Case report
Difficulties of diagnosis in chronic eosinophilic leukaemia, hypereosinophilic syndrome and Churg-Strauss syndrome

Wstęp
Zespół Churga i Strauss (CSS), opisany po raz pierwszy w 1951 r., określany inaczej jako alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń lub eozynofilowe zapalenie naczyń wg definicji zaproponowanej na konferencji w 1994 r. w Chapel Hill, jest martwiczym zapaleniem naczyń małego i średniego kalibru. Obejmuje układ oddechowy z występowaniem astmy oskrzelowej i eozynofilią. W przebiegu zapalenia naczyń dochodzi do zwężenia lub zamknięcia światła naczyń z następczym niedokrwieniem tkanek. W 1990 r. ACR (American College of Rheumatology) opracowało kryteria klasyfikacyjne zespołu Churga i Strauss, takie jak astma oskrzelowa, eozynofilia powyżej 10% ogólnej liczby leukocytów, zapalenie nerwu obwodowego lub polineuropatia, nacieki w płucach o zmiennej lokalizacji, zapalenie zatok przynosowych, kwasochłonne nacieki okołonaczyniowe. Spełnienie 4 z 6 kryteriów pozwala na rozpoznanie zespołu Churga i Strauss z czułością 86% i swoistością 97,5% [1–4]. Po rewizji dotychczasowych kryteriów klasyfikacyjnych zespołu Churga i Strauss podczas konferencji Narodowego Instytutu Zdrowia (National Institute of Health) w 2001 r. uznano występowanie kwasochłonnych nacieków okołonaczyniowych za wystarczające do rozpoznania tego typu zapalenia, nawet bez objawów astmy oskrzelowej. Zespół Churga i Strauss występuje rzadko. Jego częstość ocenia się na 2,4–3,1 przypadku/1 000 000/rok w populacji ogólnej [1]. Chorobę rozpoznaje się najczęściej u mężczyzn między 20.–40. rokiem życia. Etiologia jest nieznana. W patogenezie istnieje silny związek z astmą oskrzelową i innymi chorobami atopowymi (często przy zwiększonym stężeniu IgE całkowitego), z alergicznym nieżytem nosa i/lub polipowatością nosa, eozynofilią krwi obwodowej i naciekami eozynofilowymi w tkankach, ze zwiększoną reaktywnością limfocytów T (tworzenie się ziarniniaków pozanaczyniowych) i udziałem kompleksów immunologicznych zawierających IgE oraz często obecnością przeciwciał p-ANCA [5–9]. Idiopatyczny zespół hipereozynofilowy (HES) jest rzadkim schorzeniem hematologicznym, zdecydowanie częściej występującym u mężczyzn niż u kobiet (9:1), najczęściej charakteryzującym się nadmierną produkcją eozynofilów w szpiku kostnym, eozynofilią we krwi obwodowej oraz naciekami eozynofilowymi w różnych tkankach organizmu i w konsekwencji uszkodzeniem narządów [10–12]. Podstawą rozpoznania choroby jest utrzymująca się przez dłużej niż 6 mies. eozynofilia powyżej 1,5/l – po wykluczeniu innych przyczyn eozynofilii – oraz występowanie objawów uszkodzenia narządów, najczęściej serca, płuc, skóry oraz układu nerwowego [13, 14]. Eozynofilia w zespole hipereozynofilowym wynika z nadmiernej syntezy chemokin (zwłaszcza IL-5) przez nieprawidłowo rozrastający się klon limfocytów Th2 o charakterystyce immunofenotypowejCD3–/CD4+/CD2+/TCR/β–. Według definicji WHO przewlekłą białaczkę eozynofilową (CEL) wyodrębnia się z zespołu hipereozynofilowego (HES) po wykryciu zaburzeń cytogenetycznych lub molekularnych (klonalność rozrostu eozynofilów) [14]. Według Klion wyróżnia się odmianę mieloproliferacyjną i limfoproliferacyjną [13]. W przypadku mieloproliferacyjnym wykrywa się swoisty gen fuzyjny FIP1L1-PDGFRA za pomocą badań molekularnych. W badaniach cytogenetycznych nie obserwuje się zazwyczaj odchyleń od normy. Jednak czasami molekularna nieprawidłowość FIP1L1-PDGFRA może być sprzężona z delecją chromosomu 4-del(4)(q12q12), której nie można wykryć za pomocą standardowych badań cytogenetycznych. Ten rodzaj występuje najczęściej u mężczyzn i jest związany z włóknieniem tkanek, ale głównie z obecnością nacieków eozynofilowych, które powstają w różnych narządach i prowadzą do uszkodzenia oraz upośledzenia ich czynności. Klinicznie można wyróżnić objawy anemii, splenomegalię, trombocytopenię oraz rozrost komórek w szpiku i obecność nietypowych mastocytów. Wariant limfoproliferacyjny HES (L-HES), zaliczany także do CEL, został opisany po raz pierwszy w 1994 r. przez Cogana i wsp. [14]. Hipereozynofilia jest związana z produkcją eozynopoetycznych cytokin, szczególnie IL-5, przez klonalne populacje fenotypowo nieprawidłowych, aktywowanych limfocytów T. Cechuje się występowaniem populacji limfocytów T o zmienionym fenotypie – CD3–CD4+CD8–. Występuje równie często u kobiet i mężczyzn. Objawy kliniczne są różnorodne: zajęcie skóry, objawy ze strony przewodu pokarmowego i układu oddechowego [13–15].
Opis przypadku
Pacjent, lat 39, został skierowany na Oddział Reumatologii Szpitala Wojewódzkiego im. dr. J. Biziela w Bydgoszczy z podejrzeniem zespołu Churga i Strauss. Przyczyną skierowania były utrzymujące się od 1,5 roku stany gorączkowe i nocne poty oraz wystąpienie obwodowego porażenia lewej kończyny górnej, dolegliwości bólowe stawów i mięśni, ogólnie złe samopoczucie, ból głowy w okolicy potylicy, zaburzenia równowagi i spadek masy ciała o 20 kg w ciągu 2 mies. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw toksokarozie i leukocytozę (44 000) z 51-procentową eozynofilią. Chory ponadto zgłaszał w wywiadzie nadciśnienie tętnicze leczone amlodypiną 5 mg/dobę, astmę oskrzelową oraz przebyte zapalenie zatok. Ze względu na wykonywany zawód (rzeźnik/masarz) pacjent był narażony na choroby odzwierzęce. W dniu przyjęcia stwierdzono bladość powłok skórnych, osłabienie siły mięśniowej lewej kończyny górnej oraz powiększoną wątrobę i śledzionę. W badaniu neurologicznym potwierdzono porażenie obwodowe i osłabienie siły mięśniowej lewej kończyny górnej, śladowe obustronne objawy piramidowe, dodatni objaw pyszczkowy i zbaczanie języka w lewo oraz objawy ujemne oponowe i rozciągowe. W badaniu laryngologicznym i okulistycznym nie wykazano zmian, natomiast dermatolog stwierdził zaburzenia włośniczkowe w obrębie dystalnych paliczków paznokciowych o charakterze kapilaropatii. W RTG zatok przynosowych stwierdzono obecność torbieli w obu zatokach szczękowych, z których ewakuowano 8 ml płynu, prawidłowego w badaniu cytologicznym, mikologicznym i posiewie bakteryjnym. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wartości: OB – 55 mm/godz., CRP – 32,77 mg/l, HGB – 11,8 g/dl, RBC – 3,37 × 106/ml, WBC – 29,04 × 103/ml, HCT – 35,5%, D-dimery – 1881 ng/ml oraz prawidłowe stężenie aminotransferaz, stężenie glukozy w surowicy i rozdział elektroforetyczny białek, nie stwierdzono obecności antygenu HBs, przeciwciał HCV i krioglobulin we krwi. W surowicy nie stwierdzono obecności przeciwciał: dsDNA, pANCA, cANCA i Sm. Dwukrotnie wykonane wyniki badań w kierunku toksokarozy były ujemne. Z biopsji szpiku uzyskano treść drobnogrudkową. W mielogramie układ granulocytarny (82%) wykazywał wyraźną eozynofilię na różnym szczeblu rozwoju, heterogenność ziarninowania neutrofilów, ziarnistość toksyczną i obecność pojedynczych form dużych. W badaniu histopatologicznym wycinka skórno-mięśniowego stwierdzono wokół drobnych naczyń skóry rozproszone nacieki zapalne z komórek jednojądrowych oraz naczynia średniego kalibru z pogrubiałą ścianą, a