An unusual case of epidermodysplasia verruciformis with mild cutaneous involvement and extensive genital cancers

WPROWADZENIE

Wirusy brodawczaka ludzkiego (ang. human papillomaviruses – HPV) tworzą bardzo liczną grupę małych, bezotoczkowych wirusów DNA, należących do rodziny papillomawirusów (ang. papillomaviruses) [1, 2]. Do dziś sklasyfikowano ponad 120 typów HPV, które ze względu na swoją specyfikę zostały podzielone na trzy główne grupy: skórne, śluzówkowe oraz te, które odpowiadają za występowanie zmian skórnych w przebiegu chorób autosomalnych recesywnych, czego przykładem jest epidermodysplasia verruciformis [1, 3]. Typy skórne należą do wirusów βHPV, natomiast typy HPV obejmują większość wirusów pojawiających się na śluzówkach i pojedyncze typy skórne [4]. Trzecia grupa wirusów HPV zakaża komórki nabłonka zlokalizowane w drogach rodnych oraz na zewnętrznych narządach płciowych i dzieli się na dwie kategorie: wysokiego oraz niskiego ryzyka onkogennego [3]. Typy wysokiego ryzyka onkogennego są ściśle związane z rakami okolicy anogenitalnej (HPV 16, 18, 31, 33, 45; rzadziej występujące: HPV 35, 39, 51, 52, 58, 59, 68), podczas gdy typy niskiego ryzyka onkogennego odpowiadają za niezłośliwe brodawki genitalne zwane kłykcinami kończystymi (ang. genital warts) (HPV 6, 11) [5, 6]. Interesujący wydaje się fakt, że onkogenne typy HPV wiążą się również z rakami okolicy głowy i szyi, a dokładnie krtani i gardła. W przeprowadzonych badaniach w materiale pobranym z okolicy głowy i szyi stwierdzano częstą obecność wirusowego DNA należącego do HPV [7]. Zakażenie okolicy dróg rodnych przez HPV może skutkować rozwojem zmian przednowotworowych niskiego, średniego i wysokiego stopnia, zwanych dysplazją bądź neoplazją wewnątrznabłonkową stopnia I, II lub III. Powszechnie wiadomo, że część komórek zakażonych HPV wykazuje nieznaczne cechy różnicowania, a większość z nich jest systematycznie usuwana przez układ odpornościowy w czasie krótszym niż rok [6].
epidermodysplasia verruciformis Lewandowskiego i Lutza (EV, dysplazja brodawkowata naskórka) jest rzadką genodermatozą, związaną z występowaniem mutacji w dwóch genach EVER – EVER1 (TMC6) oraz EVER2 (TMC8). Mutacja zlokalizowana jest na krótkim ramieniu chromosomu 17 (17q25) [8, 9]. W EV występują zmiany o charakterze brodawek płaskich (HPV 3 oraz 10), zmiany typu łupieżu pstrego (HPV 5, 8; rzadziej HPV 9, 12, 14, 15, 17, 19–25, 36–39, 47, 49) oraz raki kolczystokomórkowe (ang. squamous cell carcinoma – SCC) na odsłoniętych częściach ciała, poddawanych działaniu promieniowania słonecznego (HPV 5, 8; rzadziej 14, 17, 20, 47) [3, 10]. Zmiany brodawkujące, które pojawiają się na obszarach narażonych na działanie promieni słonecznych, obarczone są dużo wyższym ryzykiem rozwoju procesów nowotworowych niż zmiany występujące na częściach ciała osłoniętych przed działaniem promieni UV. Niewątpliwie ma to związek z potencjałem onkogennym wirusów HPV 5 oraz 8. U większości pacjentów, u których doszło do rozwoju raka skóry, stwierdzono przeciwciała przeciwko onkoproteinom E6 oraz E7, ale do tej pory nie jest dobrze poznany mechanizm molekularny, na bazie którego dochodzi do rozwoju zmian nowotworowych przy udziale tych onkoprotein. Wiadomo jedynie, że docierają one do białka supresorowego i wyzwalają mechanizm proliferacji komórkowej, antyapoptozy, a tym samym destabilizują genom komórki, unikając odpowiedzi ze strony układy immunologicznego [11, 12].

CEL PRACY

Celem pracy była analiza przebiegu klinicznego EV ze stwierdzoną mutacją w genie EVER2 u kobiety, u której nietypowo wystąpiły liczne raki narządów płciowych.

OPIS PRZYPADKU

W naszych badaniach analizowaliśmy przypadek 32-letniej kobiety z EV, u której stwierdzono liczne nowotwory narządów płciowych (ryc. 1). Pierwsze zmiany skórne pojawiły się w 6. roku życia w postaci pojedynczych plam barwy różowej na grzbietowych powierzchniach rąk. Z biegiem lat plam przybywało, szczególnie w okolicach rąk, na kolanach, dekolcie oraz plecach (ryc. 2). Zmiany były łagodne i nie wymagały interwencji chirurgicznej. Rozpoznanie EV ustalono w styczniu 2013 roku, kiedy to pacjentka zgłosiła się po raz pierwszy do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM). Wykonano wówczas, przy współpracy z Zakładem Genetyki Medycznej WUM, badania genetyczne, które potwierdziły podejrzenie występowania u chorej EV z mutacją w genie EVER2 IVS4 – IG>T (T150fsX3). Przebieg kliniczny został przedstawiony w tabeli 1.

