymać się tutaj i trochę pogłębić ten temat. Z perspektywy klinicznej – czym różni się krótkotrwała fizjologiczna symulacja GIPR od długotrwałej stymulacji tego receptora?

Ostra, fizjologiczna sygnalizacja GIP to krótkotrwały, pulsacyjny bodziec hormonalny, uwalniany po posiłku i zależny od aktualnej glikemii. Działa on na kilku poziomach jednocześnie: glukozozależnie zwiększa wydzielanie insuliny, moduluje wydzielanie glukagonu, chroniąc przed hipoglikemią, a w tkance tłuszczowej sprzyja przejściowemu, naturalnemu magazynowaniu energii. Efektem netto tej krótkotrwałej sygnalizacji jest stabilizacja glikemii i homeostaza metaboliczna. To właśnie ten mechanizm błędnie uogólniono kiedyś do wniosku, że GIP sprzyja magazynowaniu tłuszczu.

Natomiast przewlekła sygnalizacja GIPR, to zupełnie inny scenariusz. Receptor pozostaje stale eksponowany na ligand, niezależnie od posiłku. Na podstawie przeprowadzonych badań wiemy, że ludzki receptor GIP w takiej sytuacji z łatwością ulega internalizacji, czyli procesowi, w którym komórka wciąga swój receptor z powierzchni błony komórkowej do swojego wnętrza po związaniu liganda [11]. Prawdopodobnie właśnie ta dynamika internalizacji i ponownej ekspresji receptora, przy stałej, długotrwałej ekspozycji, przyczynia się do adaptacyjnego osłabienia sygnału sprzyjającego utrwalaniu zapasów tłuszczu w adipocytach, przy jednoczesnym zachowaniu, a nawet nasileniu innych efektów, takich jak zwiększony przepływ lipidów czy termogeneza [12]. Efektem netto może być spadek insulinozależnej lipogenezy, wzrost elastyczności metabolicznej i zmniejszenie efektywności długoterminowego magazynowania energii.

Patrząc na to, co dziś już wiemy w kontekście roli i funkcji GIPR, co wydaje się najistotniejsze?

Dziś przede wszystkim wiemy, że białko GIP jest hormonem plejotropowym, czyli oddziałującym na wiele tkanek i to działanie zależy właśnie od rodzaju tkanki na którą oddziałuje, czasu ekspozycji i kontekstu metabolicznego. W terapii otyłości jego aktywacja może być zatem elementem strategii leczenia. W tym kontekście najważniejsze znaczenie kliniczne mają receptory GIP (GIPR) zlokalizowane w komórkach wysp trzustkowych oraz w tkance tłuszczowej. Jednak GIPR są obecne również w innych tkankach: w określonych strukturach ośrodkowego układu nerwowego, w komórkach układu immunologicznego czy w mięśniach szkieletowych [13, 14]. Co ważne, rozmieszczenie receptora GIP nie jest równomierne i to dlatego nie powinniśmy mówić o białku GIP jako o hormonie działającym „wszędzie tak samo” – np.: w mięśniach gdzie bezpośrednia ekspresja GIPR jest niska w porównaniu z adipocytami, jego działanie w głównej mierze nie wynika z bezpośredniej stymulacji receptora, lecz przez zmianę środowiska metabolicznego, w którym te mięśnie funkcjonują. To właśnie tkankowo zależne działanie jest jednym z kluczy do zrozumienia paradoksu GIP.

Wspomniała Pani Doktor o istotnej jeśli chodzi o patofizjologię otyłości, stymulację receptorów GIP w tkance tłuszczowej. Dlaczego to takie ważne?

Stymulacja GIPR wpływa na sposób, w jaki adipocyt gospodaruje energią i to na kilku poziomach jednocześnie. Pierwszy dotyczy samego obrotu lipidów. W badaniach klinicznych GIP zwiększał wychwyt glukozy i reestryfikację wolnych kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej, tym samym zmniejszając ich uwalnianie do krążenia [15]. Można więc powiedzieć, że aktywacja GIPR pomaga tkance tłuszczowej lepiej zarządzać napływającą energią. Sprzyja temu też zwiększony przepływ krwi, co wykazano w badaniu klampowym u zdrowych mężczyzn, gdzie infuzja GIP zwiększała przepływ krwi w tkance tłuszczowej ponad trzykrotnie [15]. Ułatwia to dostarczanie substratów do adipocytów i odprowadzanie produktów metabolizmu. Drugi poziom to termogeneza. W tkance brunatnej i beżowej koagonizm GIPR/GLP-1R wiązano ze zwiększeniem aktywności termogenicznej, ekspresji UCP1 i utleniania kwasów tłuszczowych [12, 16]. Oba te mechanizmy: sprawniejszy obrót lipi­dów i zwiększona termogeneza, pokazują, że GIPR w adipocycie działa nie jednotorowo, lecz na poziomie całościowej gospodarki energetycznej komórki [17, 18].

W kontekście leczenia choroby otyłościowej nie sposób pominąć kwestii wpływu na OUN. Jak stymulacja GIPR właśnie w OUN przekłada się na kwestie np.: regulacji apetytu czy masy ciała?

