Pachydermoperiostosis, znana również pod nazwą zespołu Touraine’a-Solente’a-Gole’a lub jako idiopatyczna przerostowa osteoartropatia, po raz pierwszy została opisana przez Friedricha w 1868 r. [1]. Choroba ta jest zaliczana do grupy przerostowych osteo- artropatii. W przeciwieństwie do wtórnych osteoartropatii, które są związane głównie z obecnością nowotworów klatki piersiowej lub ropni płuc, jest chorobą o pierwotnie nieznanej przyczynie [1]. W etiologii rozważa się udział różnorodnych czynników, takich jak czynniki genetyczne, anomalie aktywności fibroblastów, zmiany obwodowego przepływu naczyniowego [2]. W 30–50% przypadków obserwuje się rodzinne występowanie tej choroby, o niejednakowym nasileniu u poszczególnych jej członków [1, 3]. Pachydermoperiostosis występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet [1, 4], u których z reguły jest również słabiej wyrażona [5, 6]. Typowe zmiany chorobowe pojawiają się zwykle w okresie dojrzewania, ale opisywane są również przypadki wcześniejszego, jak i późniejszego jej ujawnienia się [1]. W większości choroba przebiega łagodnie, a ewolucja zmian kończy się zwykle wraz z osiągnięciem dojrzałości płciowej [1]. Najczęściej spotykane objawy kliniczne dotyczą skóry i kości, ale u niektórych pacjentów może być zajęty także przewód pokarmowy (polipy młodzieńcze, przerost fałdów błony śluzowej żołądka, owrzodzenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, nowotwory żołądka), może pojawiać się anemia [7, 8], zaćma [9], inne nowotwory [3, 8], a także choroba Crohna [10]. Zmiany skórne to przede wszystkim pogrubienie skóry, zwłaszcza rysów twarzy. Poprzeczne zmarszczki na czole i głębokie fałdy nosowo-wargowe nadają twarzy przedwcześnie postarzały wygląd. Skóra jest tłusta, występuje łojotok wskutek znacznego rozrostu gruczołów łojowych, otwarte pory wypełnione są masami łojowymi (ryc. 1.) [3, 5]. Na skutek przerostu skóry powiek może dochodzić do ich opadnięcia, które w ciężkich przypadkach powoduje upośledzenie widzenia [5]. Podobnemu pogrubieniu ulega skóra pokrywająca czaszkę, która, układając się w równoległe fałdy lub wirowo, przypomina zakręty mózgu i z tego powodu nazywana jest skórą krętą ciemienia cutis verticis grata lub bulldog scalp [1]. Badanie mikroskopowe skóry ukazuje rozrost tkanki łącznej i włókien elastycznych, ale także przydatków, zwłaszcza gruczołów potowych i łojowych [1]. Włókna kolagenowe są grube, a elastyczne pofragmentowane i zredukowane w niektórych obszarach. Ilość substancji podstawowej jest zwiększona. Widoczny jest również miejscami okołonaczyniowy i okołomieszkowy naciek limfocytarny [11]. Naskórek może być normalny bądź wykazywać hiper- lub parakeratozę. Cebulki włosowe są hiperplastyczne [1, 5]. Podskórna tkanka tłuszczowa wykazuje rozplem ze stwardnieniem fibroblastów [1]. Próbki skóry pozornie niezmienionej wykazują podobne zmiany, ale o mniejszym nasileniu [11]. Zmieniona owłosiona skóra głowy histologicznie przedstawia się jako przewlekłe zapalenie hiperplastyczne z rozrostem cebulek włosowych i gruczołów łojowych [1]. Badanie mikroskopem elektronowym wykazuje w pogrubiałej skórze większą liczbę fibroblastów z widocznym szorstkim retikulum endoplazmatycznym oraz degenerację włókien kolagenowych i elastycznych [11]. Zmiany kostne są różnorodne, zwykle dotyczą kilku kości, ale w ciężkich przypadkach mogą zajmować cały szkielet. Najczęściej lokalizują się w obrębie palców rąk i stóp. Pojawiają się wtedy tzw. palce pałeczkowate (ryc. 2.), które mogą przyjmować bulwiasty, nawet groteskowy wygląd wskutek rozrostu tkanek miękkich pomiędzy macierzą paznokcia a paliczkiem dystalnym, który jednak nie przekracza dystalnego stawu międzypaliczkowego [5, 12]. Końcowe paliczki mogą być zajęte, dochodzi w nich wtedy do zmian atroficznych (ryc. 3.) lub przybierają kształt osełkowaty – ołówkowaty burr formation [5]. Poza tymi zmianami obserwuje się także cylindryczne zgrubienia kończyn górnych, ramion i