en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
1/2011
vol. 49
 
Share:
Share:
more
 
 
Case report

Acquired haemophilia in a patient with systemic lupus erythematosus

Zenobia Czuszyńska
,
Andrzej Mital
,
Zbigniew Zdrojewski

Reumatologia 2011; 49, 1: 66–70
Online publish date: 2011/03/16
Article file
- Hemofilia.pdf  [1.27 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Hemofilia nabyta (acquired haemophilia – AH) jest rzadką jednostką chorobową spowodowaną występowaniem przeciwciał przeciwko osoczowym czynnikom krzepnięcia, najczęściej przeciwko VIII czynnikowi w klasie IgG. Określa się je mianem krążących antykoagulantów lub inhibitorów. Wynikiem związania się inhibitora z czynnikami krzepnięcia jest obniżenie ich aktywności.

Częstość występowania AH wynosi 1,3–1,5 przypadku na milion mieszkańców na rok. U dzieci choroba występuje o wiele rzadziej (0,05/milion na rok), a częstość zwiększa się z wiekiem, osiągając wskaźnik 14,7/milion na rok u osób powyżej 85. roku życia [1].

Ponad 50% hemofilii nabytej ma charakter samoistny. Wtórna postać najczęściej występuje w przebiegu chorób autoimmunologicznych, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Skazę tę opisywano także w przebiegu olbrzymiokomórkowego zapalenia naczyń, zapalenia wielomięśniowego i zespołu Sjögrena.

Hemofilia nabyta może wystąpić także w przebiegu nowotworów (raka prostaty, raka płuc), chorób układu krwiotwórczego (zespołów limfoproliferacyjnych, mieloproliferacyjnych) oraz w okresie ciąży i połogu. Przyczyną może być również stosowanie niektórych leków, np. penicylin, sulfonamidów, fenytoiny, chloramfenikolu, metyldopy, fludarabiny i interferonu [2].

W przeciwieństwie do wrodzonej hemofilii, która występuje u mężczyzn, hemofilia nabyta występuje u obojga płci, pojawia się nagle, a przebieg może być gwałtowny i ciężki. Obraz kliniczny różni się tym, że w AH bardzo rzadko występują krwawienia do stawów, a przede wszystkim pojawiają się rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz krwawienia śluzówkowe. Hemofilię nabytą należy podejrzewać w przypadku nagłego pojawienia się nasilonych objawów skazy krwotocznej u pacjentów, u których poprzednio takie objawy nie występowały. W przeciwieństwie do wrodzonej hemofilii poziom czynnika VIII nie zawsze koreluje ze stopniem ciężkości skazy krwotocznej i nie stanowi adekwatnego kryterium określającego ryzyko krwawienia.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się izolowane wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Liczba płytek krwi, czas protrombinowy, trombinowy i stężenie fibrynogenu są prawidłowe. Do potwierdzenia AH konieczne jest oznaczenie aktywności czynnika VIII i stwierdzenie obecności inhibitora. Konieczne jest określenie miana inhibitora w jednostkach Bethesda, ponieważ w zależności od tego wdraża się określone postępowanie terapeutyczne. Leczenie AH obejmuje zahamowanie krwawień zagrażających życiu, eliminację inhibitora oraz terapię choroby podstawowej, w przypadkach AH towarzyszącej innym schorzeniom.

W artykule opisano przypadek młodej kobiety z toczniem rumieniowatym układowym, u której wystąpiła ciężka postać hemofilii nabytej, leczonej skutecznie gliko­kortykosteroidami oraz cyklofosfamidem.

Opis przypadku

Pacjentka, lat 27, z rozpoznanym 8 lat temu toczniem rumieniowatym układowym, została przyjęta do kliniki z powodu zaostrzenia choroby. Od 4 miesięcy u chorej występowały bóle stawów rąk, stóp, kolanowych i łokciowych. W badaniu fizykalnym obecne były rozległe podbiegnięcia krwawe na kończynach dolnych i przedramionach oraz lekki obrzęk prawego stawu kolanowego (ryc. 1–3). W wywiadzie odnotowano, że 9 miesięcy wcześniej kobieta urodziła dziecko siłami natury.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono niedokrwistość normocytarną (Hb – 9,7 g/dl). Pozostałe parametry morfologii krwi były prawidłowe (płytki krwi 280  109/l, leukocyty 10  109/l, OB 16 mm/h). Stężenie kreatyniny wynosiło 0,74 mg/dl. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono białkomocz i erytrocyturię. Dobowa utrata białka wynosiła 1,35 g/dobę.

W koagulogramie stwierdzono izolowane wydłużenie APTT – 98 s (wartość referencyjna 26–37 s) przy prawidłowej wartości PT i zwiększeniu stężenia fibrynogenu do 5,18 g/l (wartość referencyjna 1,8–3,5 g/l).

Wykluczono obecność krążącego antykoagulantu tocznia (LA). Stężenie składowych dopełniacza było obniżone (C3 – 0,23 g/l i C4 – 0,08 g/l), a aktywność przeciwciał przeciwko natywnemu DNA była podwyższona (dsDNA 264 j.m./ml). W badaniu radiologicznym płuc, w projekcji bocznej, stwierdzono dobrze wysycony cień o średnicy 10 mm, rzutujący się na pogranicze cienia serca i okolicy zasercowej, poniżej poziomu wnęk. Zalecono weryfikację za pomocą tomografii komputerowej. W ba­daniu ultrasonograficznym stawu kolanowego stwierdzono niewielką ilość wolnego płynu w zachyłku nadrzepkowym bez widocznego przerostu błony maziowej. Patologicznych zbiorników płynu w sąsiedztwie stawu nie znaleziono. Z uwagi na wykładniki aktywności choroby podano Solu-Medrol w dawce 1 γ przez 3 kolejne dni. Odstąpiono od biopsji nerki z powodu zaburzeń w układzie krzepnięcia. Odroczono podanie cyklofosfamidu do czasu wyjaśnienia niejednoznacznego cienia w płucach.

W związku z wydłużonym APTT zalecono oznaczenie aktywności VIII czynnika krzepnięcia. Aktywność czynnika VIII była obniżona do 0,3%. Pacjentkę skierowano w trybie pilnym do Kliniki Hematologii, gdzie przeprowadzono dalsze badania. Stwierdzono obecność przeciwciał przeciw czynnikowi VIII. Miano inhibitora wynosiło 49 jednostek Bethesda.

Ze wskazań życiowych podano 1 γ cyklofosfamidu dożylnie i kontynuowano podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę oraz etamsylatu (Cyclonamine w dawce 4  0,5 γ p.o.). W razie krwawienia zalecono pilny kontakt z Kliniką Hematologii w celu podania preparatu omijającego inhibitor – rekombinowanego aktywnego czynnika VII, tj. rVIIa (NovoSeven), lub zespołu aktywowanych czynników protrombiny (FEIBA). Kolejny puls cyklofosfamidu podano tydzień później w dawce 1 γ dożylnie. Obserwowano stopniowe narastanie aktywności czynnika VIII. Objawy kliniczne skazy krwotocznej ustąpiły. Łącznie podano trzy pulsy cyklofosfamidu po 1 γ w czasie 3 tygodni. Aktywność czynnika VIII wróciła do wartości prawidłowych. Z uwagi na utrzymujący się białkomocz i podwyższone miano przeciwciał dsDNA utrzymano leczenie cyklofosfamidem w dawce 1 γ co miesiąc, do łącznej dawki 6 g. Następnie kontynuowano leczenie cyklosporyną w dawce dobowej 200 mg i prednizonem w dawce 30 mg. Obecnie nie stwierdza się białka w moczu dobowym. Pacjentka przyjmuje prednizon w dawce 15 mg oraz cyklosporynę w dawce 100 mg/dobę. W kontrolnym badaniu płuc nie wykazano cieni patologicznych. Nie obserwowano też nawrotu zmian skórnych.

Dyskusja

W większości przypadków AH objawia się ciężką skazą krwotoczną. Najbardziej typowe są podskórne wylewy krwi, krwawienia śluzówkowe (z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, dróg rodnych), krwawienia z ran pooperacyjnych i po zabiegach ekstrakcji zębów oraz bolesne krwiaki śródmięśniowe. Dramatyczny przebieg mają krwawienia śródczaszkowe, których nie udaje się opanować. Śmiertelność w AH szacowana jest na 7,9–22% [2].

Najważniejszym testem przesiewowym jest wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), w toczniu układowym zwykle kojarzony z antykoagulantem tocznia. Obecność antykoagulantu tocznia jest związana ze skłonnością do zakrzepów, a nie do krwawień.

Po wykluczeniu antykoagulantu tocznia rozpoznanie AH staje się bardzo prawdopodobne.

Testem potwierdzającym jest stwierdzenie słabej aktywności czynnika VIII w surowicy i obecności inhibitora dla tego czynnika. Aktywność czynnika VIII u zdrowych osób mieści się w granicach od 50 do 150% normy, a u chorych z AH od 0 do 15% normy [2].

U przedstawionej pacjentki aktywność ta wynosiła zaledwie 0,3% normy (tab. I) Po wykryciu inhibitora (badanie jakościowe) określa się jego miano w jednostkach Bethesda (j.B.). Jedna j.B. jest definiowana jako liczba przeciwciał inaktywująca 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidłowego, po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C. Za miano wysokie uważa się wartość powyżej 5 j.B. [2]. U opisanej chorej stwierdzono bardzo wysokie miano – 49 j.B.