OMÓWIENIE

W pracy analizowano zależność pomiędzy infekcją HPV a obrazem klinicznym u pacjentki z EV, u której stwierdzono mutację genu EVER2 [IVS4 – IG>T (T150fsX3)], odpowiedzialną za większość przypadków epidermodysplasia verruciformis w populacji polskiej. Podczas badań przeanalizowano ponad 15 wycinków skóry i błony śluzowej pobranych w latach 2006–2014. Zebrany materiał przeanalizowano pod kątem wirusologicznym oraz histopatologicznym. Zmiany typowe dla EV zostały potwierdzone w wycinkach skóry pobranych z górnej partii pleców, ręki i kolana. W badanym materiale pochodzącym ze skóry nie stwierdzono obecności inwazyjnych zmian złośliwych, natomiast atypię Bowena potwierdzono w niektórych zmianach. Niezwykle interesujące jest stwierdzenie u pacjentki bardzo nasilonego, szybkiego, agresywnego procesu nowotworowego okolicy genitalnej związanego ze średnio onkogennym typem HPV 51.
Do tej pory nie ukazała się żadna praca potwierdzająca wpływ mutacji genu EVER2 na rozwój raka szyjki macicy i macicy. Niemniej istnieją prace sugerujące wpływ polimorfizmu tego genu na rozwój nowotworów okolicy genitalnej [9]. Typ HPV 51 należy do średnio onkogennych typów wirusa HPV i do tej pory ukazała się jedna praca wykazująca wysokie ryzyko rozwoju zmian nowotworowych szyjki macicy wywołanych typem HPV 51 u kobiet pochodzących z północnej Sardynii [13].
W przedstawionym przypadku w materiale pobranym z pochwy stwierdzono obecność onkogennego typu HPV 5, a w badaniu histopatologicznym – obraz inwazyjnego raka pochwy. Z tego powodu zbadano wszystkie wycinki pobrane z okolic genitalnych pod kątem obecności onkogennych typów EV-HPV i stwierdzono HPV 5, 9 oraz sporadycznie HPV 17 i 20. Z wycinków pobranych ze skóry ręki, kolana oraz uda wyizolowano EV-HPV typ 9, 17 i 20, które rzadziej niż HPV 5 i HPV 8 odpowiadają za występowanie epidermodysplasia verruciformis.

WNIOSKI

Praca ta jest pierwszą publikacją, w której opisano nietypowy przebieg EV połączony z nasilonym i błyskawicznym przebiegiem raków narządów płciowych. Ponadto stwierdzono obecność wirusów EV-HPV 5, 9, 17, 20 w nietypowych dla nich lokalizacjach, tj. w drogach rodnych.
Powstaje pytanie, czy mutacja w genie EVER2 nie przyczyniła się do rozwoju i tempa przebiegu raków narządów płciowych u badanej chorej m.in. poprzez okresowe występowanie onkogennych typów EV-HPV.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Horton J.S., Stokes A.J.: The transmembrane channel-like protein family and human papillomaviruses: insights into epidermodysplasia verruciformis and progression to squamous cell carcinoma. Oncoimmunology 2014, 3, e28288.
2. Scheffner M., Romanczuk H., Münger K., Huibregtse J., Mietz J., Howley P.: Functions of human papillomavirus proteins. Curr Top Microbiol Immunol 1994, 186, 83-99.
3. Cubie H.: Diseases associated with human papillomavirus infection. Virology 2013, 445, 21-34.
4. Bernard H., Burk R., Chen Z., van Doorslaer K., zur Hausen H., de Villiers E.: Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments. Virology 2010, 401, 70-79.
5. Peng G., Clifford G., Francesch S.: Human papillomavirus types in glandular lesions of the cervix: a meta-analysis of published studies. Int J Cancer 2013, 132, 248-250.
6. Longworth M.S., Laimins L.A.: Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev 2004, 68, 362-372.
7. Herrero R., Castellsagué X., Pawlita M., Lissowska J., Kee F., Balaram P. i inni: Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003, 95, 1772-1783.
8. Ramoz N., Rueda L., Bouadjar B., Montoya L., Orth G., Favre M.: Mutations in two adjacent novel genes are associated with epidermodysplasia verruciformis. Nat Genet 2002, 32, 579-581.
9. Arnold A., Burger B., Kump E., Rufle A., Tyring S., Kempf W. i inni: Homozygosity for the c.917A→T (p.N306l) polymorphism in the EVER2/TMC8 gene of two sisters with epidermodysplasia verruciformis Lewandowsky-Lutz originally described by Wilhelm Lutz. Dermatology 2011, 222, 81-86.
10. Orth G., Favre M., Majewski S., Jablonska S.: epidermodysplasia verruciformis defines a subset of cutaneous human papillomaviruses. J Virol 2001, 75, 4952-4953.
11. Orth G.: Genetics of epidermodysplasia verruciformis: insights into host defense against papillomaviruses. Semin Immunol 2006, 18, 362-374.
12. Masahiko A., Zhi-Ming Z.: E6^E7, a novel splice isoform protein of human papillomavirus 16, stabilizes viral E6 and E7 oncoproteins via HSP90 and GRP78. mBio 2015, 6, e02068-14.
13. Piana A., Sotgiu G., Cocuzza C., Musumeci R., Marras V., Pischedda S. i inni: High HPV-51 prevalence in invasive cervical cancers: results of a pre-immunization survey in North Sardinia, Italy. PLoS One 2013, 8, e63395.

Otrzymano: 26 IV 2016 r.
Zaakceptowano: 5 V 2016 r.