To rzeczywiście ważne pytanie kliniczne i odpowiadając na nie, warto rozdzielić dwa aspekty. Pierwszy dotyczy nudności, czyli najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia. Nudności i wymioty generowane są głównie w pniu mózgu, w tzw. dorsal vagal complex, obejmującym area postrema i nucleus tractus solitarius [19]. Część leków stosowanych w leczeniu otyłości silnie aktywuje te struktury, co tłumaczy zarówno ich skuteczność w hamowaniu apetytu, jak i częste nudności jako efekt uboczny. W tym obszarze znajdują się również neurony z receptorem GIP – neurony GABA-ergiczne, a więc hamujące, poprzez które białko GIP może tłumić sygnał awersyjny i hamować pobudzenie neuronów odpowiedzialnych za nudności [19, 20]. Drugi aspekt dotyczy samej regulacji apetytu. Receptory GIP wykazują ekspresję w podwzgórzu, szczególnie w jądrze łukowatym – kluczowym ośrodku integrującym sygnały głodu i sytości, gdzie działają dwie przeciwstawne populacje neuronów: oreksygenne NPY/AgRP, zwiększające apetyt, oraz anoreksygenne POMC/CART, które apetyt zmniejszają. Dane przedkliniczne wskazują, że aktywacja GIPR sprzyja zwiększeniu aktywności neuronów anoreksygennych, jednocześnie mogąc hamować aktywność neuronów NPY/AgRP [19]. Trzeba jednak zachować ostrożność: większość tych danych pochodzi z modeli przedklinicznych, więc nie powinniśmy przedstawiać ich jako ostatecznie potwierdzonego mechanizmu u ludzi. Ale sam fakt, że GIPR działa w OUN na dwóch różnych poziomach – awersji i apetytu – pokazuje, że jego rola w regulacji masy ciała może być bardziej złożona.

Czy poza omówionymi już funkcjami białka GIP istnieją inne istotne aspekty jego fizjologii, o których warto tutaj wspomnieć? Myślę np.: o roli GIP w regulacji homeostazy glukozy, o jego udziale w mechanizmach przeciwdziałających hipoglikemii?

Co do profilu bezpieczeństwa i ewentualnych epizodów hipoglikemii, dane są uspokajające. W kwestii regulacji glikemii oba hormony inkretynowe, GLP-1 oraz GIP, są glukozozależne, choć działają w przeciwstawnych kierunkach na komórki α. GLP-1 silnie hamuje wydzielanie glukagonu przy podwyższonej glikemii, jednak w miarę spadku stężenia glukozy ten hamujący wpływ na komórki α słabnie [17]. GIP natomiast przy niskiej glikemii aktywnie pobudza komórki α do jego wydzielania [21, 22]. Oczywiście ogólne ryzyko hipoglikemii trzeba nadal oceniać przede wszystkim w kontekście innych stosowanych leków, szczególnie insuliny i pochodnych sulfonylomocznika.

Jest jeszcze jeden wątek, o którym chciałabym tutaj wspomnieć i który w ostatnim czasie zyskuje na znaczeniu, ekspresja GIPR w komórkach układu odpornościowego. Wykazano ją między innymi w makrofagach, zarówno w subpopulacji prozapalnej M1, jak i przeciwzapalnej M2, w monocytach, komórkach dendrytycznych oraz w wybranych populacjach limfocytów T [1, 14]. Dane przedkliniczne sugerują, że agonizm GIPR sprzyja profilowi przeciwzapalnemu, na przykład polaryzacji makrofagów w stronę fenotypu M2 i ograniczeniu sygnalizacji prozapalnej [13, 14].

Biorąc pod uwagę złożoność tych wszystkich procesów, o których dziś wspomnieliśmy, czym różni się stymulacja obu receptorów GLP-1 oraz GIP od stymulacji pojedynczego receptora GLP-1?

Najprościej mówiąc, do dobrze znanego działania GLP-1 dokładamy drugi szlak receptorowy. Agoniści GLP-1R wpływają między innymi na ośrodkową regulację apetytu, przewód pokarmowy oraz trzustkę. GIPR wnosi natomiast dodatkowy zestaw sygnałów, szczególnie interesujących w kontekście wpływu na tkankę tłuszczową, na określone struktury OUN, na układ odpornościowy czy na mięśnie [23]. Podczas stymulacji obu szlaków jednocześnie aktywujemy dwa receptory, które mogą wpływać na metabolizm poprzez częściowo niezależne, a częściowo współdziałające mechanizmy. Myślę, że najbardziej trafne będzie określenie: to połączenie dwóch szlaków, które mogą wzajemnie uzupełniać swoje działanie.

Podsumowując, z tej historii warto zapamiętać trzy rzeczy. Po pierwsze, GIP nie jest „hormonem, który tuczy”. Fizjologicznie pomaga tkance tłuszczowej bezpiecznie magazynować lipidy poposiłkowe, ograniczając ich ektopowe odkładanie. Po drugie, krótkie, poposiłkowe działanie hormonu i przewlekła, farmakologiczna aktywacja receptora to dwa różne zjawiska, stąd pozorny paradoks, że redukcji masy ciała mogą sprzyjać zarówno agoniści, jak i antagoniści GIPR. Po trzecie, efekt inkretynowy od początku był dziełem nie jednego, a dwóch hormonów.

Wygląda też na to, że w ciągu kilku nadchodzących lat dowiemy się więcej o mechanizmach działania hormonów osi inkretynowej – szczególnie w kontekście ich tkankowo zależnego działania w OUN, układzie odpornościowym czy mięśniach. Ciekawe czy odkryjemy więcej takich paradoksów jak chociażby ten dotyczący funkcjonowania GIP.

Oświadczenie

Artykuł przygotowano we współpracy z firmą Eli Lilly Polska sp. z o.o.

Numer projektu: CMAT-58435.

Rozmawiał Mariusz Radzio.

Piśmiennictwo