Do tej pory opisano zaledwie 10 przypadków występowania hemofilii nabytej w przebiegu tocznia układowego [3]. Średni wiek kobiet z SLE wynosił 33,9 roku (19–45 lat). Wszystkie pozostałe parametry układu krzepnięcia, poza APTT, były w normie. Przeciwciała antyfosfolipidowe były nieobecne. W połowie przypadków oceniono chorobę podstawową jako nieaktywną. Obecność inhibitora dla czynnika VIII nie musi więc korelować z aktywnością choroby.

Leczenie polega na hamowaniu krwawień i eliminacji inhibitora czynnika VIII.

Do opanowania krwawienia, w przypadku małego miana inhibitora (< 5 j. B./ml), stosuje się koncentrat czynnika VIII podawany w dawkach kilkakrotnie wyższych oraz dezmopresynę (DDAVP). Konieczne jest w tym przypadku monitorowanie aktywności czynnika VIII, która powinna wynosić powyżej 30% normy. U większości chorych konieczne i najbardziej skuteczne jest zastosowanie terapii omijającej inhibitor (bypassing agents). Stosowane są preparaty rekombinowanego aktywnego czynnika VII – rVIIa (NovoSeven) oraz koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (FEIBA).

W celu szybkiej eliminacji inhibitora można wykonać plazmaferezę. Inną, trwającą dłużej metodą eliminacji inhibitora jest wdrożenie leków immunosupresyjnych. Stosowane są glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, winkrystyna i cyklosporyna. Immunoglobuliny są zalecane tylko u pacjentów z niskim mianem inhibitora [4–6]. W ostatnich latach, szczególnie w przypadkach opornych na leczenie immunosupresyjne, zastosowanie znalazł rytuksymab [7, 8].

Podkreśla się fakt, że hemofilia nabyta, współistniejąca z chorobami układowymi tkanki łącznej, przebiega z bardzo wysokim mianem inhibitora dla czynnika VIII i dlatego najczęściej stosuje się terapię łączoną cyklofosfamidem z glikokortykosteroidami, uzyskując pozytywną odpowiedź u 70% chorych. W tych przypadkach również stosuje się terapię kombinowaną z innymi lekami, na przykład z cyklosporyną [9, 10]. Wyniki leczenia opisywanej chorej przedstawiono w tabeli I. Na podstawie badań laboratoryjnych można zaobserwować, jak pod wpływem leczenia, wraz ze wzrostem aktywności czynnika VIII, stopniowo obniża się miano przeciwciał dla tego czynnika, określone w jednostkach Bethesda.

Z uwagi na stabilny stan kliniczny chorej, brak nowych zmian skórnych, nie było konieczności stosowania koncentratów aktywowanych czynników zespołu protrombiny lub rekombinowanego czynnika VII. Poprawę w badaniach laboratoryjnych uzyskano dopiero po podaniu drugiego pulsu cyklofosfamidu.

Podsumowanie

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i objawami ciężkiej skazy krwotocznej należy kontrolować czas APTT i w razie jego wydłużenia, przy nieobecności antykoagulantu tocznia, podejrzewać hemofilię nabytą i prowadzić diagnostykę w tym kierunku. Bardzo ważna jest umiejętność szybkiego rozpoznania tych zaburzeń, ponieważ każde opóźnienie wdrożenia odpowiedniej terapii wiąże się z wystąpieniem zagrażających życiu krwawień.

Piśmiennictwo

 1. Mital A. Nabyte inhibitory krzepnięcia. Acta Haematol Pol 2009; 40, supl.: 26-31.  

2. Buczma A, Windyga J. Hemofilia nabyta. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 241-246.  

3. Akahoshi M, Lizawa K, Nagano S, et al. Acquired hemophilia in a patent with systemic lupus erythematosus: a case report and literature review. Mod Rheumatol 2008; 18: 511-515.  

4. Pirner K, Rosler W, Kalden JR, Manger B. Long-term remission after i.v. immunoglobulin therapy in acquired antihemophilic factor hemophilia with systemic lupus erythematosus. Z Reumatol 1990; 49: 378-381.  

5. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, et al. A prospective study of treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995; 86: 797-804.  

6. Lafferty TE, Smith JB, Schuster SJ, DeHoratius RJ. Treatment of acquired factor VIII inhibitor using intravenous immunoglobulin in two patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 775-778.  

7. Stasi R, Brunetti M, Stipa E, Amandori S. Selective B-cell depletion with rituximab for the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 2004; 103: 4424-4428.  

8. Thatayatikom A, White AJ. Rituximab: a promising therapy in systemic lupus erythematosus. Autoimmune Rev 2006; 5: 18-24.  

9. Schulman S, Langevitz P, Livneh A, et al. Cyclosporine therapy for acquired factor VIII inhibitor in patient with systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost 1996; 76: 344-346.

10. Trotta F, Bajocchi G, La Corte R, et al. Longlasting remission and successful treatment of acquired factor VIII inhibitors using cyclophosphamide in a patient with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 1007-1009.
Copyright: © 2011 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.