dolnych, dotyczące zarówno kości, jak i tkanek miękkich [1, 5]. Zdjęcia RTG kończyn długich, śródręcza i śródstopia oraz paliczków pokazują symetryczne nieregularne kostnienie okostnej, powiększające obwód kości, ale niezmieniające ich kształtu (ryc. 4.). Typowo zajęta jest 1/3 dalsza kości strzałkowej, piszczelowej, promieniowej i łokciowej [1, 9]. Zmiany w kręgosłupie mogą występować pod postacią dyskopatii, zwężenia otworów międzykręgowych, kostnienia więzadeł i wyrośli kostnych [3]. Zmiany kostne, choć najwyraźniej są wyrażone w kościach długich, mogą występować również w kościach płaskich [13]. Linia zewnętrzna nowo tworzonej kości jest nierówna [1]. Zmiany mogą dotyczyć również obojczyka, rzepki i kości miednicy [5]. Harbison i Nice [4] opisali czworo chorych na pachydermoperiostosis z powiększonymi zatokami czołowymi. Nieregularne pogrubienie jest związane z tworzeniem osteofitów. W ciężkich przypadkach dochodzi do kostnienia więzadeł i ścięgien, co prowadzi do zarośnięcia stawów, nawet w obrębie kręgosłupa. Przekroje poprzeczne kości ukazują beleczki szorstkie. Badanie mikroskopowe w ostrej fazie choroby pokazuje proliferację okostnej z naciekiem ogniskowym okrągłych komórek. Nowo powstała kość jest cienka i złożona z luźno ułożonych, głównie promieniście, beleczek, a także dobrze unaczyniona przez tętnice, których ściana jest pogrubiała wskutek przerostu warstwy mięśniowej. Z czasem architektura zmienia się w gęstą z koncentrycznym lammelarnym ułożeniem [1]. Choroba przebiega zwykle bez objawów podmiotowych, chociaż może występować nadmierne pocenie, zwłaszcza rąk i stóp, nagłe zaczerwienienie lub blednięcie skóry. Niekiedy w aktywnej fazie choroby pojawiają się bóle kości i stawów bądź niespecyficzne bóle nerwowo-mięśniowe [1, 5, 6]. Cantatore i wsp. [14] opisali kilku pacjentów z pachydermoperiostosis i zespołem cieśni kanału nadgarstka, który jest wynikiem zwężenia kanału nadgarstka wskutek poszerzenia dystalnego odcinka kości promieniowej. Ze względu na zmiany kliniczne obserwowane u pacjentów wyróżnia się 3 typy choroby:
• typ pełny,
• typ niepełny: występują zmiany kostne i skórne oprócz cutis verticis grata,
• forme fruste: jedna lub kilka zmian skórnych bez zmian kostnych lub z minimalnymi zmianami [3].
Ze względu na nieznany patomechanizm powstawania zmian chorobowych w pachydermoperiostosis podejmowane są różnorodne badania dotyczące tej choroby. Sinha i wsp. [6] opisali 4-pokoleniową rodzinę, w której na pachydermoperiostosis chorowało 10 osób. W rodzinie tej występowały małżeństwa krewniacze. Autorzy sugerują autosomalnie recesywne przenoszenie genu i możliwość, że niektóre z badanych przez nich osób są homozygotami, o czym miałoby świadczyć rozszczepienie podniebienia i wada serca u jednego z badanych. Inni autorzy przyczynę choroby upatrują raczej w dziedziczeniu autosomalnym dominującym z niepełną penetracją genu [5, 15]. Rimoin [5] w wykonanych badaniach arteriograficznych tętnicy ramiennej i udowej u 2 pacjentów z pachydermoperiostosis wykazał leniwy i kręty przepływ z segmentowym zwężeniem, co może być wynikiem obserwowanego mikroskopowo przerostu błony środkowej tętnic. Zmiany te wykazywały podobieństwo do widzianych w zapaleniu wielu tętnic i zakrzepowo-zarostowym zapaleniu naczyń. Hadayati i wsp. [9] opisali przypadek pacjentki z typowymi klinicznymi cechami pachydermoperiostosis, u której na zdjęciach RTG dłoni i stóp była widoczna resorpcja dystalnych paliczków, co autorzy wiążą ze zmniejszeniem przepływu obwodowego krwi wcześniej obserwowanego przez innych badaczy u chorych z tą jednostką chorobową. Redukcja tego przepływu, jak sugerują autorzy, może być związana nie tylko z pogrubieniem warstwy mięśniowej tętniczek, ale też może być wynikiem zwiększonego ciśnienia wywieranego przez przerośniętą tkankę łączną na drobne naczynia. Bianchi i wsp. [2] oceniając u pacjenta z niepełną formą pachydermoperiostosis receptor naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGF-R) i receptor dla steroidowych hormonów płciowych (sex hormone steroid receptors – SR) w zmienionej skórze i wydzielanie z moczem EGF, wykazali wysoki poziom jądrowych receptorów steroidowych oraz podwyższony poziom cytoplazmatycznych receptorów estrogenowych. Autorzy stwierdzili ponadto zwiększone wydalanie z moczem EGF. Sugerują, że zwiększona wrażliwość tkanek na krążące hormony płciowe może powodować wzmożoną produkcję i wydalanie EGF/TGF-α (transforming growth factor α – transformujący czynnik wzrostu α), co może być jednym z czynników powodujących rozrost tkanek. Potwierdzeniem udziału hormonów steroidowych w powstawaniu zmian chorobowych są obserwacje Meade’a i wsp. [16], którzy opisali przypadek pacjenta z pachydermoperiostosis leczonego skutecznie tamoksifenem z powodu bólu stawów. Podejmowano również skuteczne próby zmniejszenia łojotoku w tej chorobie za pomocą isotretinoiny, która wykazuje również działanie zmniejszające ilość prokolagenu [17]. W badaniach Oikarinen i wsp. [11] markery syntezy i degradacji kolagenu nie różniły się od normy u badanych chorych. Nie zauważono również podwyższonego poziomu mRNA dla kolagenu typu I ani zmienionych poziomów prokolagenu w surowicy, co przemawia za tym, że w przebiegu choroby dochodzi raczej do nadprodukcji białek niż kolagenu. Zanotowano natomiast podwyższony poziom osteokalcyny, markera osteoblastów, w przeciwieństwie do badanego markera osteoklastów, którego poziom jest niezmieniony, co może świadczyć o wzmożonej aktywności osteoblastów. Rozpoznanie różnicowe dotyczy w zależności od objawów przede wszystkim wtórnej postaci osteoartropatii, akromegalii, choroby Pageta, periostozy we wrodzonej postaci kiły, zespołu Marfana, reumatoidalnego zapalenia stawów i trądu [1]. Zarówno palce pałeczkowate, jak i cutis verticis grata mogą występować niezależnie od pachydermoperiostosis, przy czym idiopatyczne zmiany na skórze głowy muszą być odróżnione od zmian pojawiających się w przypadku przewlekłego zapalenia, a także od identycznych zmian pojawiających się niekiedy w przebiegu akromegalii [1]. Cutis verticis grata jest częstą anomalią u osób z plemion Andów Peruwiańskich [1]. Palce pałeczkowate mogą być łagodną chorobą dziedziczną, ale też efektem nowotworów, infekcji czy chorób naczyniowych [12]. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić również zespół SAPHO (synovitis – acne – pustulosis – hyperostosis – osteitis = zapalenie błony maziowej – trądzik – krostkowica – hiperostoza – zapalenie kości). Jest to nazwa używana dla określenia seronegatywnego zespołu ze zmianami kostno-stawowymi oraz z różnorodnymi objawami skórnymi, opisanego po raz pierwszy w 1987 r. Do objawów podmiotowych w tym zespole należy ból, niekiedy bardzo silny [18–20]. Zajęcie kości dotyczy jednak najczęściej klatki piersiowej (mostek, obojczyk, staw mostkowo-obojczykowy), a także stawów krzyżowo-biodrowych (nawet do 40% chorych) i kości długich, a nawet żuchwy. Zmiany kostne występują w postaci hiperostozy, aseptycznego zapalenie kości i szpiku oraz zapalenia stawów. U większość pacjentów stwierdza się zapalenie błony maziowej [18, 20, 21]. Zmiany dotyczące skóry mogą pojawiać się jednocześnie ze zmianami kostnymi, ale mogą pojawiać się wiele lat później [20]. Występują pod postacią krostkowicy, trądziku skupionego lub piorunującego, ropnego zapalenia gruczołów potowych, łuszczycy krostkowej, rozwarstwiającego zapalenia tkanki podskórnej czaszki, zespołu Sweeta lub zespołu Sneddon-Wilkinson [18]. Leczenie pachydermoperiostosis jest mało skuteczne i polega głównie na zmniejszeniu dolegliwości związanych z odpowiednimi objawami chorobowymi. W przypadku zmian skórnych dobre efekty uzyskiwano, stosując pochodne kwasu witaminy A, dolegliwości stawowe zmniejszają się po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych. Pozostałe zmiany chorobowe związane z zaburzeniami genetycznymi najczęściej nie oddziałują na leczenie [17].
Piśmiennictwo
1. Vogl A, Goldfisher S. Pachydermoperiostosis. Am J Med 1962; 33: 166-87. 2. Bianchi L, Lubrano C, Carrozzo AM, et al. Pachydermoperiostosis: study of epidermal growth factor and steroid receptors. Br J Dermatol 1995, 132: 123-33. 3. Bhaskaran K, Shetty RR, Bhat AK. Pachydermoperiostosis: Three case reports. J Orthop Surg 2001; 9: 61-7. 4. Harbison JB, Nice CM Jr. Familial pachydermoperiostosis presenting as an acromegaly-like syndrome. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1971; 112: 532-6. 5. Rimoin DL. Pachydermoperiostosis (idiopatic clubbing and periostosis) Genetic and Physiologic Considerations. New Engl J Med 1965; 272: 923-31. 6. Sinha GP, Curtis P, Haigh D, et al. Pachydermoperiostosis in childhood. Br J Rheumatol 1997; 36: 1224-8. 7. Venencie PY, Boffa GA, Delmas PD, et al. Pachydermoperiostosis with gastric hypertrophy, anemia, and increased serum bone Gla-protein levels. Arch Dermatol 1988; 124: 1831-4. 8. Ikeda F, Okada H, Mizuno M, et al. Pachydermoperiostosis associated with juvenile polyps of the stomach and gastric adenocarcinoma. J Gastroenterol 2004; 39: 370-1. 9. Hadayati H, Barmada R, Skosey JL. Acrolysis in pachydermoperiostosis. Arch Intern Med 1980; 140: 1087-8. 10. Shim YW, Suh JS. Primary hypertrophic osteoarthropathy accompanied by Chron’s disease: A case report. Yonsei Med J 1997; 38: 319-22. 11. Oikarinen A, Palatsi R, Kylmäniemi M, et al. Pachydermoperiostosis: Analysis of the connective tissue abnormality in one family. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 947-53. 12. Myers KA, Farguhar DR. Does the patient have clubbing? JAMA 2001, 286: 341-8. 13. Jajic Z, Jajic I. Radiological changes of short and flat bones in primary hypertrophic osteoarthropathy. Ann Rheum Dis 1998; 57: 747-8. 14. Cantatore FP, Acquista CA, Pipitone V. Neurological disturbances in a rare primary osteoarthropathy. Postgrad Med J 1999; 75: 115-7. 15. Martinez-Lavin M, Pineda C, Valdez T, et al. Primary hypertrophic osteoarthropathy. Semin Arthritis Rheum 1988; 17: 156-62. 16. Meade H, Kumagai K, Konishi F, et al. Succesful treatment of arthralgiswith tamoxifen citrate in a patient with pachydermoperiostosis. Rheumatology 2000; 39: 1158-9. 17. Park YK, Kim HJ, Chung KY. Pachydermoperiostosis: trial with isotretinoin. Yonsei Med J 1988; 29: 204-7. 18. Gmyrec R, Grossman ME, Rudin D, et al. Sapho syndrome: Report of three cases and review of the literature. Cutis 1999; 64: 253-60. 19. Iqubal M, Kolodney MS: Acne fulminans with synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis (SAPHO) syndrome treated with infliximab. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 118-20. 20. Suci SY, Taquch A, Tonimoto K. Diagnostic points and possible origen of osteomyelitis in synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis syndrome: a radiographic study of 77 mandibular osteomyelitis cases. Rheumatology 2003; 42: 1399-404. 21. Amital H, Applbaum YH, Aamar S, et al. SAPHO syndrome treated with pamidronate: an open-label study of 10 patients. Rheumatology 2004; 43: 658-61.
