eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
6/2005
vol. 43
 
Share:
Share:
more
 
 

ARTYKUŁ ORYGINALNY/ORIGINAL PAPER
Usefulness of anti-cyclic citrullinated peptide autoantibodies assays in differential diagnosis of polyarthritis

Arkadiusz Koszarny
,
Maria Majdan
,
Maria Kozioł-Montewka
,
Bożena Targońska-Stępniak
,
Justyna Niedźwiadek

Ru 2005; 43, 6: 319-322
Online publish date: 2005/12/22
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną stawów o podłożu autoimmunologicznym. Wyzwaniem współczesnej reumatologii jest określenie kryteriów umożliwiających wczesne rozpoznanie choroby, co pozwoli na skuteczne leczenie oraz zapobieganie powikłaniom narządowym i zmianom prowadzącym do inwalidztwa. Kryteria diagnostyczne RZS, podane przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) w 1987 r. [1], opierają się na objawach klinicznych, wyraźnych w rozwiniętej fazie choroby, dlatego często nie dają możliwości rozpoznania początkowego okresu RZS, o nietypowym przebiegu, bez wyraźnych zmian destrukcyjnych stawów. Stąd poszukiwania markerów serologicznych, specyficznych i obecnych we wczesnej fazie rozwoju choroby.
W przebiegu RZS wykrywane są różnorodne autoprzeciwciała, wśród których najlepiej poznane są czynniki reumatoidalne. Oznaczenie czynnika reumatoidalnego w klasie IgM jest stosowane rutynowo w diagnostyce RZS, a jego obecność jest jednym z obowiązujących kryteriów rozpoznania wg ACR. Kryterium to cechuje się czułością 60–70% i specyficznością 80–90% dla RZS [2]. Czynnik reumatoidalny wykrywa się u 70–80% chorych z długotrwałym RZS [3], jednak znacznie rzadziej we wczesnym okresie choroby (u 27–38% chorych) [4]. Te autoprzeciwciała występują także w innych chorobach (autoimmunologicznych, infekcyjnych, u 3–5% populacji ludzi zdrowych, a wśród nich nawet u 10–30% ludzi starszych). Dlatego obecność czynnika reumatoidalnego nie rozstrzyga o rozpoznaniu RZS.
Inną grupę autoprzeciwciał stanowią przeciwciała dla cytrulinowanych białek, do których zalicza się: przeciwciała przeciwko keratynie (AKA), antyfilagrynowe (AFA), przeciw czynnikowi okołojądrowemu (APF) [5, 6]. Przeciwciała te reagują z determinantami antygenowymi, które zawierają cytrulinę, nietypowy aminokwas powstający w wyniku modyfikacji posttranslacyjnej argininy w cząsteczkach białkowych. Wydaje się, że proces cytrulinacji białek zachodzi w zmienionej zapalnie błonie maziowej stawów [5, 7]. W ostatnich latach stworzono test diagnostyczny, wykorzystujący syntetyczny cykliczny peptyd cytrulinowy jako substrat do wykrywania przeciwciał przeciwcytrulinowych (anty-CCP), które w porównaniu z czynnikiem reumatoidalnym wykazują większą specyficzność (98%) i podobną czułość (68–80%). Dane z literatury wskazują, że obecność przeciwciał anty-CCP może wyprzedzać na wiele lat objawy kliniczne RZS [8, 9]. U chorych we wczesnym okresie zapalenia stawów obecność tych przeciwciał umożliwia różnicowanie pomiędzy RZS i niezróżnicowanym zapaleniem stawów [2, 10, 11]. Ocenia się, że obecność przeciwciał anty-CCP ma znaczenie prognostyczne, wskazując na agresywny przebieg RZS, z tendencją do powstawania znaczących destrukcji stawów [6, 12].
Celem pracy była retrospektywna ocena przydatności oznaczania przeciwciał anty-CCP w diagnostyce różnicowej zapalenia wielostawowego.

