Erlotinib-induced acneiform skin lesions – case report and review of the literature

Wprowadzenie
Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) ulega nadmiernej ekspresji w wielu nowotworach, co powoduje szybszą proliferację guza, postęp choroby i gorsze rokowanie [1]. Jego blokada na modelach mysich prowadzi do hamowania wzrostu guza zbudowanego z ludzkich komórek raka trzustki, a w połączeniu z gemcytabiną skutkuje zmniejszeniem zdolności guza do tworzenia przerzutów oraz wydłużeniem czasu przeżycia [2].
Wyróżnia się dwie grupy inhibitorów EGFR, tj. przeciwciała monoklonalne, wiążące się bezpośrednio z receptorem i blokujące przyłączenie do niego ligandu, których przedstawicielem jest cetuksymab, oraz inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, blokujące połączenie adenozynotrifosforanu (ATP) z enzymem, do których należą m.in. erlotynib i gefitynib [3]. Na terenie Unii Europejskiej erlotynib został zarejestrowany w 2005 roku, ze wskazaniem do stosowania w przypadkach niedrobnokomórkowego raka płuc opornego na chemioterapię oraz w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną w zaawansowanym lub przerzutowym raku trzustki [4]. W międzynarodowym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym u 569 pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, porównującym skuteczność leczenia gemcytabiną w połączeniu z erlotynibem lub placebo, stwierdzono istotne wydłużenie średniej przeżycia (6,24 vs 5,91 miesiąca), rocznych wskaźników przeżycia (23 vs 17%) oraz czasu przeżycia wolnego od nawrotu (3,75 vs 3,55 miesiąca) u pacjentów przyjmujących gemcytabinę z erlotynibem [5].
Najczęstszymi powikłaniami leczenia inhibitorami EGFR są zmiany skórne. Ze względu na zwiększającą się częstość stosowania tej grupy leków w onkologii (niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki, okrężnicy i odbytnicy, przerzutowy rak piersi, nowotwory głowy i szyi i inne), należy spodziewać się zwiększenia liczby pacjentów zgłaszających się do dermatologa z powodu skórnych działań niepożądanych tych leków [5–10].


Cel pracy
Przedstawienie przypadku klinicznego obrazującego działania niepożądane erlotynibu oraz przegląd piśmiennictwa dotyczącego skórnych powikłań leczenia inhibitorami naskórkowego czynnika wzrostu.


Opis przypadku
Pacjentka, lat 42, z rozpoznanym przed miesiącem nieoperacyjnym rakiem trzonu trzustki została przyjęta do Kliniki Dermatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu trwających od 3 dni zmian grudkowo-krostkowych, zlokalizowanych na twarzy oraz tułowiu w rynnie łojotokowej przedniej i tylnej, a także w obrębie skóry owłosionej głowy z impetiginizacją w okolicy fałdów nosowo-wargowych (ryc. 1A.–D.), którym towarzyszył stan podgorączkowy. Zmiany skórne wystąpiły w 7. dobie do­-ustnego przyjmowania erlotynibu, stosowanego początkowo w dawce 150 mg, a następnie (od pojawienia się zmian skórnych) 100 mg/dobę. Po konsultacji z onkologiem prowadzącym, ze względu na nasilenie zmian skórnych, zdecydowano o odstawieniu tego leku. W leczeniu zastosowano doksycyklinę, początkowo w dawce 200 mg/dobę, następnie zredukowanej do połowy, miejscowo maść detreomycynową oraz 5-procentowy nadtlenek benzoilu, uzyskując szybkie ustępowanie zmian skórnych.


Omówienie
Do skórnych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia inhibitorami EGFR należą zmiany trądzikopodobne, paznokciowe (zmiana zabarwienia płytek, naparstkowanie, wrastanie, częściowa lub całkowita utrata płytek paznokciowych oraz zapalenie wałów paznokciowych), suchość i świąd skóry, łojotokowe zapalenie skóry, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, a także zmiany struktury i gęstości włosów (pojawienie się włosów kręconych i trudnych do ułożenia, ściemnienie i pogrubienie włosów na głowie, łysienie niebliznowaciejące, nadmierny wzrost rzęs i owłosienia twarzy) [3, 10–16].
Jednymi z najczęstszych działań niepożądanych erlotynibu, podobnie jak i innych inhibitorów EGFR, są zmiany trądzikopodobne określane również jako zmiany grudkowo-krostkowe lub zapalenie mieszków włosowych [3, 11, 17, 18]. Występują one z częstością od 61% do ponad 90% [5–7, 16, 19]. W badaniu przeprowadzonym przez Pérez-Soler i wsp. u 57 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych erlotynibem w większości przypadków w dawce 150 mg/dobę zmiany grudkowo- -krostkowe obserwowano średnio po 10 dniach od rozpoczęcia terapii (od 2 do 44 dni) [20]. Były to dobrze odgraniczone od otoczenia zmiany grudkowo-krostkowe na podłożu rumieniowym, bez zaskórników, z towarzyszącym świądem lub boles­nością, zlokalizowane zwykle na skórze twarzy, szyi oraz w górnej części tułowia [3, 21, 22]. Zmiany te mogą również obejmować skórę owłosioną głowy [22]. Są one bardziej nasilone po stosowaniu przeciwciał monoklonalnych w porównaniu z inhibitorami kinazy tyrozynowej [3]. Można je podzielić na 5 stopni nasilenia według kryteriów Narodowego Instytutu Raka (tab. I) oraz według 3 stopni klinicznych zaproponowanych przez Saif i wsp. (tab. II) [23, 24]. Najczęściej występują zmiany w stopniu 1. i 2. według tej pierwszej klasyfikacji, odpowiednio u 50 i 14% pacjentów leczonych inhibitorami EGFR, natomiast zmiany w stopniu 3. stanowią 10–18% przypadków [17].
Patogeneza zmian trądzikopodobnych wywołanych inhibitorami EGFR nie jest poznana. Receptory naskórkowego czynnika wzrostu znajdują się w podstawnych i ponadpodstawnych warstwach naskórka u osób dorosłych, a także w zewnętrznej pochewce włosa, nabłonku gruczołów łojowych i gruczołach potowych ekrynowych [3, 25]. Największą ekspresję wykazują w okolicach bogatych w jednostki włosowo-łojowe, takich jak głowa czy górna część ciała, nigdy nie zajmując dłoni i podeszew [24]. Według Journagan i Obadiah blokada EGFR, poprzez zaburzenie dojrzewania i różnicowania keratynocytów, powoduje zamykanie ujść mieszków włosowych oraz zmianę czynności gruczołów łojowych [26]. Pod wpływem inhibitorów EGFR w warunkach in vitro obserwowano uwalnianie czynników chemotaktycznych przyciągających leukocyty, co powodowało apoptozę keratynocytów [24].
Posiewy bakteriologiczne ze zmian grudkowo- -krostkowych są zwykle jałowe, pomijając przypadki wtórnych nadkażeń [10]. Opisano przypadek bakteriemii o etiologii Staphylococcus aureus u pacjentki z rakiem trzustki i nasilonymi zmianami skórnymi spowodowanymi erlotynibem [27]. W innym doniesieniu przedstawiającym pacjenta leczonego erlotynibem w dawce 100 mg/dobę z powodu niedrobnokomórkowego raka płuc ze zmianami typu rosacea w zeskrobinach z powierzchni skóry stwierdzono Demodex folliculorum [22].
Według pracy Moore i wsp. nasilenie zmian grudkowo-krostkowych jest pomocne w określaniu skuteczności działania leku oraz długości czasu przeżycia pacjentów [5]. Pacjenci z zaawansowanym rakiem trzustki, u których nie doszło do rozwoju zmian skórnych pod wpływem erlotynibu, przeżywali średnio 5,3 miesiąca, natomiast pacjenci ze zmianami trądzikopodobnymi w stopniu 1. lub co najmniej 2. wykazywali średnią przeżycia wynoszącą odpowiednio 5,8 i 10,5 miesiąca. W badaniu klinicznym II fazy przeprowadzonym przez Pérez-Soler i wsp. chorzy z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, u których nie wystąpiły zmiany trądzikopodobne, przeżywali średnio 1,5 miesiąca, natomiast pacjenci ze stopniem 1. oraz 2. i 3. zmian trądzikopodobnych odpowiednio średnio 8,5 i 19,6 miesiąca [20].
Chociaż w piśmiennictwie dostępnych jest wiele opisów przypadków, nadal nie ma konsensusu co do leczenia zmian trądzikopodobnych wywołanych inhibitorami EGFR [17]. U około jednej trzeciej pacjentów są one przyczyną istotnego dyskomfortu, a u 10% stają się powodem do przerwania leczenia [3]. Należy zaznaczyć, że w większości przypadków zmiany trądzikopodobne ustępują, mimo kontynuacji terapii [18]. W opisach przypadków dostępnych w piśmiennictwie obserwowano skuteczność doustnej doksycykliny, metronidazolu stosowanego miejscowo i ogólnie, miejscowej klindamycyny w połączeniu z minocykliną w dawce 100 mg, erytromycyny i nadtlenku benzoilu oraz aplikowanej miejscowo tretynoiny [21, 22, 26]. Li i wsp. uważają, że kortykosteroidy mogą powodować zmiany skórne, a także nasilać niekorzystne działanie inhibitorów EGFR, dlatego odradzają ich stosowanie, szczególnie w zmianach o niewielkim nasileniu [3]. Trwają badania nad zewnętrznie stosowanym menadionem (witamina K3), który ma zapobiegać interakcji inhibitora z EGFR w skórze [3].
W podsumowaniu należy zaznaczyć, że wobec rosnącej popularności inhibitorów EGFR dermatolodzy będą coraz częściej spotykać się ze skórnymi działaniami niepożądanymi tych leków. Istotne jest rozsądne podejmowanie decyzji dotyczących odstawienia leku, po uwzględnieniu korzyści wynikających z jego stosowania, a także przewidywanej długości oraz jakości życia pacjenta.


Piśmiennictwo  
1. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E.: EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 2001, 37, 9-15.  
2. Bruns C.J., Solorzano C.C., Harbison M.T., Ozawa S., Tsan R., Fan D. i inni: Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling by a novel tyrosine kinase inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of human pancreatic carcinoma. Cancer Res 2000, 60, 2926-2935.  
3. Li T., Perez-Soler R.: Skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors. Target Oncol 2009, 4, 107-119.  
4. Aneks I. Charakterystyka produktu leczniczego. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ tarceva/emea-combined-h618pl.pdf.  
5. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J., Figer A., Hecht J.R., Gallinger S. i inni: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007, 25, 1960-1966.  
6. Soulieres D., Senzer N.N., Vokes E.E., Hidalgo M., Agarwala S.S., Siu L.L.: Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent or metastatic squa­mous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2004, 22, 77-85.  
7. Tan A.R., Steinberg S.M., Parr A.L., Nguyen D., Yang S.X.: Markers in the epidermal growth factor receptor pathway and skin toxicity during erlotinib treatment. Ann Oncol 2008, 19, 185-190.  
8. Cunningham D., Humblet Y., Siena S., Khayat D., Blei­berg H., Santoro A. i inni: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004, 351, 337-345.  
9. Ganjoo K.N., Wakelee H.: Review of erlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Biologics 2007, 1, 335-346.
10. Busam K.J., Capodieci P., Motzer R., Kiehn T., Phelan D., Halpern A.C.: Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001, 144, 1169-1176.
11. Agero A.L., Dusza S.W., Benvenuto-Andrade C., Busam K.J., Myskowski P., Halpern A.C.: Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006, 55, 657-670.
12. Baselga J., Rischin D., Ranson M., Calvert H., Raymond E., Kieback D.G. i inni: Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol 2002, 20, 4292-4302.
13. Alexandrescu D.T., Kauffman C.L., Dasanu C.A.: Persistent hair growth during treatment with the EGFR inhibitor erlotinib. Dermatol Online J 2009, 15, 4.
14. Braiteh F., Kurzrock R., Johnson F.M.: Trichomegaly of the eyelashes after lung cancer treatment with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. J Clin Oncol 2008, 26, 3460-3462.
15. Pongpudpunth M., Demierre M.F., Goldberg L.J.: A case report of inflammatory nonscarring alopecia associated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. J Cutan Pathol 2009, 36, 1303-1307.
16. Motoki T., Mitsuishi T., Kawana S.: Erlotinib-induced skin manifestations. J Dermatol 2009, 36, 658-659.
17. Galimont-Collen A.F., Vos L.E., Lavrijsen A.P., Ouwerkerk J., Gelderblom H.: Classification and management of skin, hair, nail and mucosal side-effects of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Eur J Cancer 2007, 43, 845-851.
18. Osio A., Mateus C., Soria J.C., Massard C., Malka D., Boige V. i inni: Cutaneous side-effects in patients on long-term treatment with epidermal growth factor receptor inhibitors. Br J Dermatol 2009, 161, 515-521.
19. Segaert S., Tabernero J., Chosidow O., Dirschka T., Elsner J., Mancini L. i inni: The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005, 3, 599-606.
20. Pérez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A., Rowinsky E.K., Huberman M., Karp D. i inni: Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004, 22, 3238-3247.
21. Eames T., Landthaler M., Karrer S.: Severe acneiform skin reaction during therapy with erlotinib (Tarceva), an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor. Eur J Dermatol 2007, 17, 552-553.
22. Patrizi A., Bianchi F., Neri I.: Rosaceiform eruption induced by erlotinib. Dermatol Ther 2008, 21, 43-45.
23. National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). http://ctep.cancer.gov/ protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf.
24. Saif M.W., Merikas I., Tsimboukis S., Syrigos K.: Erlotinib-induced skin rash. Pathogenesis, clinical significance and management in pancreatic cancer patients. JOP 2008, 9, 267-274.
25. Nanney L.B., Stoscheck C.M., King L.E. Jr, Under­wood R.A., Holbrook K.A.: Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. J Invest Dermatol 1990, 94, 742-748.
26. Journagan S., Obadiah J.: An acneiform eruption due to erlotinib: prognostic implications and management. J Am Acad Dermatol 2006, 54, 358-360.
27. Li J., Peccerillo J., Kaley K., Saif M.W.: Staphylococcus aureus bacteremia related with erlotinib skin toxicity in a patient with pancreatic cancer. JOP 2009, 10, 338-340.


Otrzymano: 11 II 2010 r.
Zaakceptowano: 22 II 2010 r.