w obrębie mięśni szkieletowych dość liczne nacieki zapalne z komórek jednojądrowych. W USG nie uwidoczniono obustronnie patologicznie powiększonych węzłów chłonnych nadobojczykowych, pachowych i pachwinowych. W badaniu jamy brzusznej uwidoczniono powiększoną wątrobę (wymiar w linii środkowo-obojczykowej prawej – 187 mm) i znacznie powiększoną śledzionę 23 × 75 mm. Badanie angio-MR głowy ze środkiem kontrastowym wykazało w istocie białej rozsiane zmiany hiperintensywne oraz podkorowo, głównie w zakresie płatów potylicznych, widoczne drobne ogniska wzmocnienia o średnicy do 10 mm. Obraz sugerował ostre zapalenie mózgu. Ponadto po lewej stronie w okolicy płata czołowego uwidoczniono torbiel podpajęczynówkową o średnicy 1,4 cm oraz zatokę szczękową prawą wypełnioną płynem, a w lewej zatoce szczękowej stwierdzono torbiel o średnicy 1,9 cm. W materiale z trepanobiopsji uzyskano dominującą linię granulocytową (MPO+) z licznymi dojrzałymi i niedojrzałymi granulocytami kwasochłonnymi, linię czerwonokrwinkową z niewielkimi zaburzeniami dojrzewania, zwiększoną liczbą megakariocytów z prawidłowymi postaciami. W podścielisku uwidoczniono złogi hemosyderyny oraz kilka odczynowych skupień limfocytów. Według oceny specjalistów hematologów z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie obraz sugerował rozpoznanie zespołu hipereozynofilowego. Chory z rozpoznaniem niekompletnej obserwacji w kierunku zespołu Churga i Strauss i przebytą toksokarozą, po zakończonym leczeniu pulsacyjnym z użyciem metyloprednizolonu 500 mg dożylnie przez 3 kolejne dni oraz po podaniu albendazolu 2 × 400 mg/dobę przez 4 dni, w stanie poprawy został wypisany do domu z zaleceniem przyjmowania metyloprednizolonu doustnie 16 mg/dobę. Chorego ponownie przyjęto na oddział po 4 tygodniach w celu kontynuowania leczenia pulsacyjnego metyloprednizolonem (w sumie 1,5 g przez 3 dni). W badaniach laboratoryjnych wykazano leukocytozę (43 320) z 68-procentową eozynofilią oraz pojedynczymi promielocytami, mielocytami, metamielocytami i monocytami. Pacjent został wypisany do domu w stanie poprawy, z zaleceniem przyjmowania metyloprednizolonu doustnie 12 mg/dobę. Po 3 dniach, po raz trzeci, chory w trybie pilnym został przyjęty do szpitala z powodu podejrzenia posocznicy bakteryjnej, z gorączką dochodzącą do 40°C, ogólnym osłabieniem, bólami stawów i mięśni. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono m.in.: OB – 79 mm/godz., CRP – 254 mg/l, D-dimery – 1339 ng/ml, WBC – 30,02 × 106/ml z 50-procentową eozynofilią w rozmazie krwi obwodowej, ponadto w neutrofilach ziarnistość toksyczną i obecność wodniczek, a w eozynofilach cechy dysplazji z zaburzeniami ziarninowania i w części z pseudopelgeryzacją jąder. W USG jamy brzusznej śledziona nadal była znacznie powiększona o wymiarach: 21 × 76 mm, normoechogeniczna, jednorodna, bez zmian ogniskowych. Kontrolne angio-MR głowy wykazało torbiel pajęczynówki wielkości 1,4 cm, polipowate pogrubienie błony śluzowej zatok szczękowych. W HRCT płuc uwidoczniono pasmowate zwłóknienia w segmencie 4. i 5. po stronie prawej. W czasie tej hospitalizacji sugerowano podejrzenie zespołu hipereozynofilowego z wykluczeniem białaczki eozynofilowej i dokonano oceny obrazu chromosomów na podstawie badania szpiku, w którym nie stwierdzono żadnych aberracji chromosomów – liczbowych ani strukturalnych. W badaniu techniką FISH nie stwierdzono delecji ani rearanżacji p53, ani MLL, ani fuzji CBFB/MYH 11 swoistej dla AML, M4Eo, ani fuzji PML/RARA. Ponadto w Zakładzie Medycyny Tropikalnej w Gdyni wykluczono filariozę, histoplazmozę oraz aktywną postać toksokarozy. Uzyskano ponownie ujemne wyniki badań serologicznych (przeciwciała p-ANCA, c-ANCA, dsDNA i Sm). W posiewie z krwi wyhodowano gronkowca złocistego wrażliwego na wankomycynę, gentamycynę i cyprofloksacynę i po zastosowaniu tych leków uzyskano poprawę stanu ogólnego pacjenta oraz ustąpienie stanów gorączkowych. Poza prowadzoną zgodnie z antybiogramem antybiotykoterapią i podaniu Clexane w dawce profilaktycznej chory otrzymał wlewy immunoglobulin (Endobulin) w łącznej dawce 60 g w ciągu 6 dni; kontynuowano również leczenie pulsacyjne z metyloprednizolonu – w sumie 1,5 γ i.v. przez 3 kolejne dni, a następnie dawkę podtrzymującą 30 mg prednizonu, którą wobec niezadowalającego rezultatu terapii zwiększono do 100 mg/dobę. Z powodu trudności diagnostycznych w ustaleniu przyczyny utrzymującej się znacznej leukocytozy z eozynofilią oraz braku dodatnich wyników badań immunologicznych i niecharakterystycznego dla zapalenia naczyń wyniku badania histopatologicznego wycinka skórno-mięśniowego, chory z podejrzeniem białaczki eozynofilowej został skierowany na konsultację hematologiczną do Kliniki Hematologii AM w Gdańsku, gdzie ponownie pobrano materiał do badania molekularnego FIP1L1 – PDGFRA. Na podstawie obrazu klinicznego i po uzyskaniu wyniku badania molekularnego (szpik kostny): obecność FIP1L1 – PDGFRA del(4)(q12q12) metodą RT–PCR, ustalono rozpoznanie przewlekłej białaczki eozynofilowej (FIP1L1 – PDGFRA+). W Klinice Hematologii AM w Gdańsku podjęto próbę leczenia preparatem Glivec (imatinib mesylate), który jest selektywnym inhibitorem białek wykazujących aktywność kinazy tyrozynowej: onkogenu BCR/ABL, receptora c-kit oraz receptora PDGF. Dobrą skuteczność tego leku potwierdzono u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową, wykazano również jego pewną aktywność u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną i z obecnym chromosomem Filadelfia [14]. Helbig i wsp. [16] wykazali korzystne działanie imatinibu w leczeniu pacjentów z zaawansowaną, oporną postacią idiopatycznego zespołu hipereozynofilowego.
Dyskusja
Zespół Churga i Strauss, zespół hipereozynofilowy i białaczka eozynofilowa są rzadko występującymi chorobami. Podejrzenie CSS w opisywanym przypadku wysunięto na podstawie obecności 5 z 6 kryteriów wg ACR. Wyszczególniono obecność objawów astmy oskrzelowej, przebyte zapalenie zatok i obecność torbieli obu zatok szczękowych w obrazie RTG, nieprawidłowości ze strony układu nerwowego – porażenie lewej kończyny górnej, eozynofilię krwi obwodowej >10% oraz obecność zwłóknień w płucach wykazanych w HRCT klatki piersiowej. Zajęcie układu nerwowego przebiega zwykle z obwodową neuropatią, którą rozpoznaje się u 65–75% pacjentów [2, 4]. W literaturze opisywane są, choć niezwykle rzadko, objawy ze strony OUN w postaci porażenia poszczególnych nerwów czaszkowych, udaru mózgu, drgawek, śpiączki czy psychozy występujące u chorych [2]. Objawy ogólnoustrojowe u danego pacjenta (złe samopoczucie, stany gorączkowe, poty nocne, dolegliwości bólowe stawów i mięśni) wskazywały na prodromalną fazę choroby. U 40–70% chorych z zespołem Churga i Strauss opisywane są objawy skórne w postaci plamicy, guzków podskórnych lub pokrzywki [12, 17, 18]. W omawianym przypadku stwierdzono zaburzenia włośniczkowe w obrębie dystalnych paliczków paznokciowych. Oprócz najbardziej charakterystycznych objawów ze strony układu oddechowego i nerwowego, w 60% przypadków mogą wystąpić objawy ze strony układu krążenia w postaci wady zastawkowej, zastoinowej niewydolności serca czy zapalenia osierdzia [8, 9, 17, 18]. Według Mir i wsp. objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u 8–59% pacjentów, rzadko stanowią pierwszy objaw zespołu Churga i Strauss. W badaniach pośmiertnych autorzy ci wykazali zajęcie przewodu pokarmowego u 33% pacjentów [10]. Z innych odchyleń od stanu prawidłowego u opisywanego przez nas pacjenta stwierdzono w mielogramie dominację linii granulocytowej z licznymi dojrzałymi i niedojrzałymi granulocytami kwasochłonnymi. Wynik ten oraz wykluczenie innych przyczyn eozynofilii stały się wskazówką do wysunięcia podejrzenia zespołu hipereozynofilowego u tego pacjenta. Termin zespół hipereozynofilowy został wprowadzony przez Hardy’ego i Andersona w 1968 r. Kryteria HES w 1975 r. ustalił Chusid. Do kryteriów HES zaliczane są eozynofilia >1500/ml trwająca 6 mies. lub dłużej, brak ewidentnej innej przyczyny eozynofilii oraz obecność uszkodzenia narządów, związana z hipereozynofilią. Obecnie Klion wyszczególnia różne podtypy zespołów hipereozynofilowych, charakteryzujących się odmienną epidemiologią, patogenezą i rokowaniem [13]. Rozróżnienie danego rodzaju możliwe jest dzięki zastosowaniu najnowszych metod immunologicznych i biologii molekularnej. Klion definiuje zespoły hipereozynofilowe jako heterogenną grupę chorób cechujących się eozynofilią krwi obwodowej i tkanek, prowadzącą do uszkodzenia narządów [13]. Objawy ze strony układu krążenia występują w 60% przypadków HES, związane są z martwicą i włóknieniem mięśnia sercowego i wsierdzia, oraz z powstawaniem przyściennych skrzeplin w jamach serca [12]. U 50% pacjentów występują objawy ze strony układu oddechowego [12], najczęściej obserwuje się kaszel i duszność. Nieco rzadziej, w 55% przypadków, występują także objawy skórne, takie jak obrzęk naczynioruchowy, zaczerwienienie skóry, pokrzywka, grudki i guzki podskórne oraz świąd skóry [12]. Objawy neurologiczne stwierdza się również u 55% chorych, należą do nich zmiany zachowania, zaburzenia pamięci, ataksja i objawy polineuropatii obwodowej. U 20% pacjentów występują objawy ze strony przewodu pokarmowego. Są to najczęściej biegunka, bóle brzucha oraz hepatosplenomegalia, wynikające z obecności eozynofilowych nacieków w narządach wewnętrznych [12]. U opisywanego pacjenta obserwowano objawy ogólne, zajęcie układu oddechowego w postaci pasmowatych zwłóknień w badaniu HRCT oraz zajęcie układu nerwowego (objawy polineuropatii obwodowej i zapalenia mózgu), hepatosplenomegalię, a także objawy skórne, takie jak zaburzenia włośniczkowe w obrębie dystalnych paliczków paznokciowych. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu hipereozynofilowego wykonano badania cytogenetyczne oceniające obraz chromosomów. Nie stwierdzono jednak żadnych aberracji liczbowych i strukturalnych. Badanie molekularne RT-PCR komórek szpiku kostnego wykazało natomiast obecność fuzji genu FIP1L1–PDGFRA (gen dla kinazy tyrozynowej). Na tej podstawie stwierdzono, iż eozynofilia jest następstwem klonalnego rozrostu komórek w przebiegu przewlekłej białaczki eozynofilowej (CEL), gdyż obecność powyższego genu FIP1L1–PDGFRA jest charakterystyczna dla CEL. Niektórzy autorzy rozpoznają CEL na podstawie kryteriów Chusida (kryteriów dla HES). Jednak wg Bain i wsp. jest to niedopuszczalne [14, 15]. Według tych autorów te dwie choroby całkowicie się wykluczają. Pacjentów z CEL nie zaliczają oni do grupy pacjentów z HES (nawet gdy spełniają kryteria Chusida), ponieważ jest to związane z obecnością rozpoznanej przyczyny eozynofilii, jaką jest klonalny rozrost komórek. Kryteria, na podstawie których można rozpoznać CEL, to zwiększenie liczby blastów, oznaki mieloproliferacji, takie jak hepatosplenomegalia i podwyższenie stężenia witaminy B12, oraz dowody klonalnej hematopoezy (np. odchylenia w badaniach cytogenetycznych lub nieprawidłowa ekspresja genów na chromosomie X). U niektórych pacjentów rozpoznanie CEL może zostać ustalone dopiero po wystąpieniu ostrej transformacji, w retrospektywnym rzucie na przebieg danej choroby. Ostra transformacja może nastąpić po wielu latach od stwierdzenia eozynofilii. Obserwowano nawet 24-letnie odstępy [14]. Bain i wsp. podkreślają, że część pacjentów z HES po rozpoznaniu choroby przeżywa tylko krótki okres. Chorzy ci umierają z powodu uszkodzenia narządów wewnętrznych, najczęściej mięśnia sercowego. Część pacjentów z tej grupy umiera przed wystąpieniem ostrej transformacji, po której następuje docelowe zdiagnozowanie choroby [14, 15]. Trudności diagnostyczne w opisywanym przypadku wynikały z podobieństwa prezentowanych objawów i współistnienia kryteriów wspólnych dla poszczególnych jednostek chorobowych, niejednoznaczności wyników przeprowadzonych badań oraz nakładania się omawianych chorób.
Piśmiennictwo
1. Wardyn KA, Życińska K. Pierwotne układowe zapalenia naczyń. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2004. 2. North I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet 2003; 361: 587-594. 3. Musiałowicz-Chełmińska B, Buczyłło K. Alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Strauss). Alergia Astma Immunologia 1998; 3: 212-217. 4. Dańczak-Pazdrowska A, Raszeja-Kotelba B, Stępień B i wsp. Zespół Churga-Strauss u chorego bez dychawicy oskrzelowej. Dermatologia Klin 2004; 6: 89-94. 5. Wysoczański W, Klinger M, Jakubowska R. Zespół Churga-Strauss. Postępy Med Klin Dośw 1996; 5: 161-165. 6. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277-301. 7. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, et al. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine 1984; 63: 65-81. 8. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 Criteria for classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100. 9. Jennette JC, Flak RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192. 10. Mir O, Nazal E, Cohen P, et al. Esophageal involvement as an initial manifestation of Churg-Strauss syndrome. Presse Med 2007; 1: 57-60. 11. Roufosse FE, Goldman M, Cogan E, et al. Hypereosinophilic syndromes. Orphanet J Rare Dis 2007; 11: 37. 12. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Wyd. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 2: 1500-1502. 13. Klion A. Recent advances in the diagnosis and treatment of hypereosinophilic syndromes. Blood 2004; 103: 4040-4055. 14. Bain B. Eosinophilic leukemia and idiopathic hypereosinophilic syndrome are mutually exclusive diagnoses. Blood 2004; 104: 3836-3837. 15. Bain B. The idiopathic hypereosinophilic syndrome and eosinophilic leukemias. Hematologica 2004; 89: 133-136. 16. Helbig G, Stella-Hołowiecka B, Kata D, Hołowiecki J. Skuteczna terapia imatinibem u pacjentów z zaawansowaną i oporną postacią idiopatycznego zespołu hypereozynofilowego. Acta Haematologica Polonica 2004; 35: 63-69. 17. Więsik-Szewczyk E, Mielnik P, Chwalińska-Sadowska H. Różnorodność obrazu klinicznego zespołu Churga-Strauss. Obserwacje własne. Reumatologia 2004; 42: 536-544. 18. Rozwodowska M., Rozwodowska M., Świątkiewicz I i wsp. Zespół Churga-Strauss. Folia Cardiol 2005; 12: 394-402.