Materiał i metody
Przeanalizowano historie chorób 320 pacjentów, hospitalizowanych w latach 2003–2004 w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej AM w Lublinie, z objawami zapalenia wielostawowego. Jednym z badań przeprowadzonych w diagnostyce różnicowej zapalenia stawów było oznaczenie przeciwciał anty-CCP, wykonane w Zakładzie Mikrobiologii Lekarskiej AM w Lublinie metodą ELISA (odczynniki firmy Euroimmun, Lubeka, Niemcy). Wynik dodatni oznaczenia (>5 RU/ml) uzyskano u 165 chorych, w tym miano słabo dodatnie (wątpliwe, 5–20 RU/ml) zanotowano u 41 chorych. Dalszej analizie poddano grupę 124 chorych z wynikami: średnio dodatnimi (20–80 RU/ml) oraz wysoko dodatnimi (>80 RU/ml).
W badanej przez nas grupie 320 chorych z zapaleniem wielostawowym obecność przeciwciał anty-CCP w mianie >20 RU/ml stwierdzono u 124 chorych (38,8%). Średnio dodatnie miano przeciwciał anty-CCP zanotowano u 23 chorych (7,2%), wysoko dodatnie miano u 101 chorych (31,6%). W tabeli I przedstawiono charakterystykę obydwu grup chorych. Zwraca uwagę znacząco większa średnia wieku chorych z wysoko dodatnim mianem przeciwciał anty-CCP. Płeć chorych w obu grupach była porównywalna i podobna do całej populacji chorych na RZS.

Wyniki
W ciągu 2-letniej obserwacji 124 chorych z obecnymi przeciwciałami anty-CCP (w mianie >20 RU/ml) rozpoznanie RZS wg kryteriów ACR postawiono u 97 z nich (78,2%). Wśród chorych z RZS dodatkowo rozpoznano wtórny zespół Sjögrena (4 chorych), natomiast w 4 przypadkach RZS występował w zespole nakładania z inną układową chorobą tkanki łącznej (w 3 z toczniem rumieniowatym układowym – TRU i w 1 z twardziną układową – TU). U wszystkich chorych z rozpoznaniem RZS rozpoczęto terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby.
W 27 przypadkach (21,8%) chorzy nie spełniali kryteriów diagnostycznych RZS. Ustalone rozpoznania obejmowały: inne układowe choroby tkanki łącznej, czyli TRU – 3 (2,4%), TU – 1 (0,8%), pierwotny zespół Sjögrena (pZS) – 1 (0,8%); niezróżnicowaną chorobę tkanki łącznej (NChTŁ) – 4 (3,2%); układowe zapalenie naczyń – 1 (0,8%); inne przewlekłe zapalenia stawów, tj. łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) – 1 (0,8%), niezróżnicowane zapalenie stawów – 12 (9,7%); chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS) – 4 (3,2%). W tabeli II przedstawiono analizę ustalonych rozpoznań.

Dyskusja
W analizowanej grupie 124 pacjentów z zapaleniem wielostawowym i obecnymi przeciwciałami anty-CCP zdecydowaną większość (78,2%) stanowili chorzy, którzy spełniali kryteria rozpoznania RZS (wg ACR). Wynik ten potwierdza istotną rolę oznaczania przeciwciał anty-CCP we wczesnej diagnostyce RZS, zwłaszcza wtedy, gdy obraz kliniczny nie jest jeszcze typowy.
Inne niż RZS rozpoznania postawiono u 27 chorych (21,8%). Najczęściej (u 12 chorych) było to rozpoznanie niezróżnicowanego zapalenia stawów, co wynikało z niecharakterystycznego dla RZS obrazu klinicznego, pomimo obecności markera serologicznego tej choroby. Stąd konieczność dalszej oceny chorych, u których w trakcie obserwacji mogą pojawić się typowe objawy RZS. W kolejnych 10 przypadkach ustalono rozpoznanie innych układowych chorób tkanki łącznej lub układowego zapalenia naczyń. Ból i/lub zapalenie stawów mogą być jednym z pierwszych objawów klinicznych tych chorób. U 4 chorych rozpoznano chorobę zwyrodnieniową stawów, przebiegającą z odczynem zapalnym, co przy obecności przeciwciał anty-CCP wymaga również dalszej obserwacji w kierunku RZS.
Dane z literatury wskazują, że przeciwciała anty-CCP mogą być obecne w surowicy pacjentów bardzo wcześnie w przebiegu RZS, nawet przed pojawieniem się objawów klinicznych choroby. Nielen i wsp. stwierdzili obecność przeciwciał anty-CCP w surowicach dawców krwi nawet do 14 lat przed pierwszymi objawami RZS [8]. W innym badaniu Rantapää-Dahlqvist i wsp. wykryli w surowicach pacjentów przeciwciała anty-CCP 9 lat przed pierwszymi objawami, a ich miano rosło w miarę zbliżania się do okresu klinicznej manifestacji choroby [9].
Według danych z piśmiennictwa obecność przeciwciał anty-CCP w innych niż RZS chorobach reumatycznych obserwuje się w niewielkim odsetku. Lee i Schur obserwowali występowanie przeciwciał anty-CCP u chorych z TRU (1/39 chorych), ŁZS (2/21 chorych), innymi zapaleniami stawów (3/26 chorych) [13]. Biorąc pod uwagę niski odsetek wyników fałszywie dodatnich, autorzy ci podkreślali znaczenie badania przeciwciał anty-CCP w diagnostyce różnicowej zapaleń stawów. Sugerowali też jednoczasowe oznaczanie przeciwciał: czynnika reumatoidalnego i anty-CCP, co zwiększa czułość diagnozy RZS i prognozuje rozwój nadżerkowej postaci choroby. Sauerland i wsp., badając 700 pacjentów, zanotowali wyniki fałszywie dodatnie na obecność przeciwciał anty-CCP u chorych na TRU (12,7%), pZS (3,3%) oraz w grupie kontrolnej z przewlekłym zapaleniem wątroby (1,3%) [14]. Gottenberg i wsp. stwierdzili obecność przeciwciał anty-CCP u 7,5% chorych w 134-osobowej grupie pacjentów z pZS, którzy nie spełniali kryteriów diagnostycznych RZS. Natomiast u chorych na RZS przeciwciała te występowały z częstością 68,9% [15]. Autorzy ci sugerowali, że pacjenci, u których są obecne przeciwciała anty-CCP, mogą być predysponowani do rozwoju RZS, tym bardziej że udowodniono pojawienie się tych przeciwciał na wiele lat przed rozwojem objawów klinicznych choroby. Dlatego chorzy anty-CCP(+) wymagają okresowej oceny klinicznej i radiologicznej w celu stwierdzenia ewentualnej ewolucji choroby w kierunku RZS [15].
Podkreśla się również, że obecność przeciwciał anty-CCP pozwala na różnicowanie RZS i zapaleń wielostawowych przypominających RZS, nawet w przypadkach z obecnym czynnikiem reumatoidalnym [5, 16]. U znaczącej części pacjentów z przewlekłą infekcją wirusem HCV występują objawy symetrycznego zapalenia wielu stawów, bardzo przypominającego obraz kliniczny RZS, dodatkowo z dodatnim wynikiem badania czynnika reumatoidalnego. Bombardieri i wsp. badali grupę chorych na RZS oraz z przewlekłą infekcją wirusem HCV z artropatią i bez objawów zapalenia stawów. Stwierdzili obecność przeciwciał anty-CCP u 77% chorych na RZS, a nie stwierdzili u chorych z infekcją HCV. W tej samej grupie chorych czynnik reumatoidalny był obecny u 90% chorych na RZS, 37,5% chorych z artropatią w przebiegu infekcji HCV oraz u 9,7% chorych z infekcją HCV bez objawów stawowych [16].

Wnioski
Obecność przeciwciał anty-CCP potwierdza rozpoznanie RZS u większości chorych leczonych z powodu zapalenia wielostawowego. Część pacjentów z nietypowym obrazem klinicznym zapalenia stawów wymaga dalszej obserwacji, ze względu na możliwość rozwoju RZS przy obecnych przeciwciałach anty-CCP.
Piśmiennictwo
1. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1979; 31: 315-24.
2. Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, Van Venrooij WJ, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 709-15.
3. Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A, et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Res 2000; 2: 236-43.
4 . Meyer O, Labarre C, Dougados M, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62: 120-26.
5. Nijenhuis S, Zendman AJ, Vossenaar E, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker. Cin Chim Acta 2004; 350: 17-34.
6. Garcia-Berrocal B, González C, Pérez M, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide autoantibodies in IgM rheumatoid factor-positive patients. Clin Chim Acta 2005; 354: 123-30
7. Szmyrka-Kaczmarek M, Dziemianko I, Szechiński J. Anti-citrulline antibodies in rheumatoid arthritis; diagnostic and prognostic values [Polish]. Pol Archiwum Med Wew 2003; 110, 2: 915-20.
8. Nielen MM, Van Schaardenburg D, Reesink HW. Specific antibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004; 50: 380-5.
9. Rantapää-Dahlqvist S, De Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 2741-9.
10. Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, Van Venrooij WJ, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 709-15.
11. Jansen AL, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D, et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferentiated polyarthritis in patients with early arthritis. J Rheumatol 2002; 29: 2074-6.
12. Forslind K, Ahlmen M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004; 63: 1090-5.
13. Lee DM, Schur PH. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2003; 62: 870-74.
14. Sauerland U, Becker H, Seidel M, et al. Clinical utility of anti-CCP assay: experience with 700 patients. Ann N Y Acad Sci 2005; 1050: 314-8.
15. Gottenberg JE, Mignot S, Nicaise-Rolland P, et al. Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti- keratin antibodies in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64: 114-7.
16. Bombardieri M, Alessandri C, Labbadia G, et al. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarthritis involvement. Arthritis Res Ther 2004; 6: R137-R141.
Copyright: © 2005 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.




Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe