eISSN: 2299-0046
ISSN: 1642-395X
Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Journal's reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
SCImago Journal & Country Rank
1/2008
vol. 25
 
Share:
Share:
more
 
 

Case report
Skin melanoma associated with chronic lymphocytic leukaemia. Case report

Michał Sobjanek
,
Aneta Szczerkowska-Dobosz
,
Andrzej Mital
,
Rafał Pęksa
,
Jacek Toboła
,
Adam Włodarkiewicz

Post Dermatol Alergol 2008; XXV, 1: 38–42
Online publish date: 2008/02/19
Article file
- czerniak.pdf  [0.25 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Przewlekła białaczka limfatyczna (ang. chronic lymphocytic leukaemia – CLL) jest schorzeniem limfoproliferacyjnym, należącym do grupy chłoniaków nieziarniczych (ang. non-Hodgkin lymphoma – NHL) o mniejszej złośliwości. Stanowi ok. 25% białaczek występujących w populacji europejskiej, jest także jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów. Istotą CLL jest klonalny rozrost limfocytów B, w przebiegu którego dochodzi do upośledzenia zarówno humoralnej, jak i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Może występować w każdym wieku, jednak wyraźny wzrost zachorowań obserwuje się po 40. roku życia. Występowanie CLL u osób po 70. roku życia ocenia się na 50 przypadków na 100 tys. osób w ciągu roku [1–3]. Co roku odnotowuje się 4–5-procentowy wzrost liczby zachorowań na NHL, którego nie można wytłumaczyć częstszym występowaniem nabytych niedoborów odporności (AIDS), immunosupresji jatrogennej czy wprowadzeniem do praktyki klinicznej coraz doskonalszych instrumentów diagnostycznych [2, 4]. Chorzy z CLL/NHL mają wyższe niż w populacji ogólnej ryzyko rozwoju innych nowotworów, takich jak rak płuca, sutka, pęcherza moczowego, tarczycy, trzustki, nerki, ośrodkowego układu nerwowego, chłoniaków Hodgkina. W tej grupie pacjentów notuje się także większą częstość zachorowań na nieczerniakowe nowotwory skóry (ang. non-melanotic skin carcinoma – NMSC) i czerniaka skóry (ang. cutaneous melanoma – CM). Obserwacje kliniczne wskazują, że CLL wpływa w istotny sposób na przebieg i rokowanie nowotworów skóry [4–9]. Autorzy prezentują przypadek chorego na przewlekłą białaczkę limfatyczną, u którego po 3 latach choroby rozwinął się czerniak skóry o niekorzystnym przebiegu.
Opis przypadku
Mężczyznę, lat 61 (II fototyp skóry wg Fitzpatricka), skierowano w marcu 2003 r. do Poradni Hematologicznej Akademii Medycznej w Gdańsku w celu diagnostyki podwyższonej leukocytozy (WBC – 34 G/l, Hb –16,1, PLT – 231 G/l), z przewagą limfocytów w rozmazie mikroskopowym. Na podstawie obrazu krwi obwodowej, immunofenotypizacji krwi i szpiku, badania trepanobioptatu szpiku rozpoznano przewlekłą białaczkę limfocytową, B-komórkową w stopniu zaawansowania Rai I. Wywiad rodzinny w kierunku NHL i innych nowotworów był negatywny. Po 2 latach obserwacji z powodu progresji choroby, objawiającej się wzrostem limfocytozy oraz masywną limfadenopatią, włączono leczenie cytostatyczne. Podano 3 kursy chemioterapii wg schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid). Terapia powikłana była hemolizą o podłożu autoimmunologicznym, ze spadkiem stężenia hemoglobiny do 4 g/dl. Zastosowano immunoglobuliny, winkrystynę, metyloprednizolon i cyklofosfamid, uzyskując poprawę parametrów układu czerwonokrwinkowego. Wobec utrzymującego się dodatniego odczynu Coombsa i cech przewlekłej hemolizy, zdecydowano o kontynuacji leczenia immunosupresyjnego za pomocą małych dawek glikokortykosteroidów oraz cyklosporyny A. Leczenie to prowadzono przez 8 mies. Po półrocznej przerwie w terapii immunosupresyjnej ponownie doszło do pojawienia się jawnej klinicznie hemolizy, jednak bez cech progresji choroby podstawowej. Powrócono do terapii cyklosporyną A, uzyskując zahamowanie hemolizy. W czerwcu 2006 r., w Klinice Chirurgii Onkologicznej Akademii Medycznej w Gdańsku, wycięto zmianę barwnikową skóry pleców, klinicznie budzącą podejrzenie czerniaka. Na podstawie badania histopatologicznego rozpoznano czerniaka skóry o głębokości nacieku IV wg Clarka (ryc. 1.). Jednocześnie usunięto węzły chłonne pachowe. W jednym z węzłów chłonnych, białaczkowo zmienionych, stwierdzono komórki czerniaka (ryc. 2.). W morfologii krwi obwodowej nie obserwowano wzrostu limfocytozy, ale w badaniu przedmiotowym i badaniach obrazowych wykazano progresję zmian węzłowych. Wobec braku możliwości jednoznacznego zróżnicowania charakteru powiększonych węzłów chłonnych (przerzuty czerniaka, CLL) nie podjęto leczenia onkologicznego czerniaka. W styczniu 2007 r. z powodu progresji, przejawiającej się limfadenopatią, pogorszeniem parametrów morfologii oraz naciekiem szpiku komórkami układu chłonnego, zdecydowano o podaniu 1 cyklu chemioterapii – fludarabiny doustnie. Nie spowodowało to poprawy klinicznej, pojawiły się cechy hemolizy, co wymagało ponownego zwiększenia dawki cyklosporyny. W marcu 2007 r. w obrębie tkanki podskórnej klatki piersiowej, pleców i powłok brzusznych pojawiły się liczne spoiste, przesuwalne guzki o średnicy ok. 1 cm, pokryte niezmienioną skórą (ryc. 3.). Wycięty w całości guzek z okolicy brzucha histopatologicznie opisano jako węzeł chłonny tkanki podskórnej z przerzutami czerniaka (ryc. 4.). Odstąpiono od dalszej terapii CLL. Stosowano wyłącznie leczenie substytucyjne i paliatywne. W kwietniu 2007 r. chory zmarł.
Omówienie
Dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują na wyższą w stosunku do populacji ogólnej liczbę zachorowań na nowotwory u chorych z chłoniakami nieziarniczymi. Opisano współistnienie NHL z rakiem wargi, języka, trzustki, pęcherza moczowego, tarczycy i mięsakami tkanek miękkich, rakiem płuca, sutka, trzustki, nerki, nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, ziarnicą złośliwą [5–9]. Obserwacje kliniczne wskazują, że u chorych z NHL odnotowuje się znamiennie wyższe ryzyko zachorowania na nowotwory niemelanocytowe i czerniaka skóry [1, 9, 10]. Względne ryzyko zachorowania na czerniaka chorych z NHL mieści się w granicach od 3,1 w materiale Adamiego i wsp. [1] do 10,5 w analizach Berga [11] (tab. 1.). Badania wskazują ponadto, że ryzyko powstania CM u chorych z NHL jest wyższe u mężczyzn i rośnie wraz z ich wiekiem. Obserwacje wskazują także, że u pacjentów z czerniakiem skóry istnieje wyższe ryzyko rozwoju NHL. W badaniach Riouiego i wsp. chłoniaki nieziarnicze stanowiły najczęstsze choroby rozrostowe w analizowanej populacji z rozpoznanym czerniakiem skóry. Dane epidemiologiczne pokazują podobny stały wzrost liczby zachorowań na NHL/CLL i CM, co w powiązaniu ze statystycznie częstszym współwystępowaniem tych nowotworów może sugerować wspólne drogi patogenetyczne tych chorób [10]. Współczesne hipotezy koncentrują się wokół wpływu promieniowania UV oraz immunosupresji. Pozytywną korelację między promieniowaniem UV a ryzykiem rozwoju chłoniaków nieziarniczych wykazano w kilku badaniach. Adami i wsp. [12] stwierdzili wyższą liczbę zachorowań na NHL w południowych rejonach Szwecji w porównaniu z liczbą w mniej nasłonecznionej północy kraju. Podobne wyniki otrzymał Bentham i wsp. [13], porównując występowanie NHL w Anglii i Walii. Udział promieniowania UV w patogenezie CM i NMSC jest obecnie niepodważalny. W wyniku przewlekłej ekspozycji na UV dochodzi w skórze do nakładania się 2 zjawisk – uszkodzenia i mutacji komórkowego DNA (zwłaszcza w obrębie antyonkogenu p53) oraz immunosupresji. Mechanizm immunosupresyjnego działania promieniowania UV nie jest w pełni poznany, chociaż wiadomo, że upośledza ono czynność komórek Langerhansa oraz wpływa pobudzająco na limfocyty T-supresorowe [14]. Przewlekła immunosupresja jest potwierdzonym czynnikiem ryzyka rozwoju NHL, CM oraz NMSC. Wzrost liczby zachorowań na CM obserwuje się u chorych na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze, po przeszczepach narządów, poddanych przewlekłej immunosupresji oraz u osób z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności [15]. Defekt humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej w przebiegu CLL warunkuje najprawdopodobniej upośledzenie odpowiedzi przeciwnowotworowej. W przebiegu CLL dochodzi bowiem do zwiększenia liczby limfocytów B, z równoczesnym upośledzeniem ich funkcji. Na powierzchni komórek obserwuje się zaburzenie ekspresji receptora CD40, którego związanie z ligandem CD154 obecnym na pobudzonych limfocytach Th jest niezbędne do produkcji immunoglobulin. U chorych z chłoniakami wykazano przetrwałą aktywność limfocytów T-supresorowych, odpowiedzialnych za regulacje odpowiedzi immunologicznej [2, 3]. Podobne obserwacje dotyczą pacjentów z czerniakiem, u których pod wpływem skutecznego leczenia opisana aktywność znikała [16]. Chemioterapia stosowana w leczeniu chłoniaków nieziarniczych jest niewątpliwym czynnikiem zwiększającym ryzyko powstania nowotworów wtórnych. Leki alkilujące – chlorambucyl i cyklofosfamid – wpływają na wzrost ryzyka ostrej białaczki szpikowej. Istnieją doniesienia o wzroście liczby zachorowań na nowotwory skóry oraz agresywniejszym ich przebiegu podczas leczenia analogiem puryn – fludarabiną [14]. Fludarabina wywołuje limfopenię, wpływając głównie na zaburzenie funkcji limfocytów T, kluczowych komórek w procesie odpowiedzi przeciwnowotworowej w skórze. Znane jest ryzyko transformacji nowotworowej w trakcie terapii cyklosporyną A. Mechanizm działania tego leku polega na hamującym wpływie na limfocyty T, zmniejszeniu wytwarzania cytokin (IL-1, IL-2, IL-8, TNF-α), upośledzeniu funkcji komórek Langerhansa oraz zmniejszeniu liczby limfocytów T w skórze [17–19]. W prowokacji powstania czerniaka skóry u opisywanego chorego nie można wykluczyć wpływu zarówno przewlekłego promieniowania UV, jak i chemioterapii stosowanej w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej. Mimo że chory negował nadmierne korzystanie z naturalnych i sztucznych źródeł światła UV oraz incydenty oparzeń posłonecznych, jego typ skóry (II fototyp skóry wg Fitzpatricka) stanowił czynnik ryzyka CM, zwiększony stosowaną terapią (cyklofosfamid, fludarabina i cyklosporyna A). Niektórzy autorzy wskazują na rolę czynników genetycznych w etiopatogenezie czerniaka i NHL. W sporadycznie i rodzinnie występującym czerniaku oraz w wielu białaczkach i chłoniakach opisano mutacje genu CDNK2 zlokalizowanego na chromosomie 9p21 [20–22]. W badaniach molekularnych wykazano, że u niektórych chorych z CLL dochodzi do inaktywacji genu supresji nowotworów p53, którego produkt odgrywa rolę w przypadku uszkodzenia DNA, indukując eliminacje zmutowanej komórki na drodze apoptozy [2]. Współistnienie raków skóry z NHL/CLL wpływa w istotny sposób na ich przebieg choroby oraz rokowanie. Kaplan i wsp. [23] zwracają uwagę na agresywniejszy przebieg NMSC oraz wyższe odsetki wznów miejscowych, przerzutów odległych oraz zgonów. Mehrany i wsp. [24] oceniając wyniki leczenia raka podstawnokomórkowego za pomocą chirurgii mikrograficznej Mohsa u pacjentów z CLL, wykazali wznowy miejscowe u 22% chorych, tj. aż 14 razy częściej niż w grupie kontrolnej. Miejscowe zaawansowanie oraz podtypy histopatologiczne w obu grupach nie wykazały różnic. Obserwacje te znalazły potwierdzenie w innym doniesieniu [25]. Nieliczne prace dotyczą związku poszczególnych typów histologicznych czerniaka u chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną. Ich wyniki wskazują, że czerniak skóry towarzyszący NHL charakteryzuje się większą grubością nacieku oraz gorszym rokowaniem [26]. Przedstawiony przypadek pacjenta z przewlekłą białaczką limfatyczną, u którego rozwinął się czerniak skóry z przerzutami do powłok brzusznych, potwierdza obserwacje dotyczące zwiększonego ryzyka transformacji nowotworowej u chorych z chłoniakami nieziarniczymi, wskazuje także na konieczność profilaktyki przeciw nowotworom skóry u każdego z rozpoznanym NHL, polegającej na edukacji, samokontroli, stosowaniu fotoprotekcji i okresowej kontroli dermatologicznej [9, 17].
Piśmiennictwo
1. Adami J, Frisch M, Yuen J, et al. Evidence of an association between non-Hodgkin lymphoma and skin cancer. BMJ 1995; 310: 1491-5. 2. Hołowiecki J. Choroby układu limfocytowego. W: Interna. Januszewicz W, Kokot F (red). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002; 778-885. 3. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Hematol 2000; 7: 223-34. 4. Brennan P, Coates B, Armstrong B, et al. Second primary neoplasms following non-Hodgkin’s lymphoma in New South Wales, Australia. Br J Cancer 2000; 82: 1344-7. 5. Mellemgaard A, Geisler CH, Strom HH. Risk of kidney cancer and other secondo solid malignancies in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 1994; 53: 218-22. 6. Kyasa MJ, Hazlett L, Parrish RS, et al. Veterans with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) hale markedly increased rate of second malignancy, which is the most common cause of death. Leuk Lymphoma 2004; 45: 507-13. 7. Travis LB, Curtis RE, Hankey BF, Fraumeni JF Jr. Second cancers in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1422-7. 8. Manusow D, Weinerman BH. Subsequent neoplasia in chronic lymphocytic leukemia. JAMA 1975; 232: 267-9. 9. Hu S, Federman DG, Ma F, Kirsner RS. Skin cancer and non-Hodgkin’s lymphoma: examining the link. Dermatol Surg 2005; 31: 76-82. 10. McKenna DB, Stockton D, Brewster DH, Doherty VR. Evidence for an association between cutaneous malignant melanoma and lymphoid malignancy: a population-based retrospective cohort study in Scotland. Br J Cancer 2003; 88: 74-8. 11. Berg JW. The incidence of multiple primary cancers. Development of further cancers in patients with lymphomas, leukemias and myeloma. J Natl Cancer 1967; 38: 741-52. 12. Adami J, Grindley G, Nyren O, et al. Sunlight and non-Hodgkin lymphoma: a population-based cohort study in Sweden. Int J Cancer 1999; 80: 641-5. 13. Bentham G. Association between incidence of non-Hodgkin’s lymphoma and solar ultraviolet radiation in England and Wales. BMJ 1996; 312: 1128-31. 14. Majewski S. Układ odpornościowy skóry. Alergia 2003; 3: 45-8. 15. McKenna DB, Doherty VR, McLaren KM, Hunter JA. Malignant melanoma and lymphoproliferative malignancy: is there a shared aetiology. Br J Dermatol 2000; 143: 171-3. 16. Werkmeister J, McCarthy, Hersey P. Suppressor cell activity in melanoma patients. I. Relation to tumour growth and immunoglobulin levels in vivo. Int J Cancer 1981; 28: 1-9. 17. Otley CC. Non-Hodgkin lymphoma and skin cancer: a dangerous combination. Australas J Dermatol 2006; 47: 231-6. 18. Wiernik PH. Second neoplasms in patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol 2004; 5: 215-23. 19. Rashid K, Ng R, Mastan A, et al. Accelerated growth of skin carcinoma following fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2005; 46: 1051-5. 20. Healy E, Sikkink S, Rees JL. Infrequent mutations of p16INK4 in sporadic melanoma. J Invest Dermatol 1996; 107: 318-21. 21. Ogawa S, Hirano N, Sato N, et al. Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-inhibitor (p16) in human leukaemias. Blood 1994; 84: 2431-5. 22. Riou JP, Ariyan S, Brandow KR, Fielding LP. The association between melanoma, lymphoma, and other primary neoplasms. Arch Surg 1995; 130: 1056-61. 23. Kaplan AL, Cook JL. Cutaneous squamous cell carcinoma in patients with chronic lymphocytic leukemia. Skinmed 2005; 4: 300-4. 24. Mehrany K, Weenig RH, Pittelkow MR, et al. High recurrence rates of basal cell carcinoma after Mohs surgery in patients with chronic lymphocytic leukemia. Arch Dermatol 2004; 140: 985-8. 25. Mehrany K, Weenig RH, Pittelkow MR, et al. High recurrence rates of squamous cell carcinoma after Mohs’ surgery in patients with chronic lymphocytic leukemia. Dermatol Surg 2005; 31: 38-42. 26. Tucker MA, Misfeldt D, Coleman CN, et al. Cutaneous malignant melanoma after Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1985; 102: 37-41. 27. Hall P, Rosendahl I, Mattsson A, Einhorn S. Non-Hodgkin’s lymphoma and skin malignancies-shared etiology? Int J Cancer 1995; 62: 519-22. 28. Levi F, Randimbison L, Te VC, La Vecchia C. Non-Hodgkin’s lymphomas, chronic lymphocytic leukemias and skin cancers. Br J Cancer 1996; 74: 1847-50. 29. Goggins WB, Finkelstein DM, Tsao H. Evidence for an association between cutaneous melanoma and non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001; 91: 874-80. 30. Swerdlow AJ, Storm HH, Sasieni PD. Risks of second primary malignancy in patients with cutaneous and ocular melanoma in Denmark, 1943-1989. Int J Cancer 1995; 61: 773-9.
Copyright: © 2008 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe