en POLSKI
eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank


 
3/2007
vol. 45
 
Share:
Share:
more
 
 

Early sicca syndrome diagnosis in systemic lupus erythematosus

Małgorzata Rotbart-Fiedor
,
Małgorzata Wisłowska

Reumatologia 2007; 45, 3: 120–125
Online publish date: 2007/07/02
Article file
- Wczesne.pdf  [0.08 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp

Zespół Sjögrena (ZS) lub zespół suchości to układowa choroba autoimmunologiczna, zajmująca gruczoły wydzielania zewnętrznego. Objawem zespołu jest powiększenie ślinianek przyusznych oraz gruczołów łzowych, z suchością błon śluzowych – w jamie ustnej (xerostomia) i spojówek oczu (xeropthalmia) [1]. Zanik wydzielniczej funkcji gruczołów prowadzi do objawów suchych oczu [2] oraz pojawienia się keratoconjunctivitis sicca i xerostomia [2].
Zespół Sjögrena występuje w dwóch postaciach – pierwotnej i wtórnej. W pierwotnym ZS od czasu pojawienia się pierwszych dolegliwości do czasu ustalenia prawidłowego rozpoznania mija średnio 7–9 lat [3].
Wtórny ZS jest rozpoznawany w przypadku, gdy objawom suchości towarzyszy inna układowa choroba tkanki łącznej, przede wszystkim reumatoidalne zapalenie stawów, lecz także toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe, mieszana choroba tkanki łącznej lub guzkowe zapalenie tętnic [4, 5]. Może również występować w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych [3, 6, 7].
Zespół Sjögrena jest drugą co do częstości występowania chorobą z kręgu układowych chorób tkanki łącznej po RZS, a przed TRU. Na ZS zapadają przeważnie kobiety w średnim wieku (w stosunku 9:1 kobiet do mężczyzn), w 4. lub 5. dekadzie życia (początek głównie między 35.–55. rokiem życia), u dzieci ZS jest rzadko spotykany.
Zespół Sjögrena charakteryzuje się limfocytarnymi naciekami w obrębie gruczołów wydzielania zewnętrznego, którym towarzyszy wzmożona aktywność limfocytów B, czego następstwem jest wytwarzanie autoprzeciwciał. Markerami ZS są autoprzeciwciała SS-A/Ro i SS-B/La. Biopsja wargowych gruczołów ślinowych wykazująca patologiczne ogniskowe nacieki limfocytarne pozwala ustalić rozpoznanie. Biopsja małych ślinianek dolnej wargi i stwierdzenie na powierzchni 4 mm2 50 limfocytów ma wartość diagnostyczną [8].
Małe gruczoły ślinowe (wargi i podniebienia) wydają się najlepszym narządem do badań w przebiegu ZS, ponieważ zmienione u większości chorych są jednocześnie łatwo dostępne badaniu. Z badań porównawczych wynika, że istnieje znacznego stopnia korelacja między zmianami w dużych i małych gruczołach ślinowych [9].
Klasyczne zmiany morfologiczne w zespole Sjögrena polegają na naciekach z limfocytów i czasem komórek plazmatycznych w gruczołach egzokrynnych, przede wszystkim w śliniankach i gruczołach łzowych. Najwcześniejsze zmiany są umiejscowione wokół przewodów ślinowych w postaci ogniskowych nacieków zapalnych, które w późniejszym okresie stają się coraz bardziej obfite, zajmując w większym stopniu środek niż część obwodową zrazika [10]. W bardziej zaawansowanych zmianach zapalnych cewki wydzielnicze i przewody mogą ulegać zniszczeniu i zastąpieniu przez obfite nacieki limfocytarne i pola włóknienia [10].
Celem pracy była ocena możliwości wprowadzenia wczesnej diagnostyki zespołu suchości u chorych na toczeń rumieniowaty układowy na podstawie badań histopatologicznych bioptatów gruczołów ślinowych wargi dolnej.

Materiał i metody

Do badań kwalifikowano chorych zgłaszających się kolejno do Poradni Reumatologicznej CSK MSWiA z toczniem rumieniowatym układowym, którzy w wywiadzie zgłaszali subiektywne objawy suchości w jamie ustnej, oraz 15 chorych z udokumentowanym pierwotnym zespołem suchości.
Badaniem objęto 2 grupy chorych – grupę I stanowiło 30 chorych na toczeń rumieniowaty układowy (TRU), w tym 28 (93%) kobiet i 2 (7%) mężczyzn, a grupę II (kontrolną) 15 kobiet z pierwotnym zespołem suchości (PZS).
Wiek chorych w czasie badania w grupie I wahał się od 29 do 78 lat, średnio 56 (±12), w grupie II od 21 do 76 lat, średnio 57 (±15). Czas trwania choroby w czasie badania w grupie I wynosił 2–27 lat, średnio 10 (±7), w grupie II 2–30 lat, średnio 12 (±11), natomiast czas wystąpienia objawów suchości wynosił w grupie I 9 lat (±6), a w II 12 lat (±11).
Do grupy I zakwalifikowano tylko tych chorych, którzy spełniali 4 lub więcej kryteriów ARA dla TRU [11].
Do grupy II zaliczono tylko tych chorych, którzy spełniali co najmniej 3 z 4 obiektywnych kryteriów (III, IV, V i VI) amerykańsko-europejskich z 2002 r. [12]. Test Schirmera w badanych grupach wynosił średnio poniżej 9 mm/5 min. Do dalszej analizy zakwalifikowano tylko tych chorych, którzy mieli ujemy wynik badania antygenu HBs i przeciwciał HCV.
W celu potwierdzenia ZS stosowano następujące metody diagnostystyczne:
• test Schirmera – pasek bibuły filtracyjnej zakładano do worka spojówkowego na 5 min; wynik przyjmowano za dodatni, gdy długość paska zwilżonego przez łzy była mniejsza niż 9 mm;
• badanie histopatologiczne – gruczoły ślinowe mniejsze pobierano z niezmienionej błony śluzowej (przedsionka jamy ustnej) wargi dolnej, wycinek utrwalano w formalinie, a skrawki parafinowe barwiono hematoksyliną i eozyną; w badaniu mikroskopowym oceniano liczbę ogniskowych nacieków limfocytarnych w polu o powierzchni 4 mm2 – za ognisko przyjmowano skupienie 50 lub więcej limfocytów, a obecność co najmniej jednego ogniska uznawano za wynik dodatni wg skali Greenspana [8].

Badania kliniczne

Obraz kliniczny oceniano na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego i wyników badań dodatkowych.
Szczegółowo analizowano następujące dane:
• wiek chorych w chwili wystąpienia pierwszych objawów choroby (TRU, PZS),
• kolejność i odstęp czasu pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów TRU a zespołem suchości,
• objawy ogólne, takie jak stany gorączkowe powyżej 38°C, które nie były związane z dodatkową chorobą, osłabienie ogólne, bóle mięśni,
• powiększenie węzłów chłonnych, śledziony i wątroby,
• objawy ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego,
• objawy ze strony poszczególnych układów – oddechowego, krążenia, pokarmowego i moczowego.

Badania laboratoryjne

U wszystkich chorych oznaczano:
• prędkość opadania krwinek czerwonych (OB), skład morfologiczny krwi obwodowej oraz stężenie w surowicy białka całkowitego i jego frakcji, seromukoidu, białka C-reaktywnego (CRP), mocznika, kreatyniny, bilirubiny, aminotransferaz AlAT i AspAT, u niektórych chorych diastazy, wykonano też badanie ogólne moczu,
• wykonano badania serologiczne w celu wykrycia obecności:
– przeciwciał przeciwjądrowych metodą immunofluorescencji pośredniej z użyciem komórek linii Hep-2 jako substratu antygenowego, przyjmując za dodatnie miano ≥1:80,
– przeciwciał przeciw natywnemu DNA (nDNA) metodą immunofluorescencji pośredniej przy użyciu jako substratu wiciowca Crithidia lucillae,
– przeciwciał przeciw RNP metodą hemaglutynacji biernej wg Sharpa, przyjmując za dodatnie miano ≥1:160,
– przeciwciał przeciw Sm metodą hemaglutynacji biernej wg Sharpa, przyjmując za dodatnie miano ≥1:80,
– przeciwciał przeciw SS-A metodą ELISA, przyjmując za dodatni wynik większy niż średnia z grupy dawców + 4 odchylenia standardowe (+4SD),
– przeciwciał przeciw SS-B metodą ELISA, przyjmując za dodatni wynik większy niż średnia z grupy dawców + 4 odchylenia standardowe (+4SD).

Analiza statystyczna

Zmienne dyskretne analizowano za pomocą testów Chi2, stosując metodę statystyczną wg Pearsona. Dla tablic czteropolowych uwzględniano poprawkę Yatesa, a gdy wartość oczekiwana obserwacji w komórce stanowiła mniej niż 5, stosowano dokładny test Fishera.
Zmienne ciągłe badano testem Kołmogorowa-Smirnowa, pod kątem zgodności z rozkładem normalnym. Rozkłady wszystkich analizowanych zmiennych były w większości zgodne z krzywą Gaussa, dlatego uwzględniono różnice między średnimi, stosując test t-Studenta w przypadku 2 porównań i analizą wariancji w przypadku 3 klas. Dla zmiennych ciągłych wyniki badań przedstawiono w postaci średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego.

Wyniki

Wiek zachorowania na TRU wahał się od 14 do 75 lat i wynosił średnio 46±14,4, natomiast wiek, w którym po raz pierwszy wystąpiły objawy suchości, wynosił 17–75 lat, średnio 47,7±13,61. Wiek zachorowania na PZS w grupie II wahał się od 18 do 70 lat i wynosił średnio 44,4±16,7, w tym czasie wystąpiły również pierwsze objawy suchości.
Opóźnienie rozpoznania ZS w stosunku do momentu zachorowania średnio wynosiło w grupie chorych na TRU 7,9±3,7 roku, w PZS – 5,4±8,6 roku.
Powiększenie węzłów chłonnych obserwowano u 57% chorych na TRU i 40% chorych na PZS. Powiększenie wątroby wykazano u 30% pacjentów z grupy TRU, 20% z grupy PZS, natomiast powiększenie śledziony obserwowano tylko u pojedynczych chorych. U blisko połowy (47%) chorych na TRU obserwowano objawy ze strony OUN, co jest znamienne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną. Polineuropatię obwodową stwierdzono u 7% chorych na PZS.
Zmiany w układzie oddechowym, takie jak zapalenie oskrzeli lub płuc bądź cechy włóknienia płuc w badaniu radiologicznym stwierdzono u nielicznych chorych w badanych grupach. Zapalenie opłucnej występowało w grupie TRU w 37%, nadciśnienie tętnicze w 47% przypadków – co jest znamienne statystycznie w porównaniu z 13% w grupie PZS. Zaburzenia przewodzenia i cechy przebytego zawału mięśnia sercowego występowały u pojedynczych chorych.
Średnie wartości parametrów biochemicznych i hematologicznych uzyskane w obu grupach mieściły się w granicach prawidłowych i nie różniły się znamiennie statystycznie między grupami, poza tym, że większy odsetek chorych z liczbą leukocytów poniżej normy obserwowano w grupie chorych na PZS (40%) niż w grupie chorych na TRU (37%).
Nieznacznie podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy zaobserwowano u nielicznych chorych. Proteinurię dobową stwierdzono u 3 chorych.
Hipergammaglobulinemia występowała częściej u chorych z PZS (73%), a w grupie TRU u ok. 50% pacjentów. Przeciwciała przeciwjądrowe stwierdzono u wszystkich chorych na TRU i u 40% chorych na PZS. Przeciwciała przeciw SS-A i SS-B występowały częściej u chorych na PZS: SS-A stwierdzono u 10 pacjentów (67%) i SS-B u 9 (60%). Znamiennie statystycznie rzadziej przeciwciała przeciw SS-A i SS-B występowały w grupie z TRU, odpowiednio SS-A u 8 (27%), a SS-B u 3 (10%) chorych. Przeciwciała przeciw RNP, Sm, nDNA, antykardiolipinowe stwierdzono u pojedynczych chorych na TRU.
Średnie wartości liczby ogniskowych nacieków limfocytarnych z wycinków błony śluzowej wargi dolnej przedstawiały się następująco:
• stwierdzono wyższe wartości (focus score 2,1+0,3) w grupie z PZS, natomiast mniejsze w grupie z TRU (0,6+0,2),
• u 9 chorych na TRU (30%) z subiektywnymi objawami zespołu suchości stwierdzono focus score ≥1.
W grupie chorych na TRU znamiennie częściej obserwowano dodatni wynik SS-A (p<0,001) i SS-B u tych pacjentów, u których wynik badania histopatologicznego był dodatni (odpowiednio: SS-A – 78 vs 5% i SS-B – 33 vs 0%). W grupie chorych na TRU zbadano współzależności między występowaniem objawów klinicznych, wynikami badań hematologicznych i biochemicznych a wynikiem badania histopatologicznego (ryc. 1.).
Zaobserwowano, że w grupie chorych z potwierdzonym histopatologicznie zespołem suchości, spośród analizowanych przez nas parametrów, częściej w grupie chorych na TRU z ZS w porównaniu z chorymi na TRU bez ZS występowały skórne objawy zapalenia naczyń (o 19%), powiększenie węzłów chłonnych (o 30%), zapaleniae opłucnej (o 43%), nadciśnienie tętnicze (o 29%), zmiany odcinka ST-T (o 8%) oraz zaburzenia rytmu (o 16%). Jedynie w przypadku zapalenia opłucnej uzyskano znamienność statystyczną 0,04. Powiększenie wątroby (o 27%) oraz objawy ze strony OUN (o 19%) zdarzały się natomiast częściej w grupie TRU z niepotwierdzonym histopatologicznie zespołem suchości. Zaobserwowano, że wynik badania histopatologicznego nie miał związku z występowaniem objawów gorączkowych oraz bólów mięśni.

Dyskusja

Wystąpienie objawów suchości w jamie ustnej i narządzie wzroku nie przesądza o ustaleniu rozpoznania zespołu suchości, które powinno być potwierdzone badaniem histopatologicznym i po wykluczeniu ewentualnych czynników mogących dawać objawy suchości (leki). Analiza częstości występowania subiektywnych objawów suchości nie zawsze korelowała ze stwierdzeniem objawów suchości w badaniu histopatologicznym. W badaniach własnych oceniano powyższe zależności, wykazując, że wśród chorych na TRU stwierdza się mały odsetek pacjentów (30%) ze zmianami w badaniu histopatologicznym.
U chorych na pierwotny ZS opóźnienie w ustaleniu rozpoznania w stosunku do momentu zachorowania w badaniach Markuse’a i wsp. [13] wynosiło średnio 3,1 roku, w grupie chorych badanych przez Pavlidisa i wsp. [14] średnio 8 lat. W naszym materiale w TRU opóźnienie rozpoznania zespołu suchości wynosiło 5 lat.
Skórne objawy zapalenia naczyń w niniejszej pracy zaobserwowano u 47% chorych na PZS, u 57% na TRU z dodatnim wynikiem biopsji. Skórne objawy zapalenia naczyń Moutsopoulos i Tzioufas [2] stwierdzili zaledwie u 5–10% chorych z pierwotnym ZS, a Alexander i Provoust [15] u 50% chorych, tak jak w badanej przez nas grupie.
Objawy ze strony OUN stwierdzono u 27% chorych na TRU, a objawy polineuropatii u 6% chorych na PZS, co wydaje się potwierdzać obserwacje Andonopoulosa [16] i Moutsopoulosa [17]. W grupie chorych na TRU zapalenie opłucnej występowało w 37%, a nadciśnienie tętnicze w 47%.
Analiza wyników parametrów laboratoryjnych wykazała, że większy odsetek chorych z liczbą leukocytów poniżej normy obserwowano w grupie PZS (40%) niż TRU (37%). Nieznacznie podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny zaobserwowano u nielicznych chorych. Proteinurię dobową, nieprzekraczającą 0,5 g, stwierdzono u 3 chorych na TRU. Częstość jawnego zajęcia nerek procesem chorobowym w pierwotnym ZS jest określana przez Moutsopoulosa [17] na 10% przypadków, a najczęściej stwierdzaną zmianą jest śródmiąższowe zapalenie nerek, doprowadzające do rozwoju kwasicy kanalikowej.
Przeciwciała przeciwjądrowe stwierdzono u wszystkich chorych na TRU i u 40% chorych na PZS. Przeciwciała przeciw SS-A i SS-B występowały u chorych na PZS: SS-A u 67% i SS-B u 60% pacjentów. Przeciwciała przeciw SS-A występowały u 27% chorych na TRU, a przeciw SS-B u 10%.
Przeciwciała przeciw SS-A i SS-B występują częściej w ZS niż w TRU, a zwłaszcza w postaci podostrej skórnej, toczniu noworodków oraz zespołach toczniopodobnych [18]. Według różnych autorów we wtórnym ZS częstość występowania przeciwciał przeciw SS-A waha się od 9 do 39%, a przeciw SS-B w przedziale 3–6% [1], co znajduje potwierdzenie również w prezentowanej pracy.
Porównując średnie wartości liczby ogniskowych nacieków limfocytarnych z wycinków błony śluzowej wargi dolnej w badanych grupach, stwierdzono w grupie z PZS wyższe wartości (focus score 2,1+0,3) niż w grupie z TRU (0,6+0,2). W grupie chorych na TRU u 9 osób (28%) stwierdzono dodatnie wartości focus score. Średnie wartości wieku pacjentów i czasu trwania ich choroby są niezależne od wyniku badań histopatologicznych u pacjentów w grupie TRU.
Spośród chorych na TRU znamiennie częściej zaobserwowano dodatni wynik SS-A (p<0,001) i SS-B u tych pacjentów, u których wynik badania histopatologicznego przyjęto za dodatni (odpowiednio: SS-A – 78 vs 5% i SS-B – 33 vs 0%).
Zaobserwowano, że wszystkie przypadki z powiększeniem wątroby, nadciśnieniem tętniczym oraz objawami ze strony OUN występowały tylko w grupie z potwierdzonym histopatologicznie zespołem suchości, chociaż nie stwierdzono żadnych znamienności statystycznych. Również w tej grupie ok. 2 razy częściej występowała gorączka (26 vs 14%) oraz zmiany odcinka ST-T (61 vs 29%).
Podsumowując uzyskane wyniki badań, należy podkreślić, że w przypadku pacjentów chorujących na TRU objawy subiektywne znajdują potwierdzenie w badaniu histopatologicznym tylko u 1/3, a więc rozpoznawanie suchości w TRU badaniem histopatologicznym gruczołów ślinowych ma ograniczoną wartość diagnostyczną.

Wnioski

Subiektywne objawy zespołu suchości zostały potwierdzone w badaniu histopatologicznym u 30% chorych na toczeń rumieniowaty układowy, przy czym odczyn zapalny w śliniankach był przeważnie słabo wyrażony. Można sądzić, że w toczniu rumieniowatym układowym subiektywne objawy suchości nie zawsze znajdują potwierdzenie w obiektywnym badaniu histopatologicznym.

Podziękowania dla prof. dr hab. med. Teresy Wagner, kierownika Zakładu Anatomii Patologicznej Instytutu Reumatologii, za konsultację preparatów histopatologicznych.

Piśmiennictwo

1. Fox R. Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. In: Clinical Immunology: Principles and Practice. Rich R, Fleishert S, Kottzin B (eds). Harcourt Brace, London 2001; 89.1-89.32.
2. Moutsopoulos HM, Tzioufas AG. Sjögren’s syndrome. In: Rheumatology. Klippel JH, Dieppe PA (eds). Mosby – Year Bool Europe Limited, 1998; 7, 32.1-32.12.
3. McCurley T, Collins RD, Ball E, et al. Nodal and extranodal lymphoproliferative disorders in Sjögren’s syndrome: a clinical and immunopathologic study. Hum Pathol 1990; 21: 482-492.
4. Cipoletti JF, Buckingham RB, Barnes EL, et al. Sjögren’s syndrome in progressive systemic sclerosis. Ann Intern Med 1977; 87: 535-541.
5. Janin A. Pathological features of Sjögren’s syndrome. Rheumatology in Europe. 1995; 24: 53-55.
6. Isenberg DA. Secondary Sjögren’s syndrome – the sausage factory revisited. Clin Exp Rheum 1994; 12 (suppl. 11): S45-S48.
7. Janin A, Devergie A, Arrago JP. Systematic evaluation of Sjögren’s like syndrome after bone marrow transplantation in man. Transplantation 1987; 43: 677-682.
8. Greenspan JS, Daniels TE, Takal N, et al. The histopathology of Sjögren’s syndrome in labial salivary gland biopsies. Oral Surg Oral Med. Oral Pathol 1974; 37: 217-220.
9. Wise ChM, Agudelo CA, Semble EL, et al. Comparison of parotid and minor salivary gland biopsy in the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1988; 31: 662-666.
10. Fox RI, Kang HJ. Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 517-538.
11. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 1271-1277.
12. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. and the European Study Group on Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: 554-558.
13. Markusse HM, Oudkerk M, Vroom TM. Primary Sjögren’s syndrome: clinical spectrum and mode of presentation based on an analysis of 50 patients selected from a department of rheumatology. Neth J Med 1992; 40: 125-134.
14. Pavlidis NA, Karsch J, Moutsopoulos HM. The clinical picture of primary Sjögren’s syndrome: a retrospective study. J Rheumatol 1982; 9: 685-690.
15. Alexander EL, Provost TT. Cutaneus manifestations of primary Sjögren’s syndrome. A reflection of vasculitis and association with anti-Ro (SSA) antibodies. J Invest Dermatol 1983; 80: 386-390.
16. Andonopoulos AP, Drosos AA, Skopouli FN, et al. Secondary Sjögren’s syndrome in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1987; 14: 1098-1103.
17. Moutsopoulos HM, Webber BL, Viagopoulos TP, et al. Differences in the clinical manifestations of sicca syndrome in the presence and absence of rheumatoid arthritis. Am J Med 1979; 66: 733-736.
18. Boire G, Menard HA, Gendron M, et al. Rheumatoid arthritis: anti-Ro antibodies define a non-HLA-DR4 associated clinicoserological cluster. J Rheumatol 1993; 20: 1654-1660.
Copyright: © 2007 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.






Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.