eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
2/2020
vol. 6
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 

Skuteczność i bezpieczeństwo wysokich dawek kwasu ursodezoksycholowego u pacjentów z niealkoholowym zapaleniem wątroby – komentarz do badania Ratziu

Marek Waluga
1

1.
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Data publikacji online: 2020/06/09
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Znaczenie badań nad niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) i jej bardziej aktywną postacią – niealkoholowym zapaleniem wątroby (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) jest ogromne, gdyż choroby te dotyczą dużej części populacji świata, zwłaszcza krajów wysoko rozwiniętych. Obecnie są one najczęściej rozpoznawaną przyczyną przewlekłej choroby wątroby. Ten wzrost częstości występowania jest związany głównie z ogólnoświatową epidemią otyłości i cukrzycy. NASH znamiennie zmniejsza czas przeżycia z powodu powikłań sercowo-naczyniowych [1] i 10-krotnie zwiększa śmiertelność z powodu chorób wątroby [2–5]. Ma przebieg postępujący i może prowadzić do marskości wątroby, niewydolności tego narządu lub bezpośrednio do rozwoju raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC). Postępowanie niefarmakologiczne jest u tych chorych niewystarczające, dotąd nie było też wystarczająco skutecznego leku do leczenia NASH.

Dotychczasowe doniesienia

Przesłanką do przeprowadzenia badania Ratziu i wsp. [6] było pytanie, czy kwas ursodezoksycholowy (ursodeoxycholic acid – UDCA) może mieć właściwości przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe oraz czy może zmniejszać uszkodzenie wątroby w przebiegu NASH. Do 2010 r. nie było badań nad wpływem oraz bezpieczeństwem wysokich dawek UDCA (high-dose UDCA – HD-UDCA) u pacjentów z NASH. Wcześniejsze badania podstawowe wykazały, że UDCA zmniejsza przepuszczalność błony mitochondrialnej i uwalnianie enzymów hydrolitycznych z uszkodzonych hepatocytów, a także poprawia oporność na wolne rodniki tlenowe oraz ekspresję antyapoptotycznych ścieżek sygnałowych. UDCA zmniejsza także produkcję prozapalnego TNF-u pacjentów z pierwotnym zapaleniem przewodów żółciowych (PBC, dawniej pierwotna żółciowa marskość wątroby), zmniejsza poziom osoczowy TGF- odnawia aktywność uszkodzonych komórek NK (natural killer cells) i może hamować włóknienie u pacjentów z NASH.

Wcześniejsze badania kliniczne, choć dawały niejednoznaczne wyniki, wskazywały, że UDCA obniża aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i -glutamylotranspeptydazy (GGTP) oraz zmniejsza stłuszczenie wątroby, a połączenie UDCA z witaminą E znamiennie zmniejsza poziom ALT i stopień stłuszczenia.

Przebieg badania

Ratziu wraz z zespołem przeprowadził 12-miesięczne, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe (15 ośrodków francuskich) badanie obejmujące 126 pacjentów z NASH potwierdzonym na podstawie badania histopatologicznego bioptatów wątroby oraz z podwyższoną aktywnością ALT. Kryterium kwalifikacji do badania było stwierdzenie aktywności ALT > 50 IU/l przynajmniej 3-krotnie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania oraz wynik biopsji wątroby (wykonanej w ciągu 18 miesięcy poprzedzających włączenie do badania) spełniający histologiczne kryteria NASH, m.in. stłuszczenie powyżej 20% hepatocytów, zwyrodnienie balonowate hepatocytów i/lub martwica międzyzrazikowa. Pacjenci otrzymywali UDCA w wysokich dawkach (28–35 mg/kg m.c./dobę) – HD-UDCA. Pierwszym punktem końcowym badania była redukcja aktywności ALT u pacjentów leczonych HD-UDCA w porównaniu z placebo. Drugim punktem końcowym była normalizacja ALT, względne zmniejszenie wskaźników osoczowych włóknienia i zapalenia wątroby, a także bezpieczeństwo i tolerancja HD-UDCA.

Wyniki

Po 12 miesiącach leczenia w grupie otrzymującej HD-UDCA uzyskano znamienne zmniejszenie średniej aktywności ALT – o 28,3% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z redukcją o 1,6% średniej aktywności tego enzymu w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001), zmniejszenie średniej aktywności aminotransferazy asparaginowej (AST) o 8% w stosunku do wartości wyjściowych vs wzrost o 9% w grupie placebo oraz zmniejszenie aktywności GGTP o 51% w stosunku do wartości wyjściowej vs wzrost o 19% w grupie placebo (ryc. 1). Również redukcja mediany ALT była znamienna (–43,5%) w porównaniu z placebo (–0,4%), p < 0,001. Zmniejszenie mediany aktywności ALT po 12 miesiącach leczenia wynosiło w stosunku do wartości wyjściowych 33,9% w grupie HD-UDCA vs 3,1% w grupie placebo (p < 0,001). Pod koniec badania normalizację poziomu ALT (≤ 35 IU/l) uzyskano u 24,5% pacjentów leczonych HD-UDCA i u 4,8% pacjentów, którzy otrzymywali placebo (p = 0,003).

Przyjmowanie HD-UDCA znamiennie obniżało poziom markerów włóknienia mierzonych FibroTestem w porównaniu z placebo (p < 0,001). Spadek wynosił 18,0% po 6 miesiącach i 10,5% po 12 miesiącach u pacjentów leczonych HD-UDCA, podczas gdy w grupie placebo odnotowano wzrost odpowiednio o 3,8% i 9,6% (p < 0,006 w obu punktach czasowych). Wydaje się, że pacjenci bez zaawansowanego włóknienia odnieśli większą korzyść z leczenia HD-UDCA. W tej grupie średnie wartości FibroTestu spadły o 15% w porównaniu ze wzrostem o 11,2% w grupie placebo (p = 0,001) (ryc. 2). Zmiana mediany wyników FibroTestu w grupie osób z zaawansowanym włóknieniem wyniosła: –19,7% po 3 miesiącach, –19,2% po 6 miesiącach, –18,6% po 9 miesiącach i –18,9% w 12. miesiącu w grupie leczonych HD-UDCA, w porównaniu z odpowiednio 0%, +7,3%, –2,5% i 0% w grupie placebo. Poprawa tych wartości nie była zależna od zmian masy ciała.

Leczenie za pomocą HD-UDCA powodowało znamienny spadek poziomu GGTP (zmiana mediany –62% vs +15% w ramieniu z placebo). Nie obserwowano istotnych różnic w aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), bilirubiny całkowitej i stężeniu kwasu hialuronowego pomiędzy grupami. Również w zakresie cholesterolu HDL, cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów nie zauważono istotnych różnic między grupami.

Wysokie dawki UDCA znacząco poprawiły kontrolę glikemii oraz wskaźniki oporności na insulinę. Zaobserwowano istotne zmniejszenie osoczowego stężenia glukozy, hemoglobiny glikozylowanej i osoczowego stężenia insuliny oraz wartości HOMA (homeostatic model assessment scores) w porównaniu z grupą placebo.

Większość pacjentów włączonych do badania nie zgłaszała żadnych objawów ubocznych ani przed, ani w trakcie terapii HD-UDCA, a liczba tych, u których występowały jakieś objawy, była porównywalna w grupie HD-UDCA i placebo. Zaobserwowano natomiast trend do zmniejszenia astenii i bólu w prawym kwadrancie brzucha oraz wzdęcia u pacjentów leczonych HD-UDCA.

Podsumowanie i wnioski

Wcześniejsze badania wykazały, że zmiany aktywności ALT podczas leczenia UDCA wskazują na zmiany stopnia zapalenia, ale nie stłuszczenia czy włóknienia. Omawiane badanie Ratziu i wsp. poprzez szczegółowe badanie parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza aktywności ALT, wskazało, że leczenie HD-UDCA zmniejsza nasilenie zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie i może mieć działanie hepatoprotekcyjne. Autorzy sugerują ponadto, że wyższe dawki UDCA mogą powodować istotniejsze efekty biologiczne u pacjentów z NASH, widoczne bardziej niż w przypadku pacjentów z innymi chorobami. Standardowe dawki UDCA nie są silnym modulatorem receptorów TGR-5, receptorów farnezoidowych X typu  lub małego partnera heterodimerowego, podczas gdy wyższe dawki UDCA mogą powodować znamienną modulację tych receptorów jądrowych i komórkowych. Co więcej, UDCA skoniugowane z tauryną redukują stres retikulum endoplazmatycznego występujący w otyłości i poprawiają działanie insuliny w wątrobie, co pozwala odzyskiwać insulinowrażliwość i zmniejszać stopień stłuszczenia, przynajmniej w badaniach eksperymentalnych.

Stwierdzony w badaniu Ratziu i wsp. fakt lepszego działania HD-UDCA w przypadku pacjentów z mniej zaawansowanym włóknieniem jest zrozumiały, ponieważ wiadomo, że bardziej zaawansowane włóknienie jest niemal nieodwracalne. Dlatego korzyści można uzyskać głównie w mniej zaawansowanych stadiach choroby. Z drugiej strony ze względów statystyczno-epidemiologicznych jest to korzystne, ponieważ większość pacjentów z NASH ma zmiany mniej zaawansowane. Dlatego leczenie przy użyciu HD-UDCA może potencjalnie przynieść efekty w większej grupie pacjentów.

Badanie Ratziu i wsp. jest bardzo ważne w hepatologii, wskazuje na korzystny wpływ zastosowania HD-UDCA na parametry wątrobowe i metaboliczne, a także na zmniejszenie włóknienia u pacjentów z NASH, szczególnie w mniej zaawansowanym stadium. Jednocześnie wykazało, że stosowanie HD-UDCA jest bezpieczne i nie wiąże się ze zwiększeniem ilości objawów ubocznych.

Piśmiennictwo

1. Lomonaco R, Chen J, Cusi K. An endocrine perspective of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ther Adv Endocrinol Metab 2011; 2: 211-225.
2. Adams LA, Lymp JF, St. Sauver J i wsp. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005; 129: 113-121.
3. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL i wsp. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006; 44: 865-873.
4. Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjaer L i wsp. Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver – a registry-based cohort study. Hepatogastroenterology 2003; 50: 2101-2104.
5. Soderberg C, Stal P, Askling J i wsp. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology 2010; 51: 595-602.
6. de Ledinghen V, Oberti F i wsp. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011; 54: 1011–